关键词： 螺茚-膦噁唑啉   不对称合成   烯丙基氨基化   1,3-二苯基烯丙基醋酸酯  

摘要： 不对称催化方法是重要的有机合成方法,在药物、香料及天然产物合成中有着十分重要的地位。烯丙基氨基化反应条件温和,反应收率高。自1994年Pfaltz报道钯/膦-噁唑啉配体不对称催化烯丙基氨基化反应以来,不对称催化烯丙基氨基化反应催化剂的研究得到了迅速发展,不对称烯丙基氨基化反应已成为构建手性胺类化合物最有效的合成方法之一。针对现有膦-噁唑啉配体催化某些底物反应对映选择性低,通过分析该类配体及其与金属配合物的空间构型,受螺环化合物结构刚性的启发,本文提出采用螺环结构固定苯环骨架与噁唑啉环的空间构型,将噁唑啉环上手性中心与螺碳结合,使噁唑啉环与苯环保持垂直构型,设计合成了一种刚性结构的螺环骨架膦-噁唑啉配体,并研究将其与金属钯络合物催化不对称烯丙基氨基化反应。以邻溴苯乙酮为原料,经α-亚甲基化反应、亲电加成以及分子内傅克烷基化反应合成了7-溴-1-茚满酮,对影响反应总收率关键步骤的邻溴苯乙酮α-亚甲基化反应进行了优化。探讨了反应溶剂、反应温度、反应时间及铵盐类型等条件对邻溴苯乙酮α-亚甲基化反应的影响,得到了7-溴-1-茚满酮的优化合成路线与工艺条件;以7-溴-1-茚满酮为原料,经S-苯甘氨醇手性底物辅助诱导、三甲基硅氰亲核加成、四乙酸铅氧化和硼烷还原等反应合成了三种具有不同空间位阻的刚性结构螺茚膦-噁唑啉配体,并用高效液相色谱法测定了三种螺茚噁唑啉配体的光学纯度均达到100%。以合成的三种手性配体研究了钯-螺茚膦噁唑啉不对称催化烯丙基氨基化反应。通过探索溶剂、温度、底物浓度、催化剂用量及反应时间对反应的影响,确定了最佳催化体系和反应条件,并在该条件下探究了不同亲核试剂和不同烯丙基醋酸酯底物对不对称烯丙基氨基化反应的影响。通过与已知化合物比较分析,确定了烯丙基化产物的绝对构型。研究发现,芳香胺为亲核试剂的反应的收率和对映选择性和较低,烷基胺为亲核试剂反应的收率和对映选择性明显提高,其中以正丁胺为亲核试剂时效果最佳,反应ee值可达97.3%,表明亲核试剂亲核能力增加可提高反应收率和对映选择性。对不同底物的研究发现,烯丙基醋酸酯底物苯环上连有取代基时反应对映选择性略有降低,而以两末端不对称的4-苯基丁-3-烯-2-乙酸酯为底物时,反应ee值明显降低,表明烯丙基底物空间位阻对反应对映选择性影响较大,催化剂对小位阻烯丙基底物的选择性较低,以大位阻的1,3-二苯基烯丙基醋酸酯为底物时,反应对映选择性明显增加。将钯-螺茚膦噁唑啉催化不对称烯丙基氨基化反应产物的结果与其它膦噁唑啉-钯络合物催化的不对称烯丙基氨基化反应文献结果比较,所设计合成的具有刚性骨架的膦-噁唑啉配体具有催化活性高和对映选择性好的优点,为丰富该类配体的理论和应用具有重要的意义。

关键词： 有机膦催化剂   氮杂环卡宾催化剂   不对称催化合成反应   环化反应   密度泛函方法   不对称合成  

摘要： 伴随着时代发展的是科学技术的发展，其中催化科学技术的发展在人类生产和生活过程中发挥了巨大作用。作为一类重要的不对称催化体系，有机小分子催化剂大体上可以分成路易斯碱催化剂、路易斯酸催化剂、质子碱催化剂、质子酸催化剂等类型。本论文就是对路易斯碱(包括有机膦和氮杂环卡宾)催化的三个环化反应的进行了深入地理论研究，从而为合理设计路易斯碱催化反应提供理论依据。然而，由于实验条件有限，人们对于有机小分子催化的不对称合成详细的反应机理及产物立体选择性还没有非常全面深刻的理解。因此，本论文主要运用密度泛函理论(DFT)方法对有机小分子催化三个不对称环化反应的反应机理、立体选择性进行了深入的理论分析，并探讨产物立体选择性的成因，催化剂在反应中所扮演的角色。　　论文的第一章简要描述了有机小分子催化不对称合成反应的研究进展和有关的量子理论知识和理论计算方法，本论文的第二到四章用密度泛函方法对三个路易斯碱催化环化反应进行了理论研究，第五章对全文进行了总结。以下是关于这三个反应反应机理的简要介绍。　　第二章研究了有机膦催化联烯酸脂与噻唑酮烯烃[2+4]环化反应机理与立体选择性的成因以及催化剂扮演的角色。通过计算，反应过程分为三个阶段，分别为有机膦催化剂的亲核进攻，分步的[2+4]环化反应形成六元环中间体，同时这一步产生了四种不同手性选择性(SS/RR/SR/RS)的中间体，最后是催化剂的脱附并生成最终产物，实现催化剂的循环再生。通过对整个反应的吉布斯自由能的能垒图进行分析，发现[2+4]环化过程中迈克尔加成是立体选择性决定步骤，并且RR构型是最占优势的产物，这与实验报道的优势产物的结果一致。通过对反应物进行自然键轨道分析(NBO)、全局反应指标(GRI)、扭曲能分析，对立体选择性的成因和催化剂的作用进行了探究。　　第三章研究了 NHC 催化羧酸酯与酮亚胺[4+2]环化反应的机理与立体选择性的成因以及催化剂扮演的角色。反应过程分为五个阶段，通过对整个反应过程中吉布斯自由能的能垒进行分析，其中[4+2]成环反应中迈克尔加成这一步骤是整个过程的决速步，这一步也是立体选择性决定步骤。此外，反应路径中生成SR构型产物在吉布斯自由能的能垒最低，这和实验上检测到的优势产物相一致。我们还发现DBU在反应过程中不仅活化催化剂的作用，而且活化了sp3杂化的C-H键。通过对反应物进行自然键轨道分析(NBO)、全局反应指标(GRI)、扭曲能等分析对立体选择性的成因和催化剂的作用进行了探究。　　第四章研究了有机膦催化联烯酸脂与C,N-偶氮甲碱亚胺[4+3]环化反应的机理与立体选择性的成因以及催化剂扮演的角色。通过计算，反应过程分为五个阶段，通过对整个反应过程中吉布斯自由能的能垒进行分析，其中分步的[4+3]成环反应中迈克尔加成这一步是整个反应的立体选择性决定步。此外，反应路径中生成SS构型产物在吉布斯自由能的能垒最低，这和实验上检测到的优势产物相一致。我们还通过对反应物的自然键轨道分析(NBO)、全局反应指标(GRI)、非共价相互作用(NCI)分析对立体选择性的成因和催化剂的作用进行了探究。　　本论文的第五章对这篇论文的所有工作做了全方面的总结，同时也对未来工作做了展望。

关键词： 三氟甲硫基化反应   重氮化合物   二氟甲基化反应   重排反应   Mannich反应   不对称合成  

摘要： 含氟有机化合物的应用已经深入到人们日常生活和尖端科技的各个领域,含氟化合物的构建成为当今有机化学领域的热门课题之一。本文围绕环状磺酰胺三氟甲硫基化反应和新型苯砜基二氟重氮乙烷的设计合成及应用开展两大部分研究,概述如下:第一部分:发展了一种环状磺酰胺三氟甲硫基化反应。五元环及六元环的磺酰胺有着较优的反应位点选择性和活性,可以在温和的条件下通过亲核取代发生开环反应。我们实现了环状磺酰胺亲核三氟甲硫基化反应,以较高的收率合成了19个β-和γ-三氟甲硫基胺和氨基酸酯类化合物,并且用该方法进一步合成了含三氟甲硫基的手性氨基酸、二肽及三肽衍生物。第二部分:(1)设计并合成了一种新型的氟烷基化试剂―苯砜基二氟重氮乙烷,以廉价的苯硫酚和一溴二氟乙酸乙酯为原料,通过五步反应(硫醚化、酯还原、硫醚氧化、氨化及重氮化)以62%收率大量制得苯砜基二氟重氮乙烷;该试剂室温条件下稳定,易于存储和利用。(2)利用这个氟烷基化试剂,发展了与缺电子炔烃和烯烃的【3+2】环加成反应,得到一系列苯砜基二氟甲基吡唑类化合物,且在镁参与或一锅原位的温和条件下,很方便脱除苯砜保护基团。(3)详细探讨了苯砜基二氟重氮乙烷与醛亚胺的反应:在消旋联萘酚衍生的磷酸催化下,实现了苯砜基二氟重氮乙烷与醛亚胺的重排反应,得到了二十六个新型砜基二氟烷基烯胺类化合物;在手性联萘酚衍生的磷酸存在下,并添加四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO),完成了苯砜基二氟重氮乙烷与醛亚胺的不对称Mannich反应,成功得到二十七个手性二氟甲基胺类化合物,对映选择性最高可达99%ee;以这两个反应为关键步骤,尝试了对雌酮类化合物进行二氟烷基化修饰。

关键词： 螺羟吲哚   [3+2]环加成   立体选择性   双重骨架结构  

摘要： 螺羟吲哚是一类重要的骨架化合物,其广泛存在于天然产物和具有生物活性的分子中。此外,螺羟吲哚化合物也是合成天然生物碱和药物分子的重要中间体。由于其具有显著的生物活性,该类化合物在抗菌、抗病毒及抗癌等药物制剂中得到广泛应用。与此同时,自然界中也存在许多其他具有生物活性的骨架化合物,如吲哚、色满等。然而,尽管已经开发出许多制备螺羟吲哚化合物的方法,但合成具有双重骨架结构的螺羟吲哚化合物的方法目前报道较少。因此,高效地合成具有双重骨架结构的螺羟吲哚化合物的研究具有重要意义。本文采用不对称[3+2]环加成的策略,以“一锅法”的方式合成了具有双重骨架结构、潜在药物活性及良好光学纯度的多官能化螺羟吲哚化合物。该方法具有实验操作简单、反应条件温和、底物范围广、反应收率高及立体选择性好等优点。本文主要完成了以下两部分工作:(1)以手性磷酸为催化剂,通过3-氨基羟吲哚盐酸盐、苯甲醛和3-硝基-2H-色烯的不对称[3+2]环加成反应,以良好的收率及立体选择性(高达99%收率,96%ee值及大于20:1 dr值)构筑出一系列含有4个相邻手性中心,其中包括2个季碳中心的高度官能化稠环螺羟吲哚-色满加成化合物。(2)以手性磷酸为催化剂,通过3-氨基羟吲哚盐酸盐、苯甲醛和吲哚-2-亚甲基丙二酸酯的不对称[3+2]环加成反应,以良好的收率及立体选择性(高达98%收率,96%ee值及大于20:1 dr值)构筑出一系列含有3个手性中心,其中包括2个季碳中心的双吲哚骨架螺羟吲哚化合物。

关键词： 冠醚离子对催化剂   傅-克反应   3-吲哚甲胺衍生物  

摘要： 3-吲哚甲胺是一种独特的结构骨架,在药物分子和天然产物中广泛存在,由于其具有重要的生物活性和药理活性,因此,近年来,3-吲哚甲胺衍生物的合成引起了化学家们的广泛关注,在众多的合成方法中,吲哚与亚胺的不对称傅-克反应是合成手性3-吲哚甲胺衍生物的主要方法。本文中,我们利用手性开环冠醚和氟化钾络合形成离子对催化剂,催化吲哚、4,7-二氢吲哚,以及吡咯与原位生成亚胺的α-氨基砜发生不对称傅-克反应,通过催化剂、溶剂、反应当量和浓度的优化,以高收率和高ee值获得了手性的3-吲哚甲胺衍生物。通过吲哚与α-氨基砜的底物扩展,我们发现这个反应方法适用于各种芳香环、芳香杂环、脂肪烃取代的氨基砜以及α-乙醛酸酯氨基砜,最终都能得到高产率、高ee值的目标产物。最后,我们还对该反应的机理进行了研究,我们利用高分辨质谱检测了反应过程中出现的过渡态分子,并据此推测出了可能的反应机理。首先,冠醚催化剂与氟化钾的钾离子络合,游离出氟离子。氟离子进攻α-氨基砜,原位生成亚胺中间体。然后,亚胺与吲哚发生傅-克反应,生成手性3-吲哚甲胺衍生物。

关键词： Leonuketal   单线态氧   Securidanes A&B   三芳基甲烷   傅-克烷基化反应   不对称合成  

摘要： 本论文以天然产物Leonuketal的全合成以及天然产物Securidanes A&B的不对称合成为目标,主要分为以下两部分:第一章概述了天然产物Leonuketal及相关天然产物的分离、结构和活性鉴定,以及益母草属二萜类天然产物的合成;在文献调研的基础上,我们设计了新的合成策略,用来构筑天然产物Leonuketal的桥式螺环缩酮并内酯核心骨架,并尝试将其应用于天然产物Leonuketal的全合成中。我们利用顺-4-羟基环己烷甲酸甲酯与3-溴呋喃为起始原料,分别得到碘代试剂1-95与醛化合物1-102,经过加成和氧化反应得到化合物1-104,然后使其与单线态氧反应得到化合物1-105,之后再进行乙酰化和酯化反应,成功地合成了核心骨架前体化合物1-107。本研究为此类化合物提供了一条可以参考的路线。我们还设计研究了[2+2]环加成反应的合成策略,并得到了其前体化合物1-120。目前后续合成工作还在进行中。第二章概述了天然产物Securidanes A和B的分离、活性和结构的确定,及三芳基甲烷骨架的不对称合成研究进展;在调研文献的基础上,我们在尝试了铑催化和镍催化的不对称反应失败后,设计了一条新的三芳基甲烷骨架的合成方法,以化合物2-64与化合物2-65为底物,在手性磷酸催化剂的催化下,通过傅-克烷基化反应合成了天然产物类似物2-66和2-67。与此类路线常用Br?nsted酸催化的傅-克反应来合成吲哚类三芳基甲烷不同之处在于,我们合成的天然产物类似物中的芳基全部为苯环。

关键词： 胆固醇吸收抑制剂   依折麦布   不对称合成   高立体选择性  

摘要： 目的：依折麦布是一种可以选择性抑制胆固醇吸收的药物，临床上用于治疗高胆固醇血症。依折麦布通过选择性地抑制NPC1L1蛋白的活性来达到抑制肠道胆固醇吸收的目的。该药与他汀类药物联合用药时可增加他汀类药物的降脂效果。其疗效显著、毒副作用小，是目前唯一一个已经上市的胆固醇吸收抑制剂。本论文希望寻找一条立体选择性好，生产成本低，收率高的依折麦布合成工艺路线。　　方法：通过调研文献，不断优化尝试，设计一条高立体选择性的不对称合成路线。最终确定P片段的优化路线以对苄氧基苯甲醛为原料，与(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合后，再通过瑞福马斯基反应引入羧酸乙酯基团，酸性条件下脱除叔丁基亚磺酰基后，与对氟苯硼酸偶联再环合得到关键中间体4-(4-（苄氧基）苯基）-1-（4-氟苯基）氮杂环丁烷-2-酮。S片段优化路线以对氟肉桂醛为原料，首先将醛基还原成羟基，之后利用PBr3发生取代反应得到关键中间体（E）-1-（3-溴丙-1-烯基）-4-氟苯。最后在LDA参与下将两个片段结合得到目标化合物依折麦布的关键中间体（3R，4S）-4-（4-（苄氧基）苯基）-1-（4-氟苯基）-3-（（E）-3-（4-氟苯基）烯丙基）氮杂环丁烷-2-酮。　　结果：目标产物经1H NMR、13C NMR、ESI-MS、CD-LC表征。　　结论：P片段及S片段优化路线各步收率均较高，生产成本低,操作简单。P片段立体选择性好，达到预期要求。

关键词： 天然产物   不对称合成   (-)-Deoxoprosophylline   羟甲基化   哌啶生物碱  

摘要： 天然产物哌啶类生物碱广泛存在于大自然界,其中2,6-二取代3-羟基哌啶生物碱在制药工业中占有重要地位,绝大多数都具有一系列诸如抗癌、抗菌、麻醉、止痛等生物活性,引起了科学家们的广泛兴趣。在这类生物碱中,6-取代-2-羟甲基-3-羟基哌啶生物碱因其结构上含有两个极性基团和一个疏水基团,与鞘氨醇油脂膜的环状类似物模型极为相似,因此,作为哌啶类生物碱中一类结构特殊的化合物,而受到人们的关注。这类化合物中最具代表性的,便是从含羞草科牧豆树属植物Prosopis africana树叶中分离得到的prosophylline系列生物碱,它们具有较好的抗菌与神经麻醉活性。而构效结果研究表明,它的类结构（-）-Deoxoprosophylline也具有类似的活性。从结构来看,6-取代-2-羟甲基-3-羟基哌啶生物碱的分子结构较直观,但哌啶环上三个取代基的立体化学构筑困难,尤其C-2位羟甲基的选择性引入。针对这一结构特点,本论文工作中主要建立了基于乙烯基溴化镁与邻手性OTBS亚胺108的一锅串联环合方法来稳定制备乙烯基哌啶化合物109的方法,并将其用于6-取代-2-羟甲基-3-羟基哌啶生物碱类分子（-）-Deoxoprosophylline类天然产物的不对称合成中。本论文主要探讨如下两方面工作:一、构筑6-取代-2-羟甲基-3-羟基哌啶骨架片段实验以组内前期研究工作为基础,基于邻位OTBS手性基团诱导的亚胺(R,SRS)-108与乙烯基溴化镁高选择性加成环合串联,进行大量制备5-OTBS-6-乙烯基哌啶酰胺109的合成策略,建立了基于双羟基化-氧化-还原反应制备5-OTBS-6-羟甲基哌啶酰胺112的方法。二、生物碱（-）-Deoxoprosophylline的不对称合成以前面所得化合物114为关键的手性中间体,采用两种不同合成路线进行生物碱（-）-Deoxoprosophylline分子的不对称合成。起初,以格氏试剂对化合物114进行加成开环,然后又脱保护还原胺化关环来实现C-6位长脂肪侧链的引入,这条路线的优点是步骤少、路线短,缺点是选择性不好。在合成过程中,还意外的发现不同条件下,可实现手性氨基醇内酯119的合成。针对前一种合成路线出现的问题,对（-）-Deoxoprosophylline分子的合成进行了改进。还是从化合物114中间体出发,经选择性烯丙基化反应、Grubbs2nd催化条件下的烯烃复分解等反应,高选择性地合成了生物碱（-）-Deoxoprosophylline分子。从中间体114算起,共经5步,总产率为57%。

关键词： 苝酰亚胺   1,7位不对称合成  

摘要： 苝二酰亚胺类化合物因为优越的光、热稳定性,较高的荧光量子产率以及在可见至红外光区均有强吸收,其在材料科学、生物、药学、医学等领域具有广泛的应用潜力,尤其在有机光电领域得到了广泛的研究。因此,苝酰亚胺化合物的发光性质及其他光物理性质一直都是研究热点。近年来,对PDI的1,7位进行对称取代的研究很多,为了拓展其1,7位取代的种类,本文成功合成了1,7位不对称的化合物,并对其性质进行了研究。1、通过中间体1-4-叔丁基苯氧基-7-溴-N,N-二环己基-3,4;9,10-苝二酰亚胺合成了一系列1,7位不对称的苝二酰亚胺类化合物。它们在稀溶液下的光谱性质表明:该系列化合物随着7位基团供电子能力的增强,吸收和发射光谱均发生红移,而且它们均有明显的溶剂化效应。将该系列化合物分别在溶液下和薄膜状态下的吸收和发射光谱进行比较得知,它们在薄膜下的吸收光谱相对发生蓝移,发射光谱相对发生红移,光谱均相对较宽。密度泛函理论计算发现其具有明显的分子内电荷转移倾向。化合物1和2表现出较高的热稳定性。2、将上个系列的化合物进行合环得到了扩环后的不对称化合物,发现该系列化合物的溶解性极差。测试了它们在固体状态下的光谱发现,它们在200 nm650 nm有很宽的吸收,在700 nm左右有最大发射。它们均表现出了很高的热稳定性。3、利用亲核取代和Suzuki偶联等方法合成了另一个系列的1,7位不对称的苝二酰亚胺类化合物。通过测试它们在不同极性溶剂中的吸收和发射光谱,该系列化合物有明显且正向的斯托克斯位移。利用高斯计算,证实了它们具有在激发态下分子内电荷转移的特性。它们在薄膜下的吸收光谱和发射光谱分别相对在溶液下的发生了蓝移和红移。

关键词： 双膦配体   不对称合成  

摘要： 合成了四氢吡咯烷衍生物作为定位基团,在二茂铁骨架上引入定位基团后,高效的合成了二茂铁双膦配体,在不对称Suzuki-Miyaura反应中进行了应用,获得了45%的ee值.