关键词： 高三尖杉酯碱   三尖杉酯碱   酯基侧链   偶联   脱羧烯丙基化  

摘要： 高三尖杉酯碱于2012年通过FDA的审批,成为治疗慢性髓性白血病的药物。高三尖杉酯碱与三尖杉酯碱早在1978年就被我国推荐于临床。结构上,二者含有共同的母核三尖杉碱,但三尖杉碱没有任何生物活性,表明侧链片段对天然药物具有重要的药理作用。侧链片段的不对称构建具有较大的挑战性,本文以内酯化合物为关键中间体,将叔醇季碳限制在环内,以期实现三尖杉碱与侧链中间体的酯交换,从而构建侧链片段。同时,尝试利用催化不对称烯丙基化完成侧链中间体的不对称合成,共分为以下三章。第一章共分为两部分,第一部分简要概述了三尖杉属生物碱的结构、生物活性以及合成研究进展,第二部分对研究路线的设计思路以及反合成分析进行了介绍。第二章详细介绍了利用新路线实现高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱侧链分子的合成及其与三尖杉碱所发生的酯化反应。此路线以二甲基环酮为原料,经Baeyer–Villiger氧化等七步反应,分别以41.55%和43.18%的总产率得到了高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱的侧链分子。第三章介绍了利用催化不对称烯丙基化构建手性侧链中间体的尝试。通过对催化条件的摸索,以Pd(dba)为催化剂,配体11为手性配体,合成高三尖杉酯碱侧链中间体的对映选择性最高为32.18%,以Pd(dba)为催化剂,配体7为手性配体,合成高三尖杉酯碱侧链中间体的对映选择性最高可达40.22%。

关键词： 三氟甲硫基化反应   重氮化合物   二氟甲基化反应   重排反应   Mannich反应   不对称合成  

摘要： 含氟有机化合物的应用已经深入到人们日常生活和尖端科技的各个领域,含氟化合物的构建成为当今有机化学领域的热门课题之一。本文围绕环状磺酰胺三氟甲硫基化反应和新型苯砜基二氟重氮乙烷的设计合成及应用开展两大部分研究,概述如下:第一部分:发展了一种环状磺酰胺三氟甲硫基化反应。五元环及六元环的磺酰胺有着较优的反应位点选择性和活性,可以在温和的条件下通过亲核取代发生开环反应。我们实现了环状磺酰胺亲核三氟甲硫基化反应,以较高的收率合成了19个β-和γ-三氟甲硫基胺和氨基酸酯类化合物,并且用该方法进一步合成了含三氟甲硫基的手性氨基酸、二肽及三肽衍生物。第二部分:(1)设计并合成了一种新型的氟烷基化试剂―苯砜基二氟重氮乙烷,以廉价的苯硫酚和一溴二氟乙酸乙酯为原料,通过五步反应(硫醚化、酯还原、硫醚氧化、氨化及重氮化)以62%收率大量制得苯砜基二氟重氮乙烷;该试剂室温条件下稳定,易于存储和利用。(2)利用这个氟烷基化试剂,发展了与缺电子炔烃和烯烃的【3+2】环加成反应,得到一系列苯砜基二氟甲基吡唑类化合物,且在镁参与或一锅原位的温和条件下,很方便脱除苯砜保护基团。(3)详细探讨了苯砜基二氟重氮乙烷与醛亚胺的反应:在消旋联萘酚衍生的磷酸催化下,实现了苯砜基二氟重氮乙烷与醛亚胺的重排反应,得到了二十六个新型砜基二氟烷基烯胺类化合物;在手性联萘酚衍生的磷酸存在下,并添加四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO),完成了苯砜基二氟重氮乙烷与醛亚胺的不对称Mannich反应,成功得到二十七个手性二氟甲基胺类化合物,对映选择性最高可达99%ee;以这两个反应为关键步骤,尝试了对雌酮类化合物进行二氟烷基化修饰。

关键词： 昆虫信息素   Evans不对称烷基化   Julia烯烃化反应   茶毛虫性信息素   美国西方玉米根虫性信息素  

摘要： 茶叶和玉米是我国重要的农作物,对其害虫的防治主要通过化学农药。茶毛虫是一种茶叶害虫,咬食叶片,严重影响茶叶品质,给茶产业造成严重的经济损失。美国西方玉米根虫是玉米的主要害虫,其幼虫吞食玉米根茎,造成玉米减产和死亡,严重影响玉米产量。为了实现绿色农业可持续发展的目标,利用昆虫性信息素防治害虫可以减少化学农药的使用,昆虫性信息素具有专一性强、灵敏度高、低毒、不杀伤天敌、对环境友好的特点。本论文主要以茶毛虫和美国西方玉米根虫性信息素的合成为研究对象,基于茶毛虫和美国西方玉米根虫性信息素的不对称化学合成,发展一种适合工业化生产的高效全合成路线及昆虫性信息素的大田实验。本论文主要取得以下成果:1.本论文完成茶毛虫和美国西方玉米根虫性信息素的全合成。合成了69个化合物,42个化合物未见报道,合成的69个化合物经H NMR、C NMR进行了结构表征,50个含有手性结构的化合物经旋光仪表征,部分中间体和目标分子经高分辨质谱仪HRMS表征,经Evans不对称合成得到的手性分子经高效液相色谱仪HPLC分析测定了ee值。2.基于Julia烯烃化反应构建C-C骨架,采用Evans不对称烷基化构筑手性中心,完成了三条(R)-茶毛虫性信息素的合成路线。(1)以廉价的4-苄氧丁酸为原料,通过Evans不对称烷基化构筑手性中心,利用Julia烯烃化反应构建C-C骨架,经11步反应总收率25%,完成了第I条(R)-茶毛虫性信息素的合成路线;(2)以4-溴巴豆酸乙酯为原料,经7步反应,反应总产率30%,完成了第IIA条(R)-茶毛虫性信息素的全合成;以4-溴丁酸为原料,经8步反应,反应总产率26%,完成了第IIB条(R)-茶毛虫性信息素的全合成;(3)以(S)-香茅醛和1,7-庚二醇为原料,经5步反应,反应总产率36%,完成了第III代(R)-茶毛虫性信息素的全合成。3.基于资源化学,以甾体皂苷元降解废弃物回收处理得到的手性小分子为原料,经Julia烯烃化反应构建C-C骨架,经8步反应总产率29%,完成了(S)-茶毛虫性信息素的全合成。为研究两种构型信息素的活性差异提供了原料支持,突出的是,实现了一条新路线来合成R型的4-苄氧基3-甲基丁醛。4.基于Julia-Lythgoe烯烃化反应构建C-C骨架;分别采用手性环氧开环法和Evans不对称烷基化法,分别构筑分子中的两个手性中心,通过6步化学反应,实现了美国西方玉米根虫性信息素四种异构体的合成,收率24%-29%。5.在两个信息素的合成中,选择Evans模板诱导烷基化,产物经HPLC测定ee值,ee值均达到95%以上,说明此方法具有较好的立体选择性,此方法能够运用于其他类似物的制备;6.在合成两个昆虫性信息素时,我们用到了多次Julia烯烃化反应,一般得到Z/E混合物,由于目标物是碳碳单键,因此,对整个目标分子的合成不产生影响。本论文建立的基于Julia烯烃化反应构建C-C骨架和Evans不对称烷基化构筑手性中心的通用策略,高效完成了茶毛虫性信息素和美国西方玉米根虫性信息素的全合成。并且实现了茶毛虫性信息素和美国西方玉米根虫性信息素的克级产物,为开展大田实验研究准备了充足的原料。这些方法将为其他昆虫性信息素的合成提供理论基础。

关键词： 吡唑啉酮   碳碳双键   交叉脱氢偶联   不对称合成  

摘要： 碳碳双键是有机化学反应中最常见的官能团之一,其易发生亲电加成、自由基加成、氧化反应和催化加氢等多种反应。因此,在化合物中引入碳碳双键对于化合物的构建和改造有着重要的作用。吡唑啉酮结构是一类十分重要的化合物骨架,其广泛存在于天然产物和药物分子中,具有显著的生物活性,因此各种含有吡唑啉酮骨架化合物的合成和构筑有重要的应用价值。本文采用了不同的方法在4-位单取代吡唑啉酮的C-4位引入碳碳双键,并以碳碳双键为反应位点进行产物的转化,合成了多种4-位双取代的吡唑啉酮,极大地拓展了多取代吡唑啉酮合成方法,对于吡唑啉酮类化合物的合成改造有重要的意义。具体反应主要包括以下两个方面:(1)实现了4-位单取代吡唑啉酮与简单烯烃在碘单质介导下的直接氧化脱氢偶联反应。通过对催化剂、氧化剂、溶剂以及温度等影响因素的筛选,确定了最佳反应条件,以较好的收率(最高91%的收率)得到了26种不同的吡唑啉酮α-烯基化产物,并且所得产物结构经过H-NMR、C-NMR、HRMS等表征分析,确认正确。(2)发展了4-位单取代吡唑啉酮对联烯胺的不对称亲核加成反应,通过对催化剂、溶剂、温度等影响因素筛选,确定了最佳反应条件,得到了19种不同的吡唑啉酮α-烯丙基化产物,并表现出极好的收率和对映选择性(最高98%的收率和最高90%的ee值),且当反应放大至克级时,产率和对映选择性均得到保持。所得产物结构经过H-NMR、C-NMR、HRMS等表征分析,确认正确。

关键词： 胆固醇吸收抑制剂   依折麦布   不对称合成   高立体选择性  

摘要： 目的：依折麦布是一种可以选择性抑制胆固醇吸收的药物，临床上用于治疗高胆固醇血症。依折麦布通过选择性地抑制NPC1L1蛋白的活性来达到抑制肠道胆固醇吸收的目的。该药与他汀类药物联合用药时可增加他汀类药物的降脂效果。其疗效显著、毒副作用小，是目前唯一一个已经上市的胆固醇吸收抑制剂。本论文希望寻找一条立体选择性好，生产成本低，收率高的依折麦布合成工艺路线。　　方法：通过调研文献，不断优化尝试，设计一条高立体选择性的不对称合成路线。最终确定P片段的优化路线以对苄氧基苯甲醛为原料，与(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合后，再通过瑞福马斯基反应引入羧酸乙酯基团，酸性条件下脱除叔丁基亚磺酰基后，与对氟苯硼酸偶联再环合得到关键中间体4-(4-（苄氧基）苯基）-1-（4-氟苯基）氮杂环丁烷-2-酮。S片段优化路线以对氟肉桂醛为原料，首先将醛基还原成羟基，之后利用PBr3发生取代反应得到关键中间体（E）-1-（3-溴丙-1-烯基）-4-氟苯。最后在LDA参与下将两个片段结合得到目标化合物依折麦布的关键中间体（3R，4S）-4-（4-（苄氧基）苯基）-1-（4-氟苯基）-3-（（E）-3-（4-氟苯基）烯丙基）氮杂环丁烷-2-酮。　　结果：目标产物经1H NMR、13C NMR、ESI-MS、CD-LC表征。　　结论：P片段及S片段优化路线各步收率均较高，生产成本低,操作简单。P片段立体选择性好，达到预期要求。

关键词： 双膦配体   不对称合成  

摘要： 合成了四氢吡咯烷衍生物作为定位基团,在二茂铁骨架上引入定位基团后,高效的合成了二茂铁双膦配体,在不对称Suzuki-Miyaura反应中进行了应用,获得了45%的ee值.

关键词： Pinnick氧化   丁内酯   不对称合成   有机催化  

摘要： 手性取代的γ-丁内酯是一类重要的化合物,其广泛存在于天然产物、医药、农药等具有生物活性分子当中。该类化合物的合成策略和方法受到了合成化学家们的密切关注与研究。基于经典的Pinnick氧化反应,本论文发展了四类新型绿色的氧化内酯化反应用于不对称合成多取代γ-丁内酯,并建立了适用于若干天然产物及其衍生物全合成的方法学。本论文分为六个章节:第一章,首先对手性γ-丁内酯的合成进行了综述,主要从不对称催化和手性辅剂诱导两大合成策略来进行评述。随后对本论文的选题背景和研究计划进行了介绍。第二章,发展了新型绿色的亚氯酸钠/1,3-二溴-5,5-二甲基海因体系,并首次实现了手性γ,γ′-二羰基取代醛的氧化丁内酯化反应。高分辨液质联用仪(LC-HRMS)对反应液的分析结果表明:该新颖的氧化内酯化反应可能经历了Pinnick氧化/卤化/分子内取代三步串联反应过程。其卤化试剂为原位生成的次氯酸根离子和助剂1,3-二溴-5,5-二甲基海因。该反应可放大到克级规模,且在氧化内酯化过程中,产物具有与底物相当的光学纯度。第三章,利用亚氯酸钠,首次实现了3-氧化吲哚丙醛的直接氧化螺环丁内酯化。在手性仲胺催化下,氧化吲哚烯烃与脂肪醛顺利地进行Michael加成反应,之后,其加成物3-氧化吲哚丙醛在亚氯酸钠作用下,经Pinnick氧化/氯化/分子内取代三步串联反应,可高效地转化为新颖的含三个手性中心的螺环氧化吲哚γ-丁内酯,其氯化试剂为原位产生的次氯酸根。该反应收率和对映选择性均十分优异,最高收率可达97%,最佳对映选体超量达99%。对于大多数主产物,经简单结晶或柱分离后,其非对映选择性均大幅提高(>20:1 dr)。该反应仍可放大到克级规模,且反应选择性良好。此外,产物经三氟乙酸水解后,可得到具有潜在生物活性的螺环氧化吲哚/仲康酸。第四章,利用亚氯酸钠,首次将手性苯并吡喃-δ-内半缩醛,即4-羟基香豆素与α,β-不饱和醛的Michael/半缩醛化串联反应产物(半缩醛),成功地转化为鲜有报道的γ-(邻羟基苯甲酰基)丁内酯。据LC-HRMS对反应液的分析结果,该产物可能经过新颖的Pinnick氧化/氯化/分子内取代/水解/脱羧五步串联反应而得到。产物转化实验表明,利用该策略,只需经五步反应(已有的方法需要11步),便可实现对天然产物(2R,3R)-Phenatic acid B及其类似物的不对称全合成。第五章,对亚氯酸钠参与的手性γ,γ′-二羰基取代醛的氧化内酯化反应进行了进一步的研究。研究发现:分别利用亚氯酸钠/溴化锂与亚氯酸钠/溴代丁二酰亚胺两体系,可非对映发散式地合成具有β,γ-两手性中心的γ,γ′-二羰基丁内酯。对该反应构型翻转的机理研究正在进行中。此外,基于该方法学,已实现了对天然产物(+)-Nephrosteranic acid和(+)-Nephrosterinic acid的形式全合成,而对天然产物(+)-Phaseolinic acid的形式全合成正在进行中。第六章,对本论文的研究工作进行了总结,并展望了亚氯酸钠体系促进的氧化内酯化反应的发展趋势以及发展其它可替代亚氯酸钠体系的必要性。

关键词： 虎皮楠生物碱   21-deoxymacropodumine D   不对称共轭加成   氮杂Michael加成   Pd催化的α-烯基化  

摘要： 虎皮楠生物碱具有多样化、复杂、新颖的多环结构以及重要的生物活性。到目前为止人们已经分离出虎皮楠生物碱家族超过20多种骨架类型约320多个化合物。虎皮楠生物碱多样的骨架结构、复杂的立体化学性质以及丰富的生物活性使得对该类化合物的全合成研究成为有机化学的热点和难题。其中,尤以calyciphylline A型虎皮楠生物碱被研究得最多。2016年我国著名天然产物化学家岳建民院士团队报道了一种全新的calyciphylline A型虎皮楠生物碱21-deoxymacropodumine D,该化合物拥有罕见的6-5-6-7-5-5六环稠合体系,其中A、B和C环系部分组成独特的6-5-6三环单元,还具有特殊的N-C3键和C4位羟基取代,这在常规的calyciphylline A型虎皮楠生物碱中是罕见的(大多数成员具有N-C4键)。本论文以虎皮楠生物碱21-deoxymacropodumine D为目标分子,对其开展了全合成研究,并完成了含有五个连续手性中心的ABC三环骨架的不对称合成。首先,利用不对称共轭加成,高收率、高对映选择性的构建了C5季碳中心。接着针对ABC三环骨架的合成实施了三种策略:I、可见光催化的氮自由基串联策略:利用底物202进行自由基串联反应一步构建BC环,但没有成功;II、氮杂Michael加成/自由基环化策略:利用氮杂Michael加成成功构建了氮杂双环209,但是随后的自由基环化没有实现;III、氮杂Michael加成/Pd催化α-烯基化反应策略:以196为底物制备叠氮化合物215,接着215进行Staudinger反应和氮杂Michael加成得到氮杂双环骨架216,最后利用Pd催化的α-烯基化反应以及催化氢化得到含有五个连续手性中心的ABC三环骨架211和212,比例为1:1.8,最终成功完成了虎皮楠生物碱21-deoxymacropodumine D的ABC三环骨架的不对称合成。

关键词： 稀土金属   密度泛函理论   C-H活化   烯烃聚合   不对称合成  

摘要： 稀土金属配合物因其独特且优异的化学性能,一直受到人们的广泛关注,尤其是阳离子型稀土金属催化体系在多种催化领域(如烯烃聚合、C-H键功能化以及不对称合成等)均显示出优越的性能。尽管实验上取得了可喜进展,但相关研究同时也表明反应体系的催化性能受到金属中心、配体类型及取代基和底物种类的影响,作用机制复杂,仅通过现有实验手段难以探明多因素的立体和电子影响,这也在一定程度上限制了相关催化体系的进一步发展。从分子水平上深入认识相关反应的微观机制具有重要的理论和实际意义。本论文主要使用密度泛函方法,围绕阳离子稀土金属配合物活化C-H键为主线,分别研究了吡啶作为链转移试剂的苯乙烯间规聚合、叔胺与烯烃的氢氨烷基化以及吡啶与烯烃的不对称烷基化反应,对相关反应的机理以及影响催化活性、区域选择性、立体选择性等因素进行了深入探讨。主要研究内容和结论如下:(1)选取钪和钆配合物催化吡啶作为链转移试剂的苯乙烯间规聚合体系,详细研究了吡啶在链引发以及链终止阶段发生C-H键活化的相关机理;钪和钆催化苯乙烯间规聚合的选择性是由空间位阻控制,主要是通过前一分子苯乙烯的苯环、金属上的茂配体和后一分子苯乙烯三者的空间位阻来调控;此外,计算表明,钪和钆催化剂产生亚甲基位或叔丁基位链端官能化聚苯乙烯产物的差异发生在链终止阶段。(2)阐明了脂肪族叔胺与烯烃发生氢氨烷基化的反应机理,主要包含三个阶段:活性物种的生成、烯烃插入和另一分子胺的C-H键活化;重点分析了反应生成支链产物(烯烃1,2-插入)和线性产物(烯烃2,1-插入)的控制因素。结果表明,电子效应控制了区域选择性,并基于理论计算和实验数据的对比,提出了一种通过烯烃分子的电荷分布预测产物选择性的模型;探究了胺底物中不同化学环境的C-H键的反应活性顺序。(3)阳离子型稀土金属配合物催化吡啶和降冰片烯的不对称烷基化的立体选择性主要由烯烃插入阶段决定。在钪体系中,当配体取代基为H时,因其体积较小,在与选择性相关的两种过渡态结构中空间位阻作用不显著,因而立体选择性相对较差。当使用具有较大体积的OSi(Pr)取代基时,空间立体效应明显,从而表现出较好的立体选择性。此外,本文也对金属中心的影响进行了探讨,计算显示当金属中心为钇和钆时,催化循环过程中吡啶的C-H键活化反应能垒较高,在实验条件下难以克服,从而解释了钇和钆催化剂不能催化吡啶与降冰片烯的不对称烷基化反应的实验现象。上述结果对开发新手性配体以及不对称合成新体系具有重要的理论指导意义。

关键词： 有机膦催化剂   氮杂环卡宾催化剂   不对称催化合成反应   环化反应   密度泛函方法   不对称合成  

摘要： 伴随着时代发展的是科学技术的发展，其中催化科学技术的发展在人类生产和生活过程中发挥了巨大作用。作为一类重要的不对称催化体系，有机小分子催化剂大体上可以分成路易斯碱催化剂、路易斯酸催化剂、质子碱催化剂、质子酸催化剂等类型。本论文就是对路易斯碱(包括有机膦和氮杂环卡宾)催化的三个环化反应的进行了深入地理论研究，从而为合理设计路易斯碱催化反应提供理论依据。然而，由于实验条件有限，人们对于有机小分子催化的不对称合成详细的反应机理及产物立体选择性还没有非常全面深刻的理解。因此，本论文主要运用密度泛函理论(DFT)方法对有机小分子催化三个不对称环化反应的反应机理、立体选择性进行了深入的理论分析，并探讨产物立体选择性的成因，催化剂在反应中所扮演的角色。　　论文的第一章简要描述了有机小分子催化不对称合成反应的研究进展和有关的量子理论知识和理论计算方法，本论文的第二到四章用密度泛函方法对三个路易斯碱催化环化反应进行了理论研究，第五章对全文进行了总结。以下是关于这三个反应反应机理的简要介绍。　　第二章研究了有机膦催化联烯酸脂与噻唑酮烯烃[2+4]环化反应机理与立体选择性的成因以及催化剂扮演的角色。通过计算，反应过程分为三个阶段，分别为有机膦催化剂的亲核进攻，分步的[2+4]环化反应形成六元环中间体，同时这一步产生了四种不同手性选择性(SS/RR/SR/RS)的中间体，最后是催化剂的脱附并生成最终产物，实现催化剂的循环再生。通过对整个反应的吉布斯自由能的能垒图进行分析，发现[2+4]环化过程中迈克尔加成是立体选择性决定步骤，并且RR构型是最占优势的产物，这与实验报道的优势产物的结果一致。通过对反应物进行自然键轨道分析(NBO)、全局反应指标(GRI)、扭曲能分析，对立体选择性的成因和催化剂的作用进行了探究。　　第三章研究了 NHC 催化羧酸酯与酮亚胺[4+2]环化反应的机理与立体选择性的成因以及催化剂扮演的角色。反应过程分为五个阶段，通过对整个反应过程中吉布斯自由能的能垒进行分析，其中[4+2]成环反应中迈克尔加成这一步骤是整个过程的决速步，这一步也是立体选择性决定步骤。此外，反应路径中生成SR构型产物在吉布斯自由能的能垒最低，这和实验上检测到的优势产物相一致。我们还发现DBU在反应过程中不仅活化催化剂的作用，而且活化了sp3杂化的C-H键。通过对反应物进行自然键轨道分析(NBO)、全局反应指标(GRI)、扭曲能等分析对立体选择性的成因和催化剂的作用进行了探究。　　第四章研究了有机膦催化联烯酸脂与C,N-偶氮甲碱亚胺[4+3]环化反应的机理与立体选择性的成因以及催化剂扮演的角色。通过计算，反应过程分为五个阶段，通过对整个反应过程中吉布斯自由能的能垒进行分析，其中分步的[4+3]成环反应中迈克尔加成这一步是整个反应的立体选择性决定步。此外，反应路径中生成SS构型产物在吉布斯自由能的能垒最低，这和实验上检测到的优势产物相一致。我们还通过对反应物的自然键轨道分析(NBO)、全局反应指标(GRI)、非共价相互作用(NCI)分析对立体选择性的成因和催化剂的作用进行了探究。　　本论文的第五章对这篇论文的所有工作做了全方面的总结，同时也对未来工作做了展望。