关键词： 仲胺催化   不对称催化   螺吡咯烷   环加成反应   含氮杂环  

摘要： 有机小分子仲胺催化作为当下不对称催化的热门手段,在近十几年被广泛用于具有潜在生理活性的手性含氮杂环化合物及药物的不对称合成中。本论文主要致力于新型螺吡咯烷仲胺催化剂的设计合成与应用初探以及仲胺催化新型不对称环加成反应研究,为构建结构多样的手性含氮杂环化合物提供高效快捷的合成途径。包括以下四个方面:1)新型手性螺吡咯烷仲胺催化剂的设计合成及应用探索;2)仲胺催化不对称[3+3]环加成反应构建吡唑啉酮并哒嗪化合物;3)仲胺催化不对称反电子需求Diels-Alder反应构建手性多取代四氢咔唑化合物;4)仲胺催化不对称[4+2]环加成反应构建二氢咔唑化合物。在第一部分工作中,基于本课题组在铜催化亚甲胺叶立德与衣康醜亚胺的不对称[3+2]环加成反应的研究基础,通过简单地三步转化,设计并合成了一系列新型手性螺吡咯烷仲胺催化剂。通过模型反应对其进行初步地探索,虽未达到预期的催化效果,但为后续的改造衍生指引了方向。在第二部分工作中,首次实现了手性仲胺催化的靛红衍生的亚甲胺亚胺与肉桂醛衍生物的不对称[3+3]环加成反应,以较高的收率(53-91%)、优秀的对映选择性(86-99%ee)及中等的非对映选择性(1.1:1-3:1 dr)得到了一系列手性吡唑啉酮并哒嗪化合物。该方法为多取代手性吡唑啉酮并哒嗪化合物的对映选择性合成提供了新的思路。在第三部分工作中,设计并合成了一类新型缺电子吲哚双烯化合物,并将其运用于仲胺催化的不对称反电子需求的Diels-Alder反应。首次通过反电子需求的Diels-Alder反应构建了一系列手性多取代四氢咔唑化合物,并取得了优秀的收率(50-83%)及立体选择性(10:1->20:1dr,91-98%ee)。此外还设计合成了一类新型缺电子吡咯双烯化合物,并对其与烯醛的不对称反电子需求的Diels-Alder反应进行了初步探索,开发了合成手性异吲哚化合物的新方法。在第四部分工作中,实现了丙二腈修饰的吲哚甲醛与α,β-不饱和醛的不对称[4+2]环加成反应,方便快捷地构建了一类结构新颖的手性二氢咔唑及其类似物。通过使用手性仲胺催化体系,实现了该反应优秀的对映选择性控制(94->99%ee)。该反应为后续手性二氢咔唑化合物在药物化学中的应用及衍生提供了切实可行的途径。

关键词： 氮杂环卡宾   酰基阴离子   高烯醇中间体   内酰胺   不对称催化   环加成反应  

摘要： 自有机小分子催化剂氮杂环卡宾被稳定分离以来,其作为一种高效构建碳碳键的有效手段,被应用与各种有机化学反应中。本文重点研究了手性氮杂环卡宾催化的α,β-不饱和醛与2-氨基丙烯酸乙酯类化合物的不对称[3+2]环化反应,合成了手性γ-lactam类化合物,具有高产率,高对映立体选择性和非对映立体选择性。本论文包括两部分:第一章,讲述了氮杂环卡宾的起源以及发展历程,并详细阐述了氮杂环卡宾催化生成的中间体的反应:1、Breslow中间体;2、Homoenolate中间体在有机化学反应中的应用。第二章,讲述手性氮杂环卡宾催化的α,β-不饱和醛与2-氨基丙烯酸乙酯类化合物的不对称[3+2]环化反应。γ-lactam类化合物是一种具有生物活性重要的天然化合物,本文从肉桂醛出发,在手性氮杂环卡宾直接催化下,α,β-不饱和醛和2-氨基丙烯酸乙酯发生不对称[3+2]环化反应,这种全新的方式,具有高产率,高对映立体选择性和非对映立体选择性,并且我们还对机理进行了探索。

关键词： Pictet-Spengler反应   金鸡钠碱   DFT   螺环   生物碱   MTT  

摘要： 生物碱作为一类重要的天然产物,数量众多,结构类型复杂,具有N、O等杂环结构,大多数生物碱具有显著的生理活性,符合现代药物化学“优势结构”的设计要求,逐渐成为近几年的研究热点。四氢-β-咔啉类化合物是生物碱中的重要组成部分,该类化合物具有多种显著的药理活性,本论文正是基于咔啉类生物碱的生理活性和“优势结构”开展了四氢-β-咔啉类生物碱的不对称合成及其抗肿瘤活性的研究,共分为四个章节:(1)论文第一章综述了不对称的Pictet-Spengler反应在近三十年的研究进展,对不同的不对称催化体系进行了详细的归类、总结,提出了未来可能的研究方向。第二章首先研究了金鸡钠碱催化剂在不对称Pictet-Spengler反应中的应用,制备具有不同结构的四氢-β-咔啉类衍生物;其次探究了金鸡钠碱催化反应的可能的机理,并进行DFT理论计算;第三对实验结果和现象进行了讨论和总结。合成的化合物均通过核磁共振氢谱和碳谱、质谱等进行结构表征。(2)螺环结构的生物碱因其刚性结构,在药物化学中表现出特殊的生理活性,成为药物化学研究的新方向。论文第三章综述了具有代表性的不同结构螺环类化合物的合成方法,同时,以金鸡钠碱催化的不对称Pictet-Spengler反应为基础,一步合成具有螺环结构的四氢-β-螺羟吲哚类化合物,对实验结果进行了讨论和总结。合成的化合物均通过核磁共振氢谱和碳谱、质谱等进行结构表征。(3)论文第四章采用MTT法对获得的化合物进行了活性测试,通过对人肺癌细胞株A549,人肝癌细胞株Hep G2,人结肠癌细胞株HCT116以及正常仓鼠肺细胞CHL进行活性测试后筛选出具有研究价值的先导化合物,根据结构特点和已有的文献报道,推测了可能的作用靶点,并进行了初步的分子对接研究,拟进行详细的作用机制和化合物结构优化等其他方面的研究。

关键词： 四取代烯丙醇化合物   手性三级硼酸酯   手性三级硅化合物   过渡金属催化   不对称反应  

摘要： 本论文基于大位阻手性单膦配体的设计与合成，发展了三类简单高效的过渡金属催化的不对称反应。本论文具体包括三部分研究工作:(1)发展了过渡金属镍催化的分子间炔烃与醛不对称还原烷基化偶联反应，成功实现手性四取代烯丙醇化合物的合成;(2)发展了过渡金属钯催化的1，1-二取代联烯不对称双硼化反应，合成了一系列手性三级硼酸酯，并成功地应用于植物生长抑制剂——芸苔素唑(Brassinazole)的手性合成;(3)探究了过渡金属钯催化的1，1-二取代联烯不对称硅氢化反应，用于手性三级硅化合物的高效合成。　　在第一份研究工作中，我们发展了一类高效的镍催化分子间炔烃与醛不对称还原烷基化偶联反应。该反应体系采用二甲基锌作为还原试剂和甲基化试剂，在手性单膦配体(R)-BIDIME的作用下，可高活性、高区域选择性和高对映选择性地催化一系列1-苯基-丙炔和芳基醛、烷基醛的还原烷基化偶联反应，实现手性四取代烯丙醇化合物的合成，并首次完成了1-苯基-丙炔与大位阻2，6-二取代苯甲醛以及特戊醛的高效偶联。通过对反应中间体的研究，我们认为手性单膦配体上叔丁基取代基与底物中芳基的位阻作用可能是该反应取得高对映选择性的原因。　　在第二份研究工作中，为解决不对称双硼化反应区域选择性和对映选择性的问题，我们研究了一类高活性、高区域选择性以及高对映选择性的不对称双硼化反应体系。该反应采用Pd2(dba)3/(S)-BIDIME作为催化剂，以非极性环己烷作为溶剂，可实现一系列1-芳基-1-烷基联烯、1，1-二芳基联烯以及1，1-二烷基联烯的不对称双硼化反应。通过DFT计算，我们认为钯对联频哪醇硼酸酯的氧化加成和钯硼键对联烯的迁移插入是协同过程，这一步能量较高，决定了产物的立体构型;还原消除过程能垒较高，是整个反应的决速步。在进一步的工作中，我们采用该不对称双硼化反应首次实现了植物生长抑制剂——芸苔素唑(Brassinazole)的手性合成。　　在第三份研究工作中，我们探究了钯催化的1，1-二取代联烯不对称硅氢化反应，尝试合成手性三级硅化合物。经过条件优化，我们采用Pd2(dba)3/L15催化剂时，反应具有高活性，高区域选择性（大于10∶1）以及中等对映选择性(56％ee);而采用Pd2(dba)3/L19催化剂时，反应具有高活性，一般区域选择性(1∶1.2)以及高对映选择性(87％ee)。关于区域选择性和对映选择性的调控，进一步的工作正在进行中。

关键词： 氮杂环卡宾   不对称合成   苯并呋喃稠二氢吡喃酮  

摘要： 氮杂环卡宾是一类新型的有机小分子催化剂,其结构的独特性决定了其催化的高效性,且对反应条件要求不高,大多数反应得以在温和的环境中进行,因此在有机合成尤其是不对称有机合成中有着越来越广泛的应用,为高效便捷地构建有潜在生物活性价值的环状结构尤其是杂环结构提供了一个新的思路。本文主要通过氮杂环卡宾催化橙酮和α-氯代醛,构建了一系列含有苯并呋喃稠二氢吡喃酮结构的手性化合物。苯并呋喃稠二氢吡喃酮结构广泛存在于各类生物活性分子中,其潜在活性价值不容小觑,而关于该结构的合成却鲜有报道。在本文中,我们用氮杂环卡宾作为催化剂,用橙酮和α-氯代醛作为初始底物进行不对称[4+2]环加成反应,如下图所示,对反应体系中的催化剂类型,催化剂载量,有机碱和无机碱,反应的溶剂及反应的温度等条件进行了大量的筛选,通过反应的收率,产物的ee和dr等最终确定了该反应的最优条件,并在该条件下对两种初始底物进行了扩展,发现该反应有很好的底物适用性,并以中等到优秀的收率和不错的ee和dr得到了一系列苯并呋喃稠二氢吡喃酮类化合物,为研究该类化合物的生物活性和药物价值打下基础,并扩宽了氯代醛在氮杂环卡宾方面的应用。在文章的最后,我们提出了该反应可能的机理,并用NOE谱确定了化合物的相对构型。

关键词： 吡唑啉酮   碳碳双键   交叉脱氢偶联   不对称合成  

摘要： 碳碳双键是有机化学反应中最常见的官能团之一,其易发生亲电加成、自由基加成、氧化反应和催化加氢等多种反应。因此,在化合物中引入碳碳双键对于化合物的构建和改造有着重要的作用。吡唑啉酮结构是一类十分重要的化合物骨架,其广泛存在于天然产物和药物分子中,具有显著的生物活性,因此各种含有吡唑啉酮骨架化合物的合成和构筑有重要的应用价值。本文采用了不同的方法在4-位单取代吡唑啉酮的C-4位引入碳碳双键,并以碳碳双键为反应位点进行产物的转化,合成了多种4-位双取代的吡唑啉酮,极大地拓展了多取代吡唑啉酮合成方法,对于吡唑啉酮类化合物的合成改造有重要的意义。具体反应主要包括以下两个方面:(1)实现了4-位单取代吡唑啉酮与简单烯烃在碘单质介导下的直接氧化脱氢偶联反应。通过对催化剂、氧化剂、溶剂以及温度等影响因素的筛选,确定了最佳反应条件,以较好的收率(最高91%的收率)得到了26种不同的吡唑啉酮α-烯基化产物,并且所得产物结构经过H-NMR、C-NMR、HRMS等表征分析,确认正确。(2)发展了4-位单取代吡唑啉酮对联烯胺的不对称亲核加成反应,通过对催化剂、溶剂、温度等影响因素筛选,确定了最佳反应条件,得到了19种不同的吡唑啉酮α-烯丙基化产物,并表现出极好的收率和对映选择性(最高98%的收率和最高90%的ee值),且当反应放大至克级时,产率和对映选择性均得到保持。所得产物结构经过H-NMR、C-NMR、HRMS等表征分析,确认正确。

关键词： 信息素   二倍半萜   不对称合成   迈克尔加成  

摘要： Homofarnesenes于1959年被Wilson从Solenopsis invicta中提取出来。Homofarnesenes由两种互为顺反异构的链状多烯化合物Homofarnesene 1a,1b组成。Retigeranic acid A于1965年被Seshadri课题组从Lobaria retigera属地衣中提取出来,通过X-ray确定了其结构。Retigeranic acid A的基本骨架由一个反式茚烷结构和三个五元稠环组成,骨架上有8个手性中心。本论文由火蚁信息素Homofarnesenes全合成以及二倍半萜(-)-Retigeranic acid A合成研究两部分组成。Homofarnesenes全合成以β-羟基膦酸酯的消除反应为关键步骤,高效立体选择性的分别完成了Homofarnesene 1a,1b的全合成。Homofarnesene 1a的合成以乙醇酸甲酯为起始原料,经过官能团转化、亲核加成、烷基化、β-羟基膦酸酯的消除、Wittig反应等9步反应而实现,其总收率为15%,ZE:EE=7.5:1。Homofarnesene 1b的合成以丙酮基磷酸二甲酯为起始原料,经过亲核加成、烷基化、β-羟基膦酸酯的消除等5步反应而实现,其总收率为37%,EE:ZE=8:1。通过对Homofarnesenes合成,我们还发现了一种新的立体选择性构建四取代烯烃的方法。(-)-Retigeranic acid A合成研究Retigeranic acid A全合成研究采用汇聚式合成策略。该工作已完成两个关键片段化合物的合成:带4个手性中心的6-5-5三稠环化合物和带手性异丙基的环己烯衍生物。6-5-5三稠环化合物的合成,以2-甲基-1,3-环戊二酮为起始原料,经过1,4-加成、官能团的转化、迈克尔加成环化、黄鸣龙反应等12步反应而实现,总收率为8%。带手性异丙基的环己烯衍生物的合成,以(-)-柠檬烯为起始原料,经过选择性环氧化、催化氢化、氯代-重排、卤素置换等5步反应而实现,总收率为31%。两个关键片段化合物采用1,4-加成进行对接,对接条件的筛选仍在进行中。

关键词： 虎皮楠生物碱   21-deoxymacropodumine D   不对称共轭加成   氮杂Michael加成   Pd催化的α-烯基化  

摘要： 虎皮楠生物碱具有多样化、复杂、新颖的多环结构以及重要的生物活性。到目前为止人们已经分离出虎皮楠生物碱家族超过20多种骨架类型约320多个化合物。虎皮楠生物碱多样的骨架结构、复杂的立体化学性质以及丰富的生物活性使得对该类化合物的全合成研究成为有机化学的热点和难题。其中,尤以calyciphylline A型虎皮楠生物碱被研究得最多。2016年我国著名天然产物化学家岳建民院士团队报道了一种全新的calyciphylline A型虎皮楠生物碱21-deoxymacropodumine D,该化合物拥有罕见的6-5-6-7-5-5六环稠合体系,其中A、B和C环系部分组成独特的6-5-6三环单元,还具有特殊的N-C3键和C4位羟基取代,这在常规的calyciphylline A型虎皮楠生物碱中是罕见的(大多数成员具有N-C4键)。本论文以虎皮楠生物碱21-deoxymacropodumine D为目标分子,对其开展了全合成研究,并完成了含有五个连续手性中心的ABC三环骨架的不对称合成。首先,利用不对称共轭加成,高收率、高对映选择性的构建了C5季碳中心。接着针对ABC三环骨架的合成实施了三种策略:I、可见光催化的氮自由基串联策略:利用底物202进行自由基串联反应一步构建BC环,但没有成功;II、氮杂Michael加成/自由基环化策略:利用氮杂Michael加成成功构建了氮杂双环209,但是随后的自由基环化没有实现;III、氮杂Michael加成/Pd催化α-烯基化反应策略:以196为底物制备叠氮化合物215,接着215进行Staudinger反应和氮杂Michael加成得到氮杂双环骨架216,最后利用Pd催化的α-烯基化反应以及催化氢化得到含有五个连续手性中心的ABC三环骨架211和212,比例为1:1.8,最终成功完成了虎皮楠生物碱21-deoxymacropodumine D的ABC三环骨架的不对称合成。

关键词： 稀土金属   密度泛函理论   C-H活化   烯烃聚合   不对称合成  

摘要： 稀土金属配合物因其独特且优异的化学性能,一直受到人们的广泛关注,尤其是阳离子型稀土金属催化体系在多种催化领域（如烯烃聚合、C-H键功能化以及不对称合成等）均显示出优越的性能。尽管实验上取得了可喜进展,但相关研究同时也表明反应体系的催化性能受到金属中心、配体类型及取代基和底物种类的影响,作用机制复杂,仅通过现有实验手段难以探明多因素的立体和电子影响,这也在一定程度上限制了相关催化体系的进一步发展。从分子水平上深入认识相关反应的微观机制具有重要的理论和实际意义。本论文主要使用密度泛函方法,围绕阳离子稀土金属配合物活化C-H键为主线,分别研究了吡啶作为链转移试剂的苯乙烯间规聚合、叔胺与烯烃的氢氨烷基化以及吡啶与烯烃的不对称烷基化反应,对相关反应的机理以及影响催化活性、区域选择性、立体选择性等因素进行了深入探讨。主要研究内容和结论如下:（1）选取钪和钆配合物催化吡啶作为链转移试剂的苯乙烯间规聚合体系,详细研究了吡啶在链引发以及链终止阶段发生C-H键活化的相关机理;钪和钆催化苯乙烯间规聚合的选择性是由空间位阻控制,主要是通过前一分子苯乙烯的苯环、金属上的茂配体和后一分子苯乙烯三者的空间位阻来调控;此外,计算表明,钪和钆催化剂产生亚甲基位或叔丁基位链端官能化聚苯乙烯产物的差异发生在链终止阶段。（2）阐明了脂肪族叔胺与烯烃发生氢氨烷基化的反应机理,主要包含三个阶段:活性物种的生成、烯烃插入和另一分子胺的C-H键活化;重点分析了反应生成支链产物（烯烃1,2-插入）和线性产物（烯烃2,1-插入）的控制因素。结果表明,电子效应控制了区域选择性,并基于理论计算和实验数据的对比,提出了一种通过烯烃分子的电荷分布预测产物选择性的模型;探究了胺底物中不同化学环境的C-H键的反应活性顺序。（3）阳离子型稀土金属配合物催化吡啶和降冰片烯的不对称烷基化的立体选择性主要由烯烃插入阶段决定。在钪体系中,当配体取代基为H时,因其体积较小,在与选择性相关的两种过渡态结构中空间位阻作用不显著,因而立体选择性相对较差。当使用具有较大体积的OSi（iPr3）取代基时,空间立体效应明显,从而表现出较好的立体选择性。此外,本文也对金属中心的影响进行了探讨,计算显示当金属中心为钇和钆时,催化循环过程中吡啶的C-H键活化反应能垒较高,在实验条件下难以克服,从而解释了钇和钆催化剂不能催化吡啶与降冰片烯的不对称烷基化反应的实验现象。上述结果对开发新手性配体以及不对称合成新体系具有重要的理论指导意义。