关键词：
动力学控制
不对称合成
2-氧代-2H-1,3,2-二氧杂亚磷酸酯
2-氧代-2-芳基-1,3,2-二氧杂膦酸酯
C-P偶联
摘要：
磷（膦）酸二酯在药物化学、有机化学、配体、材料及农药等领域具有重要的应用价值。手性膦酸环二酯作为此类化合物的重要组成部分,在近20年来正逐步应用于药物研发之中,其包含的磷原子的手性往往具有构型差异化的生物及代谢活性,故而受到研究人员的广泛关注。例如随着Hepdirect前药策略的提出,越来越多的药物修饰采用了手性膦酸环二酯片段——（2R,4S）-2-氧代-2-烷基-1,3,2-二氧杂膦酸酯,包括治疗非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）的VK-2809以及用于治疗乙型肝炎的甲磺酸帕拉德福韦（Pradefovir mesylate）,这类具有P=O轴向构型的结构通常被认为是实现肝脏靶向的前药策略。然而,这种具有特殊代谢活性的片段仍缺少直接的手性合成方法,可高效合成这类化合物的方法,尤其是直接的手性合成方法还没有报道。本文提出了动力学控制的过渡金属催化C-P偶联反应不对称合成P=O轴向膦酸环二酯的合成策略,以P=O轴向和赤道向异构体亚磷酸环二酯混合物为底物,设计了合成路线,从理论层面和计算化学两方面论述了路线可行性,并成功通过了实验验证。研究成果为合成2-氧代-2-芳基-1,3,2-二氧杂膦酸酯衍生物提供了一种高效、非对映选择性以及广泛适用的动力学控制策略,在不需要对亚磷酸环二酯外消旋混合物进行纯化的情况下,即可立体选择性地生成P=O轴向的2-氧代-2-芳基-1,3,2-二氧杂膦酸酯衍生物的异构体,非对映体比例高达99:1,该方法被证明具有工业应用价值。
本论文包括四章,论述了动力学控制下2-氧代-2-芳基-1,3,2-二氧杂膦酸酯衍生物的合成研究与应用。
第一章,介绍了含磷（膦）酸二酯片段的应用价值,并系统综述了磷（膦）酸二酯类化合物的合成方法。发现现有合成方法无法满足手性膦酸环二酯的高效合成。
第二章,提出动力学控制过渡金属催化C-P偶联合成手性芳基膦酸环二酯策略,并设计了合成路线。路线设计的基础之一在于,过渡金属催化C-P偶联反应具有保持磷原子手性构型的特征,可以作为不对称合成的反应模版;基础之二在于,亚磷酸环二酯非对映异构体混合物间可能存在反应活性的差异,其中P=O轴向构型亚磷酸环二酯的反应活性更强,有效利用这一差异可以作为实现偶联反应动力学控制的前提。由此论证了动力学控制过渡金属催化C-P偶联不对称合成P=O轴向构型的芳基膦酸环二酯是可行的,在此基础上,制定了不对称C-P偶联合成手性芳基膦酸环二酯的研究方案。
第三章,采用计算化学方法,从能量角度揭示了反应动力学驱动的成因,并预测出反应具有高度立体选择性。通过计算量化了两种构型的亚磷酸环二酯（2R,4S）-2-1a与（2S,4S）-2-1a的反应活性,阐明了P=O轴向构型的（2R,4S）-2-1a分子中磷原子具有较高的亲核能力。此外,通过密度泛函理论（Density functional theory,DFT）计算得出了偶联反应路径的能量分布,结果表明P=O轴向构型的（2R,4S）-2-1a参与偶联反应的能垒较P=O赤道向构型的（2S,4S）-2-1a更低,并且该能垒的差值在较温和的条件下（50 ~oC～80 ~oC）保持了异构体间相对悬殊的反应速度,可有效实现反应的动力学控制,在此条件下预测的非对映体比例（diastereomericratio,dr）在95:5以上,为从理论设计到实验验证的平稳过渡提供了指导。
第四章,开展不对称C-P偶联反应条件探索及底物适用范围研究。在计算结果指引下,按照设计的路线开展实验并找到了不对称偶联的最佳条件:以3-溴喹啉及外消旋2-氧代-2H-1,3,2-二氧代-4-苯基膦酸酯作为底物,N-甲基吡咯烷酮（NMP）做溶剂,Pd（OAc）2做催化剂,4,5-双（二苯基膦）-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）做配体,K2CO3做碱,在65℃下反应30 min,以92%的收率和96:4的dr得到目标产物——P=O轴向2-氧代-2-（1-喹啉-3-基）-1,3,2-二氧代-4-苯基膦酸酯。在进一步考察了该反应对芳基卤代物、亚磷酸环二酯底物的适用性后,总结出“结构——反应活性”规律,并通过单晶X射线衍射测试确证了偶联产物的P=O轴向性。最后成功将此类方法应用,实现了含P=O轴向构型芳基膦酸环二酯片段的候选药物4-12关键中间体4-11的公斤级制备,以99%的粗品收率,dr>95:5的非对映选择性稳定完成了两批公斤级4-11的制备,证明了动力学控制下钯催化偶联在制备P=O轴向2-氧代-2-芳基-1,3,2-二氧杂膦酸酯衍生物方面的适用性以及工业应用潜力。
