关键词： 羰基还原酶   融合酶   不对称还原   辅酶再生   过程调控  

摘要： 光学活性醇是一种有价值且前景广阔的手性合成砌块,广泛应用于手性药物的生产。生物催化因其无与伦比的立体选择性和自身固有的优势,已成为一种手性醇的绿色合成方式。针对重要抗抑郁药物度洛西汀中间体(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(DHTP)的不对称合成,本课题从来源于不同微生物的多种羰基还原酶中,获得能够不对称还原3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(DTP)合成(S)-DHTP的目标酶羰基还原酶CR2,构建了羰基还原酶CR2重组体系,优化了相关的条件;并以此为基础,通过酶耦联法构建了羰基还原酶CR2和葡萄糖脱氢酶GDH融合酶CR2-Linker-GDH,以融合酶CR2-Linker-GDH催化DTP的不对称还原,该融合酶重组体系能够将底物DTP的浓度从10 g·L-1提高到20 g·L-1,且(S)-DHTP的产率达到近56%;研究融合酶CR2-Linker-GDH催化不对称反应的过程,通过调控反应过程中pH和补料策略,可使产物产率进一步提高。具体内容包括以下三部分:(1)本课题以DTP为底物,从来源于多种微生物的20个羰基还原酶中获得能够将底物高选择性性不对称合成(S)-DHTP的羰基还原酶CR2和KRD,通过比较二者的催化性能,最终选取CR2作为本课题的研究对象,构建了CR2重组酶体系,并优化了相关的酶催化反应条件,发现该反应的最适初始反应pH为pH 8.0,最适反应温度为30°C,然后将多种醇类和糖类辅底物应用于不对称还原反应,发现葡萄糖的促进作用最为明显,然后将不同浓度的葡萄糖和NADP+应用于不对称还原反应,发现120 g·L-1葡萄糖起到最佳的促进效果,辅酶浓度在0.1 mmol·L-1其TTN仍能保持241,对酶促反应的过程进行考察发现反应4 h时产物产率达到最大。通过在催化体系中添加0.1 mmol·L-1 NADP+和120 g·L-1辅底物葡萄糖,在反应温度30°C、pH 8.0的条件下,反应4 h,CR2粗酶体系能够不对称还原10 g·L-1DTP合成高光学纯度(S)-(DHTP)(>99.9%e.e.),产率为61.70%。(2)羰基还原酶是NADPH依赖性酶,构建了用于辅酶再生的羰基还原酶CR2和葡萄糖脱氢酶GDH融合酶CR2-Linker-GDH,考察了其动力学性质,发现融合酶CR2-Linker-GDH对DTP和葡萄糖的亲和性相当。该融合酶CR2-Linker-GDH重组体系能够将底物DTP的耐受性从原来的10 g·L-1提高到20 g·L-1,优化不对称还原反应的相关条件,表明pH 8.4是该酶促反应最偏爱的初始反应pH,40°C为最优反应温度;对葡萄糖浓度和辅酶浓度的研究,表明40 g·L-1的葡萄糖、0.1 mmol·L-1的NADP+能够发挥最大的酶催化效果。向反应体系中加入0.1 mmol·L-1 NADP+和40 g·L-1辅底物葡萄糖,反应8 h,该不对称转化反应的产率可以达到55.66%,对映体过量大于99.9%,时空产率为1.39 g·L-1·h-1。(3)分析CR2粗酶体系和CR2-Linker-GDH粗酶体系不对称转化过程发现反应过程中反应体系的pH明显下降,研究融合酶CR2-Linker-GDH催化不同底物浓度的过程曲线发现该酶促反应存在底物抑制现象。针对pH显著下降的问题,通过pH自动控制加液机调控反应体系pH维持恒定,可使得该酶促反应的产率进一步提高;针对底物抑制问题,在酶促反应过程中采取分批补料策略,即每间隔2 h补料5 g·L-1的底物和10g·L-1的葡萄糖,分四次补加可使得底物抑制作用减弱;在100 mL反应体系中对反应过程实行pH和分批补料的整体调控,可使酶催化效率更进一步提高,产物产率可达71.86%,光学纯度大于99.9%。

关键词： 膦酸酯   γ-硝基酮衍生物   不对称合成   硫脲奎宁   抗病毒活性   抗细菌活性   生物选择性   作用机制   DFT计算  

摘要： 手性农药具有药效高、用量小、三废少、对环境生态安全等优点,一直引起农药化学家的关注。但限制其发展的主要因素有:(1)获得手性农药方法还不够成熟,主要存在手性催化剂昂贵、难以制备、性质不稳定、催化活性不高、底物宽泛性不够及操作条件苛刻,手性催化机理尚不清楚等诸多不足。(2)手性农药的对映体活性差异原因尚不清楚。因此针对这些挑战,本论文分别以消旋体农药和高活性天然产物为骨架,寻找有效的不对称合成方法合成高活性手性单体化合物,并通过有效途径探究其催化机理和生物选择性作用机理,为进一步不对称合成高活性手性单体化合物作好理论支持。首先,本论文以天然产物为导向的消旋体农药“毒氟磷”为骨架,采用硫脲类有机小分子不对称催化,设计合成了一系列高光学活性“毒氟磷”衍生物。通过对目标手性化合物的抗植物病毒活性筛选,研究它们的生物选择性及作用机制。现将此工作总结如下:(1)以消旋体农药“毒氟磷”为骨架,设计合成了18个含杂环2-氨-4-甲基苯并噻唑亚胺底物(A118),通过不对称膦氢化反应条件的优化,分别采用硫脲奎宁或硫脲奎尼丁小分子为手性催化剂,成功合成了18对高收率高光学活性“毒氟磷”衍生物(Ⅰar)。(2)采用核磁、红外和高分辨质谱对化合物Ⅰar的结构进行了表征,并通过X单晶衍射确认化合物If立体构型为R,依次类推其它手性化合物的构型。同时,采用旋光仪和含IA手性柱的高效液相色谱对手性化合物Ⅰar的光学活性进行了测试。(3)采用实验和DFT计算相结合的方法进行该反应的催化机理研究,提出了亚磷酸二苯酯以五元环方式进攻催化剂与底物亚胺的复合体。(4)采用半叶枯斑法,以黄瓜花叶病毒(CMV)为测试对象,进行了手性“毒氟磷”衍生物(Ⅰar)抗病毒活性筛选,其结果表明:目标化合物(R)体的抗病毒活性明显高于相对应的(S)体,其中化合物(R)-Ⅰb,Ⅰe,Ⅰf和Ⅰj在500μg/m L抗CMV的治疗活性分别为72.3%,70.2%,71.4%,和64.2%,明显优于对照药剂宁南霉素(45.3%)和毒氟磷(50.4%);而相应地化合物(S)-Ⅰb,Ⅰe,Ⅰf和Ⅰj在500μg/m L抗CMV的治疗活性分别为25.1%,42.1%,54.5%和47.3%,明显弱于相应的(R)体,其中化合物Ⅰb有明显的生物选择性;化合物(R)-Ⅰf在500μg/m L时抗CMV的保护活性为67.4%,明显优于对照药剂宁南霉素(47.9%)和毒氟磷(54.1%);化合物(R)-Ⅰb,Ⅰe,Ⅰf和Ⅰj在500μg/m L抗CMV的钝化活性分别为96.3%,93.4%,94.1%和90.7%,明显优于对照药剂宁南霉素(71.3%)和毒氟磷(78.2%)。其中手性化合物(R)-Ⅰf抗病毒活性在治疗、保护和钝化三方面均明显优于对照药剂,有一定的应用开发价值。(5)采用荧光滴定法对高活性化合物Ib与病毒潜在靶标蛋白CMV-CP进行了相互作用研究,其结果表明:化合物(R)-Ib,(S)-Ib,宁南霉素和毒氟磷分别与蛋白CMV-CP的结合常数为2.19×10、1.17×10、5.25×10、2.40×10 L mol,该结果与化合物的活性呈正相关性,并佐证了该类手性化合物具有生物选择性。对手性化合物Ib与CMV-CP蛋白进行了分子对接,其对接结果表明:化合物Ib的两个手性体与CMV-CP蛋白的结合位点均有PHE58,THR57,VAL218,HIS55和ALA147,但两者的结合能有差别,分别为E(R)-Ib=-8.74Kcal/mo L和E(S)-Ib=-6.57Kcal/mo L,而从对接图来看存在差别的主要原因是化合物Ib与CMV-CP蛋白在三维空间的结合方式不同。其次,本论文以具有广泛生物活性天然产物查尔酮为骨架,采用硫脲类有机小分子不对称催化,设计合成了一系列高光学活性γ-硝基酮衍生物(IIaIm)。并通过农用活性筛选,研究它们的生物选择性。现将此工作总结如下:(1)以查尔酮为骨架,针对含杂环吡啶的查尔酮底物(AA1A13),设计合成一系列不同取代基的硫脲奎宁类催化剂(Q16),从中筛选出含3,5-三氟甲基苯基硫脲奎宁Q1的催化活性最高,建立了无溶剂1,4-迈克不对称加成合成方法,成功合成了13对高光学活性的γ-硝基酮衍生物。(2)采用核磁、红外和高分辨质谱对化合物ⅠIaIm的结构进行了表征,并通过X单晶衍射确认化合物IIa立体构型为S,依次类推其它手性化合物的构型。同时,采用旋光仪和含手性IA柱的高效液相色谱对手性化合物的光学活性进行了表征。(3)采用实验和DFT计算相结合的方法进行该反应的催化机理研究,提出了多氢键结合模式。(4)采用浑浊度法,以水稻白叶枯为测试对象,进行了γ-硝基酮衍生物(IIaIm)抗细菌活性筛选,其结果表明:目标化合物(S)体的抗细菌活性高于相对应的(R)体

关键词： 3-吲哚-3-氨基吲哚酮手性   β2-氨基酸   γ2-氨基酸   δ2-氨基酸   α-氨基酸   3-芳基苯酞   异色满酮   辅剂诱导   不对称催化   不对称质子化   不对称加成   手性双烯   手性硫烯   铑   串联反应  

摘要： 非天然手性氨基酸和手性杂环化合物是非常重要的有机合成砌块,广泛存在于各种天然产物和生物活性分子中。因此,如何高效地构建这些手性化合物一直是生命科学、有机化学和药物研发领域的热门研究方向。利用手性叔丁亚磺酰胺辅剂诱导策略和过渡金属铑（I）/手性双烯络合物催化策略,我们发展了一系列高效不对称反应,成功实现了手性3-吲哚-3-氨基吲哚酮、β2/γ2/δ2-氨基酸酯、α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯、3,4-二取代四氢吡咯、3-芳基苯酞及异色满酮等多类结构重要化合物的高立体选择性制备。吲哚对靛红亚胺的不对称Friedel–Crafts反应构建高光学活性3-吲哚-3-氨基吲哚酮手性3-氨基吲哚酮和吲哚广泛存在于各种生物活性分子、药物和天然产物中,如何有机地将两者组合在一个分子中用于药物发现研究是一个有意义的课题。我们基于手性叔丁亚磺酰胺辅剂诱导策略,在Bi（OTf）3催化下实现了吲哚对靛红亚胺的不对称aza-Friedel-Crafts反应,高立体选择性地构建了一类含季碳手性中心的3-吲哚-3-氨基吲哚酮化合物（最高99%的收率,96%的de值）。对于4,7-二氢吲哚和吡咯两类底物,反应也能够很好地进行。产物在盐酸和三氯化铝条件下可立体选择性保持地脱除手性辅基和吲哚酮氮上的保护基,得到相应的氨基裸露的手性3-吲哚-3-氨基吲哚酮。方法为探讨基于3-氨基吲哚酮和吲哚两类重要结构片段的生物活性分子用于药物发现提供了可能。共轭加成/不对称质子化策略用于非天然手性β2/γ2/δ2-氨基酸酯的高效构建手性β2-,γ2-及δ2-氨基酸是三类非常重要的有机分子,常用于各种肽类化合物及相关药物的合成,在药物研究中具有重要的地位。我们利用铑/手性[3.3.0]双烯催化体系,以水为质子源,在温和的反应条件下,成功实现了芳基硼酸对α-胺烷基丙烯酸酯的1,4-加成/不对称质子化反应,高效构建了一系列结构多样的手性β2-,γ2-及δ2-氨基酸酯,最高能取得99%的收率和98%的ee值。反应底物适应性好,产物经过简单的官能团转化即可得到相应高光学纯度的非天然手性氨基酸、二氢香豆素、四氢喹啉及苯并多元杂环化合物。初步的机理研究表明在不对称质子化过程中,水是反应的质子源,手性双烯对反应的立体选择性控制起决定作用。共轭加成/不对称质子化策略构建手性α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯及3,4-二取代四氢吡咯类化合物手性α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯及3,4-二取代四氢吡咯是药物研究中常见的活性分子骨架。我们利用相同的策略,发展了铑/[2.2.2]双烯配体催化体系,实现了芳基硼酸对α-胺基丙烯酸酯、α-芳甲基丙烯酸酯及2,5-二氢吡咯类化合物的1,4-加成/不对称质子化反应,高效合成了各种手性α-芳甲基氨基酸酯（up to 97%ee）、α,α-二芳甲基乙酸酯（up to 98%ee）及3,4-二取代四氢吡咯类化合物（up to 97%ee）。反应以水为质子源,条件温和,立体选择性高,底物适应性广,方法为构建相应的生物活性分子提供了重要基础。过渡金属铑（I）催化的不对称1,2-加成/分子内串联反应构建手性3-芳基苯酞和异色满酮类化合物手性3-芳基苯酞和异色满酮在自然界中广泛存在,也是很多生物活性分子中的常见结构片段。我们以邻苯二甲醛为底物,通过铑（Ⅰ）/手性硫烯络合物催化的不对称1,2-加成串联分子内酯化反应,初步能以82%的收率和84%的ee值制备手性3-芳基苯酞。以邻位官能团化的苯偶酰为底物,通过铑（I）/手性膦烯络合物催化的不对称1,2-加成串联分子内1,4-加成反应,能以最高99%的ee值制备手性异色满酮类化合物,反应的收率良好且所得的两个非对映异构体通过柱层析即可实现分离。

关键词： 依非韦伦   非核苷类逆转录酶抑制剂   不对称合成  

摘要： 依非韦伦是世界卫生组织推荐使用的非核苷类逆转录酶抑制剂,由于其具有耐受性好、不良反应少等优点,在抗艾滋病治疗中占据越来越重要的地位。本文设计了两条依非韦伦的合成路线,并通过实验验证其可行性,同时优化了反应条件。具体内容如下:第一章:介绍了艾滋病发病机制和现状、抗艾滋病药物分类以及特点,概述了依非韦伦及其构效关系、药代动力学、临床疗效及不良反应等,重点介绍了其合成方法,为本课题的提出提供了理论支持。第二章:通过逆合成分析,设计了两条以4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐32为起始原料合成依非韦伦的路线。路线一:盐酸盐32在碱性条件下脱水脱盐得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺6,经PMB保护后在手性配体诱导下发生不对称加成生成中间体19,再脱去保护基得到化合物22,最后闭环得到依非韦伦;路线二:S-萘普生对4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺6进行缩合保护,并在其手性诱导下发生不对称加成,再脱去保护基得到化合物22,最后闭环得到依非韦伦。实验结果表明,路线一经五步反应合成依非韦伦,总收率为63%;而以S-萘普生保护的路线二未能实现。总结全文,依非韦伦的较佳合成路线如下:以4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐32为原料,先在碱性条件下脱水脱盐得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺6,然后在对甲苯磺酸催化下与对甲氧基苯甲醇反应得到PMB保护产物17,两步收率89%;再在(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-丙醇配体诱导下发生不对称加成得到中间体19,收率为83%,ee值为99.7%;然后经DDQ氧化及对甲苯磺酰肼处理脱去PMB保护(收率86%),最后由BTC闭环以98%的收率得到依非韦伦,产品ee值为99.9%。该路线具有原料易得、反应条件温和及产物光学纯度高等优点,有一定的工业生产应用价值。

关键词： 2,3-二氢吡咯   1,4-二氢吡啶   不对称合成   光化学合成  

摘要： 二氢吡咯及其衍生物是广泛存在于自然界的含氮五元杂环化合物,在生物医药、天然产物、农药、材料和染料等方面有着广泛的应用。二氢吡咯衍生物的合成方法的研究吸引了研究者的关注,而通过不对称光化学合成二氢吡咯衍生物的方法还鲜有报道。本课题以1,4-二氢吡啶衍生物为原料,将不对称光化学合成方法应用于2,3-二氢吡咯衍生物的合成研究,以期得到立体选择性高的合成方法。1,4-二氢吡啶的不对称光化学合成2,3-二氢吡咯衍生物的研究,可为不对称光化学合成方法在杂环化合物合成中的应用提供理论和实验基础。1,4-二氢吡啶衍生物的合成研究是以1,4-二氢吡啶衍生物（对称取代和不对称取代的1,4-二氢吡啶）和引入手性助剂基团的1,4二氢吡啶衍生物的合成为目标,依据经典的Hantzsch合成原理,采用一锅法合成1,4-二氢吡啶衍生物,该方法具有高效和便捷的特点。以芳醛、3-氨基巴豆酸酯以及乙酰乙酸酯为原料,合成对称取代和不对称取代的1,4-二氢吡啶衍生物;以芳醛、3-氨基巴豆酸甲酯以及乙酰乙酸酯的手性助剂衍生物为原料,合成引入手性助剂基团的1,4-二氢吡啶衍生物;对所合成的1,4-二氢吡啶手性助剂衍生物进行非对映体拆分研究,为研究2,3-二氢吡咯的光照合成的手性诱导提供高效的手性诱导环境。2,3-二氢吡咯衍生物的不对称光化学合成研究是以1,4-二氢吡啶衍生物的光化学反应为研究内容,根据光产物的结构特点和反应的立体选择性来确定最佳的不对称光反应条件。首先,对1,4-二氢吡啶衍生物的光化学合成2,3-二氢吡咯的光照条件进行了探讨,研究光反应的各个因素（波长、溶剂、温度和氧气等）对生成光产物的影响,并通过核磁共振和X-单晶衍射的手段对光产物的结构特点和立体选择性进行分析讨论。其次,通过对带有手性助剂基团的1,4-二氢吡啶衍生物的光化学反应的研究,讨论引入手性助剂基团对生成2,3-二氢吡咯衍生物的立体选择性的影响。最后,对1,4-二氢吡啶衍生物光化学合成2,3-二氢吡咯衍生物的机理进行讨论,1,4-二氢吡啶衍生物光化学合成2,3-二氢吡咯是由单重态氧参与的光氧化重排反应,具有非对映体选择性;手性助剂基团的引入诱导了不对称合成1,4-二氢吡啶的非对映体选择性,而这种诱导效应会一直维持到最终的2,3-二氢吡咯衍生物中;手性助剂基团的作用是使得1,4-二氢吡啶具有非对映体选择性,所引入的手性中心的绝对构型在反应过程中对新生成的手性中心的构型产生诱导作用,从而实现对光化学反应的不对称诱导。本课题通过对1,4-二氢吡啶衍生物不对称光化学合成2,3-二氢吡咯衍生物的研究,得到了15个1,4-二氢吡啶衍生物和2个近光学纯度的1,4-二氢吡啶衍生物,13个2,3-二氢吡咯衍生物和1个近光学纯度的（2R,3R）--5-甲基-3-芳基-1-乙酰基-2-羟基-2,3-二氢吡咯-2,4-二羧酸酯,所得到的化合物结构得到了1H NMR、13C NMR、HRMS和X-单晶衍射的确认。

关键词： 串联反应   叔丁基亚磺酰亚胺   不对称合成   单萜吲哚生物碱   氮自由基  

摘要： 杂环结构广泛存在于天然产物的核心骨架中。因此,由简单化合物通过串联反应合成杂环化合物,对发展天然产物及其衍生物的高效合成策略具有重要意义。本论文以发展新型、高效的串联反应并将其应用于构建含有杂环结构的天然产物核心骨架为主题,以叔丁基亚磺酰亚胺的不对称Michael加成反应和光催化的氮自由基反应为切入点,开展以下两部分研究工作:一、“三步一锅”串联反应合成多取代手性亚磺酰酰亚胺环丁内酯;二、光催化的氮自由基串联反应合成柯楠因类和杂育亨宾类单萜吲哚生物碱。实现既定的将串联反应用于不对称合成环丁内酯类天然产物和单萜吲哚生物碱的目标。(1)多取代的手性环丁内酯结构作为天然产物全合成、食品化学和药物化学领域的关键中间体,发展其高效的合成方法具有重要意义。本论文发展了叔丁基亚磺酰亚胺酯化合物166与α,β-不饱和二酯化合物167经非对映选择性Michael加成、阴离子原位氧化羟基化、关环“三步一锅”串联反应,高收率、高非对映选择性地制备多取代手性亚磺酰酰亚胺环丁内酯结构的新方法。关环产物通过衍生可合成一系列结构新颖的多取代手性环丁内酯和手性呋喃等含氧杂环化合物,并以此串联反应为关键反应完成了仲康酸类天然产物(?)-nephrosteranic acid的不对称合成。(2)单萜吲哚生物碱以其丰富的骨架类型和显著的生物活性而被广泛关注。发展高效构建柯楠因类和杂育亨宾类骨架的合成方法不仅有益于丰富单萜吲哚生物碱衍生物的多样性,也为药物开发和有机合成等领域提供重要的方法支持。本论文发展了以Ir(dtbby)(ppy)2PF6/KHCO3作为共同催化体系,在光催化下产生氮自由基,串联分子间Michael加成反应和分子内加成反应,高收率地构建柯楠因类和杂育亨宾类单萜吲哚生物碱骨架的新方法。以此反应为关键步骤,经9-10步完成了柯楠因类单萜吲哚生物碱(+)-corynantheidol、(+)-hirsutinol、(+)-isocorynantheol的合成,经12步完成了杂育亨宾类单萜吲哚生物碱(+)-rauniticine、(+)-tetrahydroalstonine、(?)-3-isoajmalicine、(+)-19-epi-3-isoajmalicine的合成。

关键词： 黄烷酮   香叶基黄烷酮   抗肿瘤活性   肺癌A549细胞   手性黄烷酮   全合成  

摘要： 本论文主要开展了香叶基黄酮的合成、活性研究,开展了黄烷酮的不对称合成研究。完成了3个香叶基黄烷酮的首次合成以及抗肿瘤活性研究,开展了手性黄烷酮中的手性C的构建。本论文主要内容包括以下三个部分:一、对黄烷酮的活性和手性黄烷酮的合成进行了简单的介绍。黄烷酮在生物体内的有着抗自由基、抑制酶活性、抗菌、抗肿瘤、抗炎症、抗病毒、抗衰老、抗过敏、抗心血管疾病等药理作用,并且其无毒无害。手性黄烷酮的合成方法主要介绍了不对称氢转移,Aldol轻醛缩合反应,Michael加成反应,Friedel-Crafts反应,Mannich反应,Aza-Diels-Alder反应,Aza-ene-type反应,Pictet-Spengler反应及不对称环氧化反应等二、3个香叶基黄烷酮的首次全合成研究。由2,4,6-三羟基苯乙酮,4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛,4-羟基-5-甲氧基苯甲醛,3-羟基-4,5-二甲氧基苯甲醛为起始原料经过取代,氯甲基甲基醚保护,羟醛缩合,分子内的迈克尔加成反应以及脱甲基甲基醚得到目标化合物1～3。我们完成了香叶基黄烷酮化合物1～3的全合成。三、3个香叶基黄烷酮的抗肿瘤活性研究。本文利用MTT法对A549肺癌细胞和人体正常HELF纤维细胞来测试我们所合成的三个香叶基黄烷酮进行了测试,并用星孢霉素对肺癌A549细胞和人体正常HELF纤维细胞的抑制作用做对比,以研究黄烷酮化合物的生物活性与其药理作用与结构之间的关系,为以后的药物研发提供理论依据。四、手性黄烷酮的合成研究。对不同的手性胺类催化剂进行了筛选,并对反应条件进行了一系列的优化,对映选择性经HPLC测定。所有新化合物的结构都经过1H NMR,13C NMR,HRMS确认。

关键词： 催化当量氟化钾   sulfa-Michael/aldol串联反应   四氢噻吩化合物  

摘要： 本文介绍了一种新颖合成策略,通过手性开环冠醚-氟化钾络合物催化的1,4-二硫-2,5-二醇和一系列α,β-不饱和酮之间的不对称sulfa-Michael/aldol串联反应,实现了手性三取代四氢噻吩类化合物的不对称合成。通过该方法合成的目标产物,包括含有五元环,六元环及七元环的螺四氢噻吩类化合物,都具有高对映选择性。这种新颖的不对称合成方法,以催化当量的氟化钾作为氟离子来源,高立体选择性的构建了结构复杂的手性杂环骨架。

关键词： α-重氮膦酸酯   膦酰1,4-二氢哒嗪   膦酰环氧丙烷   膦酰吡唑啉   1,3-偶极环加成  

摘要： 杂环化合物形成了有机化学的一个重要分支。杂环的多样性和有效的生物特性,使其成为化学家研究的重点目标。杂环化合物的重要性不仅体现在生物学和工业上的应用,也体现在人类社会的发展中。大部分医药品是模拟具有生物活性天然产物的杂环化合物。因此,发展新的,高效的方法合成杂环化合物具有重要的意义。有机膦化合物作为生物分子、新陈代谢探针、肽类似物、抗菌素、药剂和其他的一些生物相关分子具有极其重要的研究价值。在生物学和药物化学中,膦酸酯常作为羧酸酯的电子等价物,能影响酶的生物过程,是一类重要的合成衍生物。当杂环分子中引入磷酸基团后常常显示出更重要的生物活性。α-重氮膦酸酯同时具有重氮基和膦酸酯基,一方面可以作为亲核试剂参与不对称反应,是获得手性重氮和膦酸酯衍生物的高效方法;另一方面,α-重氮膦酸酯还可以作为重要的卡宾前体,在过渡金属催化下发生X-H(X=C,N,O,S,Si等)插入反应、环丙烷化反应以及1,2-氢迁移反应等一系列化学转换,为构建各种有机膦药物分子、天然产物以及生物活性分子提供了有效的手段;另外,α-重氮膦酸酯是1,3-偶极体,可以和亲偶极体发生不对称环加成反应直接高效构建氮杂环膦酸酯衍生物。本文将阐述基于α-重氮膦酸酯合成子参与的不对称反应来构建三类手性有机膦酰杂环化合物:第一部分:发展了一种构建手性膦酰1,4-二氢哒嗪类衍生物的新方法。即通过设计合成具有叔胺结构的金鸡纳碱系列催化剂,催化α-重氮膦酸酯与MBH碳酸酯的不对称烯丙基化反应,得到了重氮膦酸酯α位的不对称烯丙基取代产物,催化产物在路易斯酸的催化下,发生分子内的1,3-偶极环加成反应,重排开环,得到了具有潜在药物活性的手性膦酰哒嗪类衍生物。第二部分:通过设计双功能硫脲催化剂,成功实现了第一例α-重氮膦酸酯对α-酮酸酯的不对称亲核加成反应,建立了一种以高对映选择性和高收率来获得系列含有多官能团光学纯的α-重氮-β-羟基膦酸酯衍生物的方法。所得产物可进一步转化为手性β-叔羟基膦酸酯和α-卤代膦酰环氧丙烷衍生物,特别是α-氟代膦酰环氧丙烷衍生物。第三部分:设计合成了金鸡纳碱和联二萘衍生的相转移催化剂,并用于催化苯甲醛和丙二酸酯发生Knoevenagel反应生成的亲偶极烯烃与α-重氮膦酸酯的不对称1,3-偶极环加成反应,构建了一系列多官能化手性膦酰吡唑啉衍生物。

关键词： 手性醛催化剂   烷基化   3-吲哚甲基醇   不对称合成  

摘要： 发展新型手性有机催化剂是不对称有机合成的重要研究方向。本文设计合成了系列联二萘酚及螺环二酚衍生的手性醛催化剂,并对其催化性能和立体控制效果进行了详细探讨。本文第一部分概述了醛作为辅基参与有机化学转化,其次阐述了手性醛作为催化剂催化的不对称有机反应,包括:环状脂肪族手性醛作为“tethering catalyst”催化烯烃发生分子间的Cope-type氢胺化反应;手性吡哆醛催化ɑ-酮酸的不对称转胺化反应;以及手性醛催化氨基丙二酸酯的ɑ-烷基化反应。本文第二部分在前人工作基础上,通过对催化剂3-位和6,6’-位取代基的调节来实现手性醛催化剂位阻效应和电子效应的改变,以及催化位点位置的改变来拉近和催化剂手性中心的距离,合成了BINOL衍生的手性醛催化剂;并依据螺环二酚骨架的特性,合成了SPINOL衍生的手性醛催化剂。将这些催化剂应用于氮上未保护的氨基丙二酸酯直接的不对称ɑ-烷基化反应中,获得了高达84%的收率以及87%的对映选择性。本文第三部分详细描述了系列手性醛化合物的合成步骤,并提供了其1H-NMR、13C-NMR及高分辨质谱等表征数据。