关键词： 有机催化   不对称合成   串联反应   杂环化合物   方酰胺  

摘要： 手性有机小分子催化剂应用于催化串联反应,能够催化合成具有光学活性的天然产物分子骨架、复杂分子以及杂环化合物,较一般方法具有明显的优越性。手性方酰胺是近年出现的一类新型有机小分子催化剂,已经成功地应用于碳碳键和碳杂原子键的构筑。然而,关于手性方酰胺催化的不对称串联反应方面的报道依然有限。本论文通过对具有潜在生物活性的目标分子进行逆合成分析,设计合理的串联反应合成路径,合成所需要的串联反应试剂;利用手性方酰胺催化相应的串联反应试剂与各种底物发生不对称串联反应,高效、高选择性地合成目标分子。同时,研究催化作用机理,探索催化剂的结构与催化活性及立体选择性之间的关系。主要研究工作如下:(1)设计并合成了一系列新型3-羟基氧吲哚衍生物串联反应试剂,以低催化剂负载量(2.5 mol%),催化此类串联反应试剂与3-烯烃氧吲哚发生不对称Michael/Michael串联反应,只需简单操作就能以中等至优良的产率(高达96%)和出色的选择性(高达>20:1 dr,高达>99%ee)获得具有四个连续手性中心且包含两个季碳手性中心的双螺氧吲哚衍生物。(2)研究发展了3-烯烃氧吲哚和α-亚烷基丁二酰亚胺在金鸡纳碱衍生的方酰胺催化下的Michael/Michael串联反应,以高产率(高达93%)和出色的非对映和对映选择性(高达>99:1 dr,高达98%ee)获得具有五个连续立体中心的螺氧吲哚五元环并丁二酰亚胺衍生物。(3)研究发展了不饱和色满酮或不饱和茚满酮与溴硝基甲烷在双功能手性方酰胺催化下的Michael/烷基化串联反应,以高产率(高达90%)和极好的非对映和对映选择性(高达>99:1 dr,高达>99%ee)获得了具有三个连续立体中心的硝基环丙烷螺色满酮衍生物。(4)以手性方酰胺为催化剂,通过5,5-二甲基环己二酮或其它的1,3-二羰基化合物与α,β-不饱和N-酰化丁二酰亚胺发生Michael/内酯环化串联反应,以良好的产率(高达97%)和对映选择性(高达88%ee)合成了手性烯醇内酯化合物。(5)研究发展了硝基烯烃和α-亚烷基丁二酰亚胺在金鸡纳碱衍生的双功能方酰胺催化下的Michael加成反应,以高产率(高达98%)和出色的非对映和对映选择性(高达>99:1 dr,高达99%ee)获得具有两个连续立体中心的手性丁二酰亚胺衍生物。(6)以手性方酰胺为催化剂,通过对甲苯磺酰基氨甲基烯酮或烯酯与3-烯烃氧吲哚发生aza-Michael/Michael串联反应,以极好的产率(高达99%)和出色的立体选择性(高达>99:1 dr,高达>99%ee)合成了具有三个连续手性中心的四氢吡咯螺氧吲哚衍生物。此外,利用对甲苯磺酰基氨甲基烯酮或烯酯与硝基烯烃发生aza-Michael/Michael串联反应,能够以中等至优异的产率(高达99%),良好的非对映选择性(高达>91:9 dr)和出色的对映选择性(高达>99%ee)合成具有三个连续手性中心的四氢吡咯衍生物。(7)研究发展了不饱和色满酮与1,4-二噻烷-2,5-二醇在手性方酰胺双功能催化剂的作用下发生sulfa-Michael/aldol串联反应,以出色的产率(高达99%),优良的非对映选择性(高达>95:5 dr)和出色的对映选择性(高达99%ee)合成具有三个连续手性中心的三取代四氢噻吩螺环衍生物。(8)以非常低的手性方酰胺催化剂负载量(0.5 mol%)实现了亚苄基茚酮或对称的环二烯酮与邻巯基苯甲醛发生不对称sulfa-Michael/aldol串联反应,以出色的产率(高达99%),优异的非对映选择性(高达>99:1 dr)及出色的对映选择性(高达98%ee)合成具有三个连续手性中心的三取代硫色满螺环衍生物。(9)研究发展了手性方酰胺催化的α,β-不饱和N-酰化丁二酰亚胺与硫醇发生不对称sulfa-Michael/硫酯化一锅串联反应,以出色的产率(高达99%)及出色的对映选择性(高达96%ee)合成了具有潜在生物活性的β-硫化硫酯衍生物。(10)手性方酰胺作为催化剂,实现了α-巯基芳基乙酮与α,β-不饱和N-酰化噁唑烷酮的不对称sulfa-Michael加成反应,首次实现了关于α-巯基芳基乙酮的不对称共轭加成反应,以良好到优异的产率(高达95%)及良好对映选择性(高达92%ee)得到相应的加成产物。(11)研究发展了一种手性方酰胺催化3-芳亚甲基-2-氧代环戊烷羧酸酯与三氟甲硫基化试剂首先发生不对称亲电三氟甲硫基化反应,取代产物在不分离的情况下与加入的邻巯基苯甲醛再发生sulfa-Michael/aldol串联反应,以中等至良好的产率(高达85%),中等至良好的非对映选择性(高达15:1 dr)和出色的对映选择性(高达>99%ee)一锅法合成出了具有四个手性中心的多官能取代的环戊酮螺硫色满衍生物。

关键词： 3-CF3-吲哚-2-酮   不对称合成   金鸡纳碱   有机小分子催化  

摘要： 自然界中天然的含氟有机化合物是非常稀少的,但由于CF3具有很强的吸电性和亲脂性,向有机分子中引入CF3可显著改变其pKa、亲脂性、代谢稳定性和生物利用度等一系列分子性质,因此含三氟甲基的化合物在医药,农药等领域均有广泛应用。近年来,构建含CF3的化合物,特别是含CF3的手性中心备受关注,也一直是有机化学领域的一个重大挑战。3-CF3-吲哚-2-酮类则是目前构建含CF3手性季碳中心研究领域的空白,这可能是由于CF3同时处于苯环及羰基的α-位,不是十分稳定,引入第四个基团可能会出现问题造成的。而α-CF3-烯醇化合物目前的报道大多为金属催化,但由于β-氟消除,影响了反应的应用。而有机小分子金鸡纳碱由于其自身具有手性、廉价易得、可能不会发生β-氟消除,而进入人们的研究视野。因此本论文拟利用3-CF3-吲哚-2-酮类为底物,通过有机小分子金鸡纳碱类的催化,实现CF3邻位的不对称C-N、C-O、C-C及C-S键形成反应。首先,本文完成了 3-CF3-吲哚-2-酮类CF3邻位不对称C-N键形成反应。通过对底物、亲电试剂、溶剂或催化剂的筛选,最终发现,底物N-保护基为COOMe,溶剂为二氯甲烷,催化剂为Quinidine衍生物(Q8)时,反应的对映选择性最佳,ee值为96%。本文共完成了 8例带有不同取代基团底物的不对称C-N键形成反应(32～93%yield,80～96 ee%),其中带有供电子基的3-CF3-吲哚-2-酮类可以以高收率和优秀的对映选择性得到相应的产物(83～93%yield,90～96 ee%);无取代基的底物反应收率为83%,ee值为88%;带有吸电子基团的3-CF3-吲哚-2-酮类却并不是合适的底物,仅带有6-氯代的底物发生反应,收率仅为32%,ee值为80%。其次本文完成了 3-CF3-吲哚-2-酮类CF3邻位不对称C-O键形成反应。通过对底物、亲电试剂、溶剂或催化剂的筛选,最终发现,底物N-保护基为COOCH(iPr)2,溶剂为二氯甲烷,催化剂为Quinine时,反应的对映选择性最佳,ee值为87%。再次本文完成了 3-CF3-吲哚-2-酮类CF3邻位不对称C-C键形成反应。通过对底物、亲电试剂、溶剂或催化剂的筛选,最终发现,底物N-保护基为Boc,溶剂为二氯甲烷,催化剂为Quinidine衍生物(QNSN)时,反应的对映选择性最佳,ee值为96%。最后本文完成了 3-CF3-吲哚-2-酮类CF3邻位不对称C-S键形成反应。通过对底物、亲电试剂、溶剂或催化剂的筛选,最终发现,底物N-保护基为COOMe,溶剂为二氯甲烷,催化剂为Quinidine衍生物(Qd-OiPr)时,反应的对映选择性最佳,ee值为94%。本文共完成十四例带有不同取代基团的底物与相应硫化试剂的不对称C-S键形成反应(71-92%yield,70～94 ee%)。其中带有供电子基团的3-CF3-吲哚-2-酮类可以以高收率和优秀的对映选择性得到相应产物(71～87%yield,72～94 ee%),而带有吸电子基团的3-CF3-吲哚-2-酮类却不能发生反应。而对于苯硫酚及其衍生物制备的硫化试剂,无论事带有供电子基还是吸电子基,都可以以高收率和优秀的对映选择性得到相应产物(77～92%yield,70～94 ee%),而由烷基硫醇制备的硫化试剂,无法发生反应。本论文以3-CF3-吲哚-2-酮类为底物,构建金鸡纳碱有机小分子催化体系,成功实现了CF3邻位不对称C-N、C-O、C-C及C-S键的形成反应,并由此构建了一系列含CF3季碳中心的吲哚-2-酮类化合物。反应对映选择性较好,底物耐受性广泛。

关键词： 色满衍生物   邻亚甲基苯醌   手性仲胺催化剂   (S)-雌马酚  

摘要： 色满或二氢香豆素等含氧类化合物广泛存在于天然产物或药物分子中,具有广泛的生物活性,特别是手性的该类化合物,在药物开发领域有着重要的作用,因此引起了化学家的广泛关注。本论文主要研究色满衍生物的催化不对称合成。通过原位形成的邻亚甲基苯醌中间体(ortho-Quinone methides,o-QMs)与醛类在仲胺类催化剂的作用下合成一系列手性色满衍生物。本论文分为三章介绍。第一章为前言,首先简单介绍了色满衍生物的作用及重要性。然后对o-QMs各种制备方法以及在有机合成中的应用进行简要概述。第二章主要介绍色满衍生物的不对称合成。由于手性色满衍生物具有广泛的生物活性,如抗炎、抗菌、抗氧化等。为了构建这一类化合物,我们利用手性仲胺作为催化剂,对o-QMs与醛类的不对称[4+2]环合反应进行研究。通过条件筛选,我们发展了一种高对映选择性的合成手性2-羟基色满衍生物的方法,最高ee值可达98%。第三章主要介绍(S)-雌马酚((S)-equol)的合成。雌马酚是大豆异黄酮在肠道微生物菌群作用下的代谢产物之一,具有激素样及抗氧化作用,在更年期激素替代疗法及乳腺癌的治疗上有着潜在的作用。我们发展了一种利用o-QMs中间体与4-苄氧基苯乙醛在仲胺催化剂的作用下发生[4+2]环加成反应得到关键的2-羟基色满中间体的方法,最高收率达44%,ee值可达88%。然后,我们通过该方法以4-苄氧基水杨醛为起始原料,经过六步反应,以20%的总收率完成雌马酚消旋体的合成。同时,我们也初步实现了(S)-雌马酚的不对称合成,总收率11%,ee值为87%。

关键词： 手性药物   不对称催化   合成  

摘要： 结合实例就催化不对称合成的两种方法应用于手性药物合成作简要概述.外消旋体拆分、化学计量不对称合成和催化不对称合成是利用化学手段获得手性药物的方法,其中催化不对称合成法是最经济有效地合成手性药物的方法.

关键词： 不对称合成   亚胺   酰胺   氟效应   氟代烯醇负离子  

摘要： 本文介绍了α-氟代酰胺作为含氟砌块在构建手性C（sp3）-F键中的应用。本文发展了手性叔丁基亚磺酰亚胺与α-氟代酰胺,包括具有高活性的3-氟吲哚类化合物和简单的链状的氟乙酰胺类化合物发生高立体选择性的Mannich型反应。本反应在零下70℃的温度下,α-氟代酰胺在强碱（如Li HMDS）的作用下生成氟代烯醇负离子,与手性叔丁基亚磺酰胺亚胺发生加成反应,以良好的产率和高非对映选择性得到α-氟-β-氨基酰胺类化合物。随后对α-氟-β-氨基酰胺类化合物进行了一系列的转化研究,证明含有氟原子的α-碳中心在温和的酸性和碱性条件下是稳定的。本文同时发展了α-氟代硫酯和醛类的立体选择性的Aldol反应,α-氟代硫酯在有机碱N,N-二异丙基乙胺和溴化镁乙醚的作用下生成氟代烯醇负离子,然后与醛发生加成反应,得到了α-氟-β-羟基硫酯类化合物。本文研究发展了一种简洁的方法,合成了一系列含有手性C（sp3）-F键的α-氟-β-氨基酰胺类化合物和α-氟-β-羟基硫酯类化合物,能够为相关具有氟代活性分子的合成提供帮助。

关键词： 抗菌药   利奈唑胺   不对称合成   工艺优化  

摘要： 利奈唑胺是一种新型的噁唑烷酮类抗生素,在治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染中有着显著的疗效,具有很好的发展前景;但是受专利的制约,其价格昂贵,在中国市场的占有率较低,因此开发一种具有自主知识产权且易于实现工业化的利奈脞胺合成线路,将是一项充满挑战且具有重大意义的工作。以廉价易得的二苄胺和S-环氧氯丙烷为起始原料,通过环氧开环、取代环化、氢化脱苄成盐以及乙酰化等反应,反应总收率70%,开发了一条简便、高效的利奈唑胺合成新路线。在确定合成路线后,论文对各步反应进行了优化,包括催化剂及用量、溶剂、加料方式和后处理等工艺参数,确定了最佳的反应条件,开发了 一条可适用于工业化生产的工艺。该工艺具有试剂和原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、设备要求不高、成本较低等优势,具有较好的工业化生产价值。最后,根据工艺参数、设备选型和工程匹配性评估结果,制订了工业化生产方案,并进行了中试生产,产品质量和收率均符合设定标准。

关键词： 5,6-二氢菲啶   对映选择性   Pictet-Spengler反应   磷酰亚胺酸   联苯-2-胺  

摘要： 以5,6-二氢菲啶为主要骨架的化合物是一种重要的氮杂环化合物,具有广泛的生物活性,如抗癌、抗菌、消炎等。虽然这一类化合物的合成方法已有很多报道,但是都集中于非手性化合物的合成,有关含手性结构5,6-二氢菲啶的合成方法却鲜有涉及。本论文以手性6-取代-5,6-二氢菲啶类化合物的合成为研究目标,开展有关方法学研究。采用联苯-2-胺和具有较高亲电性的羰基化合物,在手性磷酰亚胺酸催化剂的作用下,通过Pictet-Spengler反应合成出较高产率和高对映选择性的6-取代-5,6-二氢菲啶类化合物。我们首先将10种手性磷酰亚胺酸和手性磷酸的催化剂运用到3’,5’-二甲氧基-[1,1’-联苯]-2-胺和对硝基苯甲醛的不对称Pictet-Spengler反应中。常温下,以甲苯为溶剂,筛选出3,3’位为二萘取代基的(R)-H8-BINOL磷酰亚胺酸作为最佳催化剂。之后依次进行溶剂、催化剂用量、反应温度的筛选,得出了最佳的反应条件,即0℃时,在5mol%3,3’位为2-萘取代基的(R)-H8-BINOL磷酰亚胺酸催化剂的作用下,以氯仿为反应溶剂,5?分子筛为添加剂。最后我们分别对不同取代基的两种底物进行扩展,在最佳反应条件的基础上,得到了20种不同取代基的6-芳基-5,6-二氢菲啶的不对称产物,产率最高达到了95%,ee值更是达到了99%,并通过单晶衍射,确认了产物的最终构型。由此,我们可以看出手性磷酰亚胺酸对此类不对称化合物的合成有着较强的催化活性和手性控制能力。在此基础上,我们继续考察了3’,5’-二甲氧基-[1,1’-联苯]-2-胺和亲电性更强的丙酮酸酯作为起始原料,以手性磷酰亚胺酸为催化剂,通过不对称Pictet-Spengler反应合成手性6-烷氧羰基-5,6-二氢菲啶化合物的反应活性,同样依次考查了催化剂、反应溶剂、催化剂用量以及反应温度对于结果的影响。我们由此得到了最佳的反应条件:-40℃时,仍然在3,3’位为2-萘取代基的(R)-H8-BINOL磷酰亚胺酸催化剂的作用下,以CCl4为反应溶剂,5?分子筛为添加剂,得到了90%的最高产率,以及83%的ee值。综上所述,我们利用手性磷酰亚胺酸做催化剂,通过不对称Pictet-Spengler反应,合成所需要的具有高对映选择性的6-取代-5,6-二氢菲啶类化合物,已经取得了较理想的研究成果,丰富了这类不对称氮杂环化合物的合成方法。

关键词： 三氟甲砜基   α-磺酰基碳负离子   手性辅基   不对称加成  

摘要： 氟原子和氢原子的半径相似,且具有电负性强和可极化性低等特点。在药物分子中引入含氟基团通常会显著改善生物活性分子的药理特性,过去几十年来含氟化合物得到蓬勃发展并广泛应用于农药、医药以及材料等各个领域中。而含手性的磺酰基类化合物因为具有类似羰基的结构也在药物化学中扮演着越来越重要的角色。因此,本文开展了对含三氟甲砜基胺类化合物的不对称合成研究。首先通过(S)-叔丁基亚磺酰胺和各种醛、酮脱水缩合形成亚胺,然后与磺酰基碳负离子进行不对称加成反应,通过手性辅基叔丁基亚磺酰基来控制产物的非对应选择性。并通过反应条件优化如碱、溶剂、添加剂、温度、时间等,最终以458%的产率得到了目标产物,非对应选择性中等。通过单晶分析确定了主要产物的绝对构型,并提出了反应机理。底物适用性研究表明,该反应体系对空间位阻和电子效应比较敏感,强吸电子基取代的苄基三氟甲基砜和芳香族的醛亚胺与酮亚胺均不能参与反应。最后(S)-叔丁基亚磺酰基在酸性条件下脱去,以优良产率(92%)得到了含三氟甲砜基的铵盐。

关键词： 吲哚酮   不对称Mannich反应   Lewis酸  

摘要： 3,3-二取代吲哚酮单元广泛存在于生物活性天然产物以及药物分子中,其合成方法备受研究者们的关注。其中,靛红衍生酮亚胺的不对称Mannich反应是最高效的合成方法之一。但要获得达到生物测试要求的光学纯样品,仍具有较大的挑战性。第一章为绪论,主要介绍了含3,3-二取代吲哚酮核心单元的代表性天然产物、生物活性分子及其合成方法,并对方法的优劣进行评述。第二章介绍了新型铑手性Lewis酸催化剂在靛红衍生酮亚胺参与的不对称Mannich反应中的应用。首先,以N-Boc靛红亚胺为底物,在铑手性Lewis酸配合物催化下,以良好至优秀的产率和较好的立体选择性(94->99%ee,17:1->200:1 dr)获得3,3-二取代吲哚酮产物。之后,通过对保护基的筛选,发现以CO2Me作为N-保护基团,可以有效地提高反应速率及立体选择性:几乎所有的底物在1mol%催化剂用量下实现定量转化,并获得极好的对映选择性(98.4->99%ee)和非对映选择性(高达>200:1dr),产物为毗邻季碳-叔碳手性中心的3,3-二取代吲哚酮分子。该反应验证了铑手性Lewis酸催化剂在构建连续手性中心中的优势与潜力,也为相关的吲哚酮生物活性分子提供了有效的合成方法。第三章介绍了我们在设计、合成苯并咪唑类新型铱(Ⅲ)手性Lewis酸型配合物(△-IrNPh)中的进展。该类催化剂在不对称Michael加成中表现出比同系列催化剂(△-IrS等)更出色的催化活性。虽然在不对称α-氨基化反应中仅取得12%ee的对映选择性。这可能是由于背景反应较强,以及β-酮酯的反应位点在中间不能有效地被催化剂上螯合配体的叔丁基遮挡,在进一步工作中需寻找合适的底物以实现高选择性不对称α-氨基化。第四章对论文工作进行了总结,并对未来工作进行了展望。

关键词： 联芳基类骨架   轴手性   磷配体   手性磷氧   不对称合成  

摘要： 有机磷配体在过渡金属催化的反应中有着重要的作用。因此,寻找简捷高效的方法来合成各种各样的有机磷配体就成了很多化学家们追求的目标。尽管在过去的几十年中在这方面已经取得了很大的进步,但是发展更加新型高效的磷配体仍然是必不可少的。其中基于联芳基类骨架的单磷配体在过渡金属催化的反应中表现出了优异的催化性能,然而手性的联芳基类磷配体的合成方法是非常有限的。本论文以手性磷氧为辅助基团,通过非对映选择性的C-H键官能团化和Suzuki-Miyaura偶联反应实现了这类磷配体的不对称合成。根据具体的研究内容,作者主要开展了以下工作:一、介绍了磷氧导向的C-H键官能团化的研究进展并对我们组以联芳基类磷氧化合物为底物实现的钯催化的C-H键活化进行了总结。系统的研究了钯催化的磷氧导向的C-H键酰化反应。通过该反应成功地实现了一系列2′位磷取代2位苯甲酰基取代的联芳基类化合物的合成。该反应中我们所用的导向基团为苯基叔丁基磷氧,这是一个潜在的手性基团,为我们接下来合成手性联芳基类磷配体提供了思路。二、我们系统的研究了钯催化的手性磷氧导向的通过动态动力学拆分实现的非对映选择性的C-H键官能团化。该类反应以简单易得且稳定的手性薄荷醇类磷氧作为手性辅基成功地合成了不同取代的轴手性磷配体前体。以手性薄荷醇类磷氧作为手性辅基具有以下优势:(1)容易制备;(2)得到的产物包含两个手性中心:轴手性和磷手性;(3)薄荷醇是一个很好的离去基团,因此可以进一步转化为其他的官能团。三、接下来我们以手性薄荷醇磷氧作为辅助基团,通过非对映选择性的Suzuki-Miyaura偶联反应合成了一系列轴手性的单磷配体前体。该反应避免了复杂的手性配体的应用,操作简便,并且产物中同时含有轴手性和磷手性。四、最后,我们发展了一种简单的合成轴手性氮磷配体(MAP)的方法。我们以NIS或醋酸碘苯加碘单质为氧化剂,在无金属催化的条件下通过动态动力学拆分或去对称化实现了分子内的C-H键胺化反应。合成了一系列氮磷杂环化合物,经过进一步还原、开环得到轴手性氮磷配体。该方法反应条件简单温和,并且可以实现氮磷配体的大量合成。