关键词： 有机合成   环戊四酮   不对称合成   全合成   樟脑  

摘要： 中文摘要本论文利用樟脑磺酰胺1,3-二环戊-4-酮掌性101，与γ-甲氧基巴豆酸甲酯行 Michael 反应，先建立两个连续的掌性中心，再接着做 α-羟基化反应来得到三个连续的掌性中心，随后再行内酯化反应脱去掌性辅助基得到内酯104。使用Grubbs 2nd generation Catalyst 延长碳链得到内酯108。期望再经由官能基转换可得到天然物(+)-Cinatrin C3。

关键词： 手性醚   不對稱合成   四氯化鈦  

摘要： 手性配位基在不对称催化反应里扮演关键角色，目前已知常见的几种手性配位基，都具C2对称的特性，因此我们希望开发出同样具有C2对称的手性分子。我们以D-甘露醇做为起始物，脱水後形成去水甘露醇，再尝试其延生物的合成，最後成功的合成出手性醚18。本实验室之前研究出溴仿在(TiCl4-Mg)双金属错合物的诱导下，能和醛类及酮类进行1,2-加成反应，形成醇类化合物，但是由於缺乏掌性配位基以致产物皆无掌性之选择性，因此我们尝试添加催化量之手性配位基来观察反应是否可以进行，其中，手性配位基的数量，以及不同的TiCl4/Mg比例都会影响反应之结果。最後我们成功得到醇类化合物，但产率非常少。

关键词： D-LDHY52V   甲酸脱氢酶   融合蛋白   D-3-苯基乳酸   辅酶再生  

摘要： 将来自于Lactobacillus plantarum的突变D-乳酸脱氢酶(D-LDH^(Y52V))和Candida boidinii的甲酸脱氢酶(FDH)进行融合,重组成双功能融合蛋白,为生物法合成(R)-2-羟基-3-苯基丙酸(D-PLA)提供新的方法。利用重叠延伸PCR技术,将对底物苯丙酮酸(PPA)亲合力更高的突变蛋白D-LDH^(Y52V)与FDH通过连接肽(Gly4Ser)3融合,将融合基因克隆至表达载体p ET-28a(+),并转化Escherichia coli BL21(DE3),经IPTG诱导得到高效表达。SDS-PAGE电泳分析结果表明,融合蛋白分子质量为79.7 k Da,在重组菌中获得了正确表达;酶活性测定结果表明,融合蛋白具有D-LDH和FDH的双重生物学活性。在不对称转化PPA合成(R)-2-羟基-3-苯基丙酸(DPLA)的应用中,融合蛋白体系比D-LDH^(Y52V)单独表达体系的D-PLA产量提高了40.71%。通过5 h底物分批补加发酵,D-PLA产量为17.34 g/L,底物转化率为77.64%,生产强度3.47 g/(L·h)。双功能融合蛋白增强了辅酶再生的效率,有效促进了(R)-2-羟基-3-苯基丙酸的不对称合成。

关键词： 高价碘   手性芳基碘   不对称催化   螺环化反应  

摘要： 螺呋喃吲哚-2-酮类衍生物是一类重要的杂环化合物,是许多具有良好生物活性的天然产物与药物分子的基本骨架。由于该类重要的杂环化合物含有一个手性的季碳中心,因此该类化合物的不对称合成具有非常重要的意义。虽然现存的方法有非常高的对映体选择性,但是它们需要以2-吲哚酮为底物,经过多步转化得到。本文介绍了一种手性芳基碘介导的螺呋喃吲哚-2-酮类衍生物的不对称合成的新方法,该方法具有反应条件温和,对映异构体选择性好,原料廉价易得等特点。在过去的十几年里,手性高价碘介导的高选择性不对称氧化反应已经得到有机化学家的广泛关注,但是利用手性芳基碘作催化剂,m CPBA或AcCO2H作为最终氧化剂进行的氧化偶联反应鲜有报道,因此研究手性芳基碘试剂介导的不对称氧化螺环化反应具有非常重要的意义。本课题以5-（N-甲基苯胺）-3,5-二羰基类化合物为底物,以mCPBA作为氧化剂,手性芳基碘C-20d为催化剂,室温条件下在三氟乙醇与乙腈混合溶剂里不对称合成了16个螺呋喃吲哚2-酮类衍生物。最后我们根据对照试验提出了该串联反应可能的机理,首先我们用一个当量的二（三氟乙酰氧基）碘苯为氧化剂,得到C-O键氧化偶联的中间体,紧接着该非手性的中间体在手性环境中继续氧化得到C-C键氧化偶联的螺呋喃吲哚-2-酮类产物,该产物的光学活性与标准条件下的产物的光学活性相同。该验证实验充分的说明了C-C偶联的第二步为手性决定步骤。

关键词： 2,3-二氢吡咯   1,4-二氢吡啶   不对称合成   光化学合成  

摘要： 二氢吡咯及其衍生物是广泛存在于自然界的含氮五元杂环化合物,在生物医药、天然产物、农药、材料和染料等方面有着广泛的应用。二氢吡咯衍生物的合成方法的研究吸引了研究者的关注,而通过不对称光化学合成二氢吡咯衍生物的方法还鲜有报道。本课题以1,4-二氢吡啶衍生物为原料,将不对称光化学合成方法应用于2,3-二氢吡咯衍生物的合成研究,以期得到立体选择性高的合成方法。1,4-二氢吡啶的不对称光化学合成2,3-二氢吡咯衍生物的研究,可为不对称光化学合成方法在杂环化合物合成中的应用提供理论和实验基础。1,4-二氢吡啶衍生物的合成研究是以1,4-二氢吡啶衍生物（对称取代和不对称取代的1,4-二氢吡啶）和引入手性助剂基团的1,4二氢吡啶衍生物的合成为目标,依据经典的Hantzsch合成原理,采用一锅法合成1,4-二氢吡啶衍生物,该方法具有高效和便捷的特点。以芳醛、3-氨基巴豆酸酯以及乙酰乙酸酯为原料,合成对称取代和不对称取代的1,4-二氢吡啶衍生物;以芳醛、3-氨基巴豆酸甲酯以及乙酰乙酸酯的手性助剂衍生物为原料,合成引入手性助剂基团的1,4-二氢吡啶衍生物;对所合成的1,4-二氢吡啶手性助剂衍生物进行非对映体拆分研究,为研究2,3-二氢吡咯的光照合成的手性诱导提供高效的手性诱导环境。2,3-二氢吡咯衍生物的不对称光化学合成研究是以1,4-二氢吡啶衍生物的光化学反应为研究内容,根据光产物的结构特点和反应的立体选择性来确定最佳的不对称光反应条件。首先,对1,4-二氢吡啶衍生物的光化学合成2,3-二氢吡咯的光照条件进行了探讨,研究光反应的各个因素（波长、溶剂、温度和氧气等）对生成光产物的影响,并通过核磁共振和X-单晶衍射的手段对光产物的结构特点和立体选择性进行分析讨论。其次,通过对带有手性助剂基团的1,4-二氢吡啶衍生物的光化学反应的研究,讨论引入手性助剂基团对生成2,3-二氢吡咯衍生物的立体选择性的影响。最后,对1,4-二氢吡啶衍生物光化学合成2,3-二氢吡咯衍生物的机理进行讨论,1,4-二氢吡啶衍生物光化学合成2,3-二氢吡咯是由单重态氧参与的光氧化重排反应,具有非对映体选择性;手性助剂基团的引入诱导了不对称合成1,4-二氢吡啶的非对映体选择性,而这种诱导效应会一直维持到最终的2,3-二氢吡咯衍生物中;手性助剂基团的作用是使得1,4-二氢吡啶具有非对映体选择性,所引入的手性中心的绝对构型在反应过程中对新生成的手性中心的构型产生诱导作用,从而实现对光化学反应的不对称诱导。本课题通过对1,4-二氢吡啶衍生物不对称光化学合成2,3-二氢吡咯衍生物的研究,得到了15个1,4-二氢吡啶衍生物和2个近光学纯度的1,4-二氢吡啶衍生物,13个2,3-二氢吡咯衍生物和1个近光学纯度的（2R,3R）--5-甲基-3-芳基-1-乙酰基-2-羟基-2,3-二氢吡咯-2,4-二羧酸酯,所得到的化合物结构得到了1H NMR、13C NMR、HRMS和X-单晶衍射的确认。

关键词： N-杂环卡宾   原位活化   不对称合成   二氢香豆素   吡喃酮  

摘要： N-杂环卡宾(N-heterocyclic carbenes,NHCs)是有机催化反应中独特的小分子催化剂,它们可以作为亲核试剂、布朗斯特碱和路易斯碱参与催化反应。NHCs催化的反应,通常反应条件温和,并且可以进行不对称催化反应。本论文通过介绍NHCs催化下二氢香豆素及吡喃酮骨架的不对称构建的课题而开展。研究工作涵盖以下四个部分。第一部分:介绍NHCs催化剂的结构、种类及性质,以及NHCs催化剂参与催化反应的研究现状,最后说明本论文选题依据及创新点。第二部分:说明NHCs催化原位活化的饱和羧酸与邻亚甲基醌反应,不对称合成了香豆素化合物。此方法具有原料价格低廉且稳定、目标产物立体选择性高、容易构建具有潜在生物活性的杂环骨架等优点。第三部分:介绍NHCs催化α,β-不饱和羧酸的原位活化与邻亚甲基醌反应,不对称构建香豆素骨架。此方法实现了α,β-不饱和羧酸α位的官能化,具有原料稳定、产物对映选择性高、产率高等优点。第四部分:介绍NHCs催化α,β-不饱和羧酸通过原位活化与α-苯并噁唑基苯乙酮反应,不对称合成含有苯并噁唑取代基的吡喃酮化合物。这种方法优点是原料稳定易得,价格低廉等。所有的化合物都经过核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱及红外光谱表征。部分化合物的结构经X-ray单晶衍射分析确证。

关键词： 不对称合成   氧化吲哚-1,2-二胺   串联反应   2,3'-螺二[吲哚啉]-2-酮  

摘要： 第一部分:不对称有机催化3-氨基氧化吲哚与原位生成N-Boc芳香醛亚胺的不对称Mannich反应用于合成氧化吲哚-1,2-二胺的研究目的:实现结构新颖的手性1,2-二胺氧化吲哚类化合物的高立体选择性合成,并建立其手性化合物库,为手性四取代3-氨基氧化吲哚类化合物的合成提供有效的补充方法。方法:以手性双功能硫脲作为催化剂,通过系列反应条件的筛选,建立最佳的不对称有机催化反应体系;在此最佳反应体系下,通过3-氨基氧化吲哚与原位生成的N-Boc芳香醛亚胺的不对称Mannich反应,高立体选择性构建系列结构新颖的氧化吲哚-1,2-二胺类化合物,并通过衍生化实验,合成螺环氧化吲哚类衍生物,化合物结构通过核磁、高分辨质谱与单晶衍射表征。结果:(1)确立了最佳的有机催化反应体系:10 mol%的(R,R)-环己基乙二胺衍生的手性双功能硫脲为最佳催化剂,1,1,1-三氯乙烷为溶剂,饱和的碳酸钠溶液作碱,底物的摩尔比为1:1.5,反应温度为25 oC;(2)在最佳反应体系下,高收率和高立体选择性合成得到了20个结构新颖的手性氧化吲哚-1,2-二胺类化合物,产物的收率高达99%,ee值和dr值分别高达96%和94:6;(3)合成得到的手性氧化吲哚-1,2-二胺类化合物经两步衍生化实验获得了一类螺环氧化吲哚化合物;(4)产物经单晶X-射线衍射法确定其绝对构型为(C5R,C11S),在此基础上,提出了反应的可能过渡态。结论:(1)发展了一种高立体选择性合成手性氧化吲哚-1,2-二胺类化合物的策略,有效的丰富了手性四取代氧化吲哚类化合物库;(2)为手性四取代3-氨基氧化吲哚类化合物的高立体选择性合成提供了一种有效的补充方法。第二部分:3-氨基氧化吲哚与2-溴苄溴的亲核取代/C(sp2)-N交叉偶联串联反应用于合成2,3'-螺二[吲哚啉]-2-酮的研究目的:发展一种合成结构新颖的螺[吡咯烷-3,2'-氧化吲哚]类化合物的有效方法,进一步丰富螺环氧化吲哚类化合物库。方法:通过系列反应条件的筛选,建立铜盐催化的最佳串联反应体系;在此体系下,通过3-氨基氧化吲哚底物与2-溴苄溴类化合物的亲核取代/碳(sp2)-氮交叉偶联串联反应,合成得到一系列2,3'-螺二[吲哚啉]-2-酮类化合物。结果:(1)确立了最佳的串联反应体系:5 mol%的溴化亚铜为催化剂,4 equiv.的叔丁醇钠作碱,DMF为溶剂,底物的摩尔比为1:1.2,反应温度为100 oC;(2)以44-86%的收率获得了24个结构新颖的2,3'-螺二[吲哚啉]-2-酮类化合物;(3)基于之前文献报道与研究结果,提出了可能的反应机理。结论:(1)发展了一种合成结构新颖的螺[吡咯烷-3,2'-氧化吲哚]类化合物的有效方法,进一步丰富了螺环氧化吲哚类化合物库;(2)丰富了金属催化的3-氨基氧化吲哚底物参与的串联反应用于合成新型螺环氧化吲哚类化合物的合成方法。

关键词： 靛玉红衍生物   有机小分子催化   不对称合成   反电子需求氧杂Diels-Alder反应   优势结构   抗肿瘤活性初筛  

摘要： 靛玉红是中药青黛的主要活性物质之一,其独特的化学结构可以阻断肿瘤细胞的DNA合成。有机小分子催化具有安全无毒、稳定可靠、反应收率良好等特点。近年来,有机小分子催化的不对称合成,特别是在构建手性类药化合物上的应用是有机合成化学家和药学工作者的研究热点。反电子需求的氧杂Diels-Alder反应(Inverse-Electron-Demand Oxa-Diels-Alder Reaction)是构建二氢吡喃类化合物的有力手段。本论文模拟靛玉红化学结构,着手于吲哚C2位,经过一系列简单的化学转换,构建了靛玉红的衍生物2-苯亚甲基-3-氧化吲哚类化合物。本论文以(Z)-N-苯磺酰基-2-苯亚甲基-3-吲哚酮作为反应底物与可烯醇化醛类化合物在手性二苯基脯氨醇三甲基硅醚作用下,通过HOMO形态的烯胺中间体,促进了反电子Oxa-Diels-Alder反应。通过对反应因素的研究,对反应条件进行了优化,高对映选择性、高非对映选择性、高收率地构建了手性吲哚并[3,2-b]四氢吡喃类药化合物,随后对底物适用范围进行了探究,具有吸电子基团或供电子基团的芳香基以及杂芳基都能很好地兼容于已建立的最佳反应条件。另外,我们对不同立体构型和不同N-保护基的反应底物对反应的影响也进行了研究。最后,通过简单的化学转变构建了不同化学结构的吲哚并[3,2-b]四氢吡喃化合物。完成了结构改造这部分工作后,我们在近几年来对我国危害最大的恶性肿瘤选取了五种(肺癌细胞株A549,乳腺癌细胞株MCF-7,肝癌细胞株Hep G2,结肠癌细胞株HCT116以及胶质瘤细胞U87)对选取出来的具有代表性的10个手性类药化合物:8a,8q,8r,8s,8t,8x,8w,9,10,11通过MTT法进行抗肿瘤活性的测试。然而,在供试化合物浓度为50μM的条件下,最高抑制率仅仅达到81.55%,这一结果表明供试化合物抗癌活性并不让人满意,我们提出脱除N-保护基的这一方式可能会增加其抗肿瘤活性,这一假设目前正在实验室进行实验验证。

关键词： 手性四氢喹啉类化合物   不对称合成   氮杂双烯中间体   催化体系   DNA自组装  

摘要： 氮杂双烯(Aza-ortho-xylylene，AOX)中间体在早期的杂环合成中一直是研究热点，早期研究显示，得到AOX中间体的主要策略为:光照、高温以及路易斯酸作用特殊结构的苯胺类化合物，消除小分子;金属催化剂对特殊底物脱羧;氟化物作用氮硅烷基的铵盐类化合物脱硅和胺三种方式。得到AOX中间体后用于杂环的合成时，其主要用途是通过[4+2]环加成的杂D-A反应合成喹啉结构的天然产物和医药中间体。但在整个反应的过程中，反应条件剧烈，所需底物特殊等因素都限制了AOX中间体在不对称合成中的应用。本文利用经典的Skraup反应制备1，2-二氢喹啉类化合物后，首次实现了利用小分子催化经AOX中间体不对称合成了高收率，高对映选择性的1，2，3，4-四氢喹啉类化合物。本文中，第一章对AOX中间体的发展历程和1，2，3，4-四氢喹啉类化合物的不对称合成进行了简要综述;第二章利用手性膦酸活化1，2-二氢喹啉类底物，经AOX中间体过程实现了不对称转移氢化还原得到高收率高立体选择性的1，2，3，4-四氢喹啉类化合物;第三章利用膦酸活化1，2-二氢喹啉类底物经AOX中间体过程与吲哚类化合物反应，高收率高对映选择性的构建了含全碳型季碳结构的四氢喹啉类化合物;第四章对1，2-二氢喹啉类底物经AOX中间体过程参与的其它反应进行了初步的尝试。　　该部分首次实现了手性小分子策略得到AOX中间体，高效的构建了结构多样的手性四氢喹啉类化合物，这不仅为四氢喹啉类化合物的不对称合成提供了新的合成手段，更为小分子催化AOX中间体在不对称合成中的应用提供了一种全新策略。开启了AOX中间体不对称合成的新模式。　　本文第五、六章，旨在开发新的DNA催化体系实现不对称合成。　　第五章在对Aldo1反应的不对称催化发展历程、体内Aldo1酶的作用模式、有机合成中DNA体系发展过程进行简要综述后，发现现有的DNA体系对Aldo1反应一直未实现手性控制。为此，构建了新的催化体系即DNA与精蛋白通过静电作用水相中原位自组装形成新的催化体系。DNA的手性能明显的影响Aldo1反应的立体选择性。该催化体系利用DNA与生物分子精蛋白组装，克服了现有DNA体系需要采用金属离子以及配体参与，且反应底物结构特殊等方面的限制。　　第六章利用有机小分子吖啶结构的伯胺与DNA作用，吖啶结构的伯胺能插入DNA碱基对的空隙中，自组装为新的催化体系，水相中催化醛的Aldo1反应，目前虽然底物方面受限，但在立体选择性方面得到了很好的控制。实现了与DNA自组装作用由生物大分子向有机小分子的过渡。　　该部分发展了与DNA自组装的新催化体系，突破了现有的DNA催化体系需要金属离子，底物结构特殊等方面的限制，利用生物大分子精蛋白和有机小分子吖啶结构的伯胺与DNA形成的新的催化体系，该催化体系对原DNA-金属离子体系一直未能实现的Aldo1反应有不错效果。

关键词： 结核病   铁载体   酶抑制剂   不对称合成   抗肿瘤疫苗   肿瘤糖抗原   NKT细胞  

摘要： 本论文分为两个部分:第一部分是基于过渡态模拟,设计合成水杨酸合成酶MbtI的小分子抑制剂,目的是阻断结核杆菌合成铁载体;第二部分围绕自组装NKT细胞激动剂的脂质体疫苗策略,发展抗肿瘤糖疫苗。结核病目前仍然是一个影响人类健康的问题,现有的抗结核药物不能有效的抑制结核病。寻找新的靶点成为关键,结核病是由结核杆菌所引起的,而结核杆菌为了能够在宿主细胞内繁殖合成铁载体(siderophore)。鉴于铁载体的关键作用,阻断铁载体的生成成了当今抗结核药物的热点。水杨酸是结核杆菌合成铁载体的原料,而水杨酸是由分支酸在MbtI酶催化下得到的。设计MbtI酶抑制剂是我们的首选。MbtI酶与大肠杆菌中的EntC酶同属分支酸利用酶家族(chorismate-utilizing enzymes,CUEs),结构和功能相似。Bartlett抑制剂是目前所知CUE家族中活性最高的抑制剂,但BartIett抑制剂对MbtI酶的抑制活性还未报道过。本文通过模拟MbtI酶催化分支酸的过渡态,并以Bartlett抑制剂为基本骨架发展针对MbtI酶的抑制剂。在本文中我们发展了 Bartlett抑制剂的不对称合成路线,并测试了 Bartlett抑制剂对MbtI酶的抑制活性。本文的第二部分围绕自组装NKT细胞激动剂的脂质体的疫苗设计策略,发展靶向肿瘤糖抗原STn的抗肿瘤糖疫苗。我们设想嵌入不同类型的NKT细胞激动剂会对疫苗免疫活性产生影响。本文合成了 Th1、Th2类型的NKT细胞激动剂,与含抗原STn的两亲分子(STn-p-Galcer)混合自组装制备成脂质体疫苗。通过免疫测试,对NKT细胞激动剂的Th1、Th2选择性和免疫活性之间的关系进行了初步的探索。该疫苗策略为发展靶向结核杆菌铁载体疫苗提供了依据。