关键词： 海洋天然产物   Apratoxin E   不对称合成   多样性合成  

摘要： 大多数海洋天然产物都具有广泛的生理活性,环肽酯作为一类重要的天然产物,表现出优异的生理活性。对海洋环肽类天然产物的研究是当前天然产物研究的热点之一。然而,大多数海洋天然产物由于分离困难而限制了其进一步的研究。通过全合成的方法对海洋环肽类天然产物进行研究,可以克服这一弊端。而且,结构多样性合成可以作为发现先导化合物重要手段。本论文工作包括以下两个部分:第一部分内容为:具有抗癌活性的海洋天然产物Apratoxin E的合成及构型确证。1.以皂苷降解过程中产生的工业废水提取物内酯163为手性源,经过(R)-CBS诱导的不对称还原以dr=88:12构筑手性羟基。最终经10步反应,以19%的总收率完成了Apratoxin E合成所需关键片段161的合成。2.通过分子间烯烃复分解反应以高选择性构筑所需反式双键,最后在C6-N处以HATU为缩合剂以19%的收率完成大环环合,实现了Apratoxin E的合成。3.通过对对接关环策略的优化,在C27-N以FDPP为缩合剂进行大环环合,最终以43%的收率实现大环环合,提高了Apratoxin E的合成效率。4.通过对30-epi-Apratoxin E的合成,完成了Apratoxin E的结构确证。第二部分内容为:羟乙基二肽电子等排体的多样性合成工艺研究。1.以谷氨酸为原料,通过不对称烷基化,经10步反应,以6.5%的总收率完成了亚胺315的合成。2.完成了羟乙基二肽电子等排体关键中间体317的多样性合成。得到了6个C-6位不同取代的化合物317a-f的十克级产物。

关键词： N-杂环卡宾   原位活化   不对称合成   二氢香豆素   吡喃酮  

摘要： N-杂环卡宾(N-heterocyclic carbenes,NHCs)是有机催化反应中独特的小分子催化剂,它们可以作为亲核试剂、布朗斯特碱和路易斯碱参与催化反应。NHCs催化的反应,通常反应条件温和,并且可以进行不对称催化反应。本论文通过介绍NHCs催化下二氢香豆素及吡喃酮骨架的不对称构建的课题而开展。研究工作涵盖以下四个部分。第一部分:介绍NHCs催化剂的结构、种类及性质,以及NHCs催化剂参与催化反应的研究现状,最后说明本论文选题依据及创新点。第二部分:说明NHCs催化原位活化的饱和羧酸与邻亚甲基醌反应,不对称合成了香豆素化合物。此方法具有原料价格低廉且稳定、目标产物立体选择性高、容易构建具有潜在生物活性的杂环骨架等优点。第三部分:介绍NHCs催化α,β-不饱和羧酸的原位活化与邻亚甲基醌反应,不对称构建香豆素骨架。此方法实现了α,β-不饱和羧酸α位的官能化,具有原料稳定、产物对映选择性高、产率高等优点。第四部分:介绍NHCs催化α,β-不饱和羧酸通过原位活化与α-苯并噁唑基苯乙酮反应,不对称合成含有苯并噁唑取代基的吡喃酮化合物。这种方法优点是原料稳定易得,价格低廉等。所有的化合物都经过核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱及红外光谱表征。部分化合物的结构经X-ray单晶衍射分析确证。

关键词： 醇脱氢酶   不对称还原   (R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯   共表达  

摘要： 手性醇作为一种重要的手性砌块,被广泛运用于手性药物、农药物和精细化学品的合成当中。与传统化学方法制备手性醇相比,生物催化不对称还原法反应条件温和、立体选择性高和转化率高,因此成为合成手性醇的有效途径。(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯[(R)-CHBE]是一种非常有价值的手性中间体,被广泛应用于L-肉毒碱、阿法替尼和大环内酯A等手性药物的合成当中。因此,本研究的主要内容为从课题组筛选到的Lactobacilluscurieae S1L19(雷氏乳杆菌)中挖掘新型的醇脱氢酶基因,并将其应用于(R)-CHBE的不对称合成中,最终成功建立了(R)-CHBE的高效酶法制备工艺。具体研究内容如下:1.从Lactobacilluscurieae S1L19中挖掘得到了五种假定醇脱氢酶基因(LCRI、LCRⅡ、LCRⅢ、LCRⅣV和LCRV),并成功对其进行了克隆及目的蛋白的可溶性表达。通过多序列比对分析发现,LCRⅡ和LCRⅢ属于短链脱氢酶家族,LCRI,LCRⅣV和LCRV与奎宁氧化还原酶家族高度相似,属于中链脱氢酶家族。五种醇脱氢酶均对底物4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)显示出了催化活力,其中LCRⅢ显示出了最高的催化活力以及立体选择性(R构型,ee>99%)。因此选定醇脱氢酶LCRⅢ作进一步的研究。***Ⅲ的酶学性质研究。结果显示:LCRⅢ的最适pH为6.0,于中性偏酸的环境中较稳定;最适温度为35℃,在30℃和40℃的时候较稳定;金属离子Li+对酶有较高的激活作用,在7 mM的Li+存在时相对酶活为218%;LCRⅢ具有广泛的底物谱,对αα-、β-酮酯类以及芳香酮类等均显示出了催化活性。其中LCRⅢ对丙酮酸甲酯的催化活性最高,为284.2 U/mg;动力学分析发现LCRⅢ对COBE有较高的亲和力以及催化活力,Km 值为 4.28mM,Vmax 为 10.8U/mg。3.辅酶再生循环共表达系统的构建。昂贵的辅酶价格是阻碍醇脱氢酶工业化应用的重要限制性因素,为了降低反应成本,本研究将醇脱氢酶LCRⅢ与来源于枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis的葡萄糖脱氢酶(BsGDH)同时构建到质粒pET-28a(+)上,并实现了两种酶在大肠杆菌中的异源共表达。通过分析发现,共表达菌株中两种酶均表现出了较高的催化活力。LCRⅢ和BsGDH的干菌体活力分别为113.46 U/g和454.2 U/g。与双菌催化反应相比,共表达反应系统有更高的传质速率。4.不对称催化还原工艺的建立。为了建立一种经济可行、高效催化合成(R)-CHBE的方案,分别对反应参数:底物浓度(0.5-1.5M)、辅酶用量(0-0.5 mM)、催化剂用量(30-50 g/L)和金属离子用量(0-0.7 mM)进行优化。实验结果表明,在单水相体系中,最优反应条件(0 mM辅酶、0.7 mM Li+和40 g/L干菌)下,1.5 M(246.8 g/L)的COBE在6 h内能够完全转化,时空产率达到980 g/L/d。整个反应实现了无辅酶添加下的高浓度底物的完全转化,降低了反应成本,展现出了极高的工业化应用潜质。

关键词： 高价碘   手性芳基碘   不对称催化   螺环化反应  

摘要： 螺呋喃吲哚-2-酮类衍生物是一类重要的杂环化合物,是许多具有良好生物活性的天然产物与药物分子的基本骨架。由于该类重要的杂环化合物含有一个手性的季碳中心,因此该类化合物的不对称合成具有非常重要的意义。虽然现存的方法有非常高的对映体选择性,但是它们需要以2-吲哚酮为底物,经过多步转化得到。本文介绍了一种手性芳基碘介导的螺呋喃吲哚-2-酮类衍生物的不对称合成的新方法,该方法具有反应条件温和,对映异构体选择性好,原料廉价易得等特点。在过去的十几年里,手性高价碘介导的高选择性不对称氧化反应已经得到有机化学家的广泛关注,但是利用手性芳基碘作催化剂,m CPBA或AcCOH作为最终氧化剂进行的氧化偶联反应鲜有报道,因此研究手性芳基碘试剂介导的不对称氧化螺环化反应具有非常重要的意义。本课题以5-(N-甲基苯胺)-3,5-二羰基类化合物为底物,以mCPBA作为氧化剂,手性芳基碘C-20d为催化剂,室温条件下在三氟乙醇与乙腈混合溶剂里不对称合成了16个螺呋喃吲哚2-酮类衍生物。最后我们根据对照试验提出了该串联反应可能的机理,首先我们用一个当量的二(三氟乙酰氧基)碘苯为氧化剂,得到C-O键氧化偶联的中间体,紧接着该非手性的中间体在手性环境中继续氧化得到C-C键氧化偶联的螺呋喃吲哚-2-酮类产物,该产物的光学活性与标准条件下的产物的光学活性相同。该验证实验充分的说明了C-C偶联的第二步为手性决定步骤。

关键词： 不对称催化   烯丙基化脱芳构化   氧化还原异构化   有机小分子催化   协同催化  

摘要： 共催化是指在同一个反应体系中不同种类的催化剂通过协同、接力、联合等催化实现新型有机化学反应。在现代合成化学领域,两种或者两种以上催化剂参与的共催化体系,可实现原本不能或者难以发生的反应,实现了由简单易得的起始原料,通过一步反应直接合成出结构复杂的目标分子。本文重点研究了过渡金属和磷酸协同催化下萘酚的不对称烯丙基化脱芳构化反应以及碱催化手性二氢吡啶酮化合物的立体选择性氧化还原异构化反应。本论文共分为三章:第一章,多种催化剂共催化的化学反应已成为提高有机合成效率的一种有效策略,日益受到国内外研究者的重视,本章主要介绍了近年来不对称有机合成中共催化的研究进展。第二章,详细探讨了手性金属铱配合物和磷酸协同催化萘酚衍生物和消旋体烯丙醇的不对称烯丙基化脱芳构化反应,并对反应条件和反应机理进行了详细的研究,最终以较高产率、高对映选择性得到了一系列所需的烯丙基化脱芳构化合物,并提出了可能的反应机理。第三章,研究了碱催化立体选择性分子内的氧化还原反应。我们利用两种碱共同作用机制,实现了一种DBU高效催化的手性二氢吡啶酮的分子内氧化还原异构化反应,以中等到高的产率得到了一系列构型高度保持的具有潜在应用价值的手性异构化产物,反应底物适应范围广泛。目前反应机理还在进一步研究中。

关键词： N-碘丁二酰亚胺   吲哚衍生物合成   串联反应   二氟吲哚酮   脱羧反应   不对称合成  

摘要： 由于吲哚及其衍生物在结构上的特殊性和多样性,一直被当作“优势结构”广泛应用于医药、农药和材料等领域。在众多的吲哚衍生物中,含二氟甲基的吲哚酮是重要的一种,含氟基团的引入对于开发吲哚酮类化合物的潜在药用价值具有重要意义。本论文以吲哚与二氟代吲哚酮衍生物的合成为研究重点,设计开发出四种新的合成策略,主要在以下几个方面开展了研究工作:首先,本论文发展了N-碘丁二酰亚胺(NIS)介导邻氨基苯乙烯分子内碳氮键构建/芳构化的串联反应,并利用该方法成功合成了一系列2-位取代的吲哚类杂环化合物。该合成策略具有操作简单,条件温和等优点,并且不需要加入任何过渡金属和添加剂。同时该方法具有较广的底物适用范围,能够以高达99%的反应收率合成了超过30个吲哚类化合物。在上述合成方法的研究基础上,作者发现邻氨基苯乙炔在NIS和催化量三苯基膦(PPh)的作用下能够高效地转化为3-碘代吲哚衍生物。研究发现,该方法同样适用于3-碘代苯并呋喃化合物的无金属合成。由于催化量的PPh对于提高反应速率和收率均具有显著作用,本文提出了PPh活化碘鎓离子中间体的反应机制。此外,为了进一步丰富吲哚衍生物的多样性,本文还讨论了α,α-二氟代芳基乙酸作为二氟甲基源用于二氟代吲哚酮合成的新颖方法。该方法涉及到α,α-二氟代芳基乙酸和N-芳基丙烯酰胺在硝酸银和过硫酸钾作用下的脱羧、自由基加成/环合的串联反应,并最终转化为二氟取代的吲哚酮衍生物。该合成策略不仅操作简单,原料易得,而且二氟代吲哚酮产物具有重要的生物活性研究价值。为了实现二氟代吲哚酮衍生物的手性合成,本文还开发了一类不对称合成的新方法,并以最高95%的对映选择性得到了一系列含有季碳手性中心的二氟代吲哚酮衍生物。该合成方法涉及了奎宁-脲类双功能催化剂作用下α,α-二氟-β-酮酸对靛红的不对称脱羧aldol反应,实现了α,α-二氟-β-酮酸在不对称合成上的首次应用,具有开创性意义。研究发现,双功能催化剂中的双氢键供体结构对产物的ee值具有重要影响。而且该合成方法条件温和,靛红类原料价格低廉,为二氟代吲哚酮的不对称合成提供了新的思路。

关键词： 不对称合成   可逆加成-断裂链转移自由聚合(RAFT)   CBS催化剂   苯乙酮   苯甲醛  

摘要： 光学活性醇是一种非常重要的有机合成中间体,许多天然产物和生物活性物质都含有这一结构单元,其合成方法逐渐成为研究的热点。而不对称催化法是最理想、最有效的制备手性仲醇的方法,但小分子催化剂存在不易与产物分离,难以自动化生产等问题。因此,本论文研究采用可逆加成-断裂链转移自由基聚合（RAFT）制备分子量Mn可控、聚合度均一的聚苯乙烯负载的催化剂来解决上述难题。在RAFT聚合法制备结构规整的聚苯乙烯负载的吡咯烷醇反应中,选择采用格氏路线制备高活性的RAFT试剂-双硫代苯甲酸异丙苯基酯CDB,并对其反应条件进行了优化,从而选取甲基叔丁基醚为萃取剂,最适反应温度为70℃,最终产率由文献值25%提高到48.7%;以氨基与羧基被保护的N-Boc-L-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料经过格氏反应、取代反应、水解脱保护反应制备了具有催化活性位点的苯乙烯单体FSt;以苯乙烯St、功能苯乙烯FSt为单体,CDB为RAFT试剂,AIBN为引发剂,采用RAFT聚合技术制备PS负载的吡咯烷醇,其最佳反应条件:聚合时间8h,聚合温度75℃,AIBN最适用量为1.5%（质量分数,下同）。RAFT试剂CDB对苯乙烯类单体的溶液聚合有着良好的控制能力,CDB用量不变,不同n（St）/n（FSt）比例时,聚合物的分子量基本保持不变,PDI小于1.26,此外,通过改变CDB的用量便可制备出分子量Mn为680g/mol-12975g/mol且结构规整的大分子链,以达到聚合可控的目的。PS负载的CBS催化剂在苯乙酮不对称还原反应中,以PS负载的吡咯烷醇为前驱体,后与甲基硼酸反应生成聚苯乙烯负载的CBS催化剂。负载型催化剂所得产物的ee值为94.1%,产率为96%,主产物构型R,而小分子催化剂所得产物的ee值为95.9%,产率为98%,主产物构型S,但回收困难,经济成本高,难以实现工业化生产;载体由RAFT法制备的催化剂的回收率可达98.6%,而普通自由基聚合法制备的催化剂回收率为79.5%;催化剂的最佳用量为0.1eq;BH3·THF的最佳用量为0.6eq;反应结束通过简单的沉淀过滤回收催化剂,且在产物ee值不低于94%时重复利用4次。PS负载的脯氨醇在苯甲醛与二乙基锌不对称亲核加成反应中,探究了最适反应条件:反应温度为25℃,催化剂用量15mol%,亲核试剂Et2Zn用量1.5eq;采用RAFT聚合法制备的催化剂回收率可达97.8%,而传统自由基法制备的催化剂回收率为78.9%;负载型催化剂的立体选择性高于小分子催化剂的立体选择性;该负载型催化剂在产物ee值不低于92%时重复利用4次。

关键词： verrupyrroloindoline   不对称合成   铱催化还原   插烯Mannich反应   loline生物碱  

摘要： 天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。发展高效、高选择性合成方法以减少合成步骤、降低成本和提高合成效率是当前有机合成的主要目标之一。酰胺作为稳定的合成中间体被广泛应用于有机合成和药物化学。因此,发展通用、化学选择性的酰胺直接转化的方法十分重要。同时,课题组发展了 DMDO引发的吲哚氧化、环氧开环环化、酰胺化一锅串联反应构建喹唑啉酮,该方法具有步骤经济性、原子经济性和无保护基合成的优点。本论文结合两种高效的合成方法完成了 verrupyrroloindoline的不对称全合成研究及发展了铱催化硅烷还原α-酯基叔酰胺叔酰胺为重要合成中间体烯胺酯方法;另外,基于环状烯醇硅醚出发的插烯Mannich反应对loline类生物碱的高效合成进行了探索。具体结果如下:本论文通过对上述课题的研究,取得以下结果:一、从商品化的N-Boc色胺出发,以DMDO引发的吲哚双键环氧化开环并串联发生分子内环化反应和铱催化还原叔酰胺为烯胺酯为关键步骤,最终以6步18.5%的总产率完成verrupyrroloindoline的不对称全合成。二、发展了一种铱催化硅烷还原α-酯基叔酰胺为重要合成中间体烯胺酯的方法。三、从商品化的烯醇硅醚3.15出发,通过TMSOTf促进的其与叔丁基亚磺酰亚胺3.47的插烯Mannich反应、脱除缩酮保护和分子内氧杂1,4-加成反应3步得到含四个所需手性中心和C2-C7氧桥环结构的化合物3.51a。遗憾的是,在还原酰亚胺羰基遇到了困难,没有完成loline家族生物碱的合成。同时,对文献报道的不对称插烯Mannich反应合成具有三个所需的连续手性中心的化合物3.59,对其脱缩酮保护及分子内氧杂1,4-加成反应进行了探索,以合成关键中间体3.60,但是未能提高反应产率。

关键词： 无过渡金属   酯化反应   羧酸酯   脱芳构化   氟化   不对称合成  

摘要： 酯是一类非常重要的有机化工中间体和药物中间体,应用于许多化工产品、食品和药物开发中,在我们的生活中具有非常重要的价值。近年来酯类化合物的合成研究引起了越来越多的学者的兴趣。本文重点研究由醛出发,和卤代烷烃通过一步氧化合成羧酸酯类化合物;以及手性磷酸催化的不对称去芳构化氟化反应。本论文共分为三章:第一章,简单介绍了酯化反应,综述了酯类化合物的合成发展史,生成酯的路线有多种,可以氧化成羧酸后与醇直接酯化,或转化成羧酸盐后与活泼卤代烷反应,本章详细阐述了由过渡金属作为氧化催化剂到无过渡金属条件下参与的氧化反应发展。第二章,无过渡金属参与下醛和卤代烷烃氧化酯化反应。本章从简单易得的醛类化合物出发,在四丁基碘化铵催化下,以TBHP作为氧化剂、NaN作为助剂一步氧化酯化合成酯类化合物。本方法操作简单,反应条件温和,显现出良好的反应特性,反应收率较好。第三章,手性磷酸催化的不对称去芳构化氟化反应。本章我们研究了应用手性磷酸催化剂在无机碱条件下生成新型手性相转移催化剂,并催化了萘酚的不对称氟化去芳构化反应。以极高的产率及中等到好的ee值得到了萘酚的脱芳构化氟化产物。

关键词： 手性四氢喹啉类化合物   不对称合成   氮杂双烯中间体   催化体系   DNA自组装  

摘要： 氮杂双烯(Aza-ortho-xylylene，AOX)中间体在早期的杂环合成中一直是研究热点，早期研究显示，得到AOX中间体的主要策略为:光照、高温以及路易斯酸作用特殊结构的苯胺类化合物，消除小分子;金属催化剂对特殊底物脱羧;氟化物作用氮硅烷基的铵盐类化合物脱硅和胺三种方式。得到AOX中间体后用于杂环的合成时，其主要用途是通过[4+2]环加成的杂D-A反应合成喹啉结构的天然产物和医药中间体。但在整个反应的过程中，反应条件剧烈，所需底物特殊等因素都限制了AOX中间体在不对称合成中的应用。本文利用经典的Skraup反应制备1，2-二氢喹啉类化合物后，首次实现了利用小分子催化经AOX中间体不对称合成了高收率，高对映选择性的1，2，3，4-四氢喹啉类化合物。本文中，第一章对AOX中间体的发展历程和1，2，3，4-四氢喹啉类化合物的不对称合成进行了简要综述;第二章利用手性膦酸活化1，2-二氢喹啉类底物，经AOX中间体过程实现了不对称转移氢化还原得到高收率高立体选择性的1，2，3，4-四氢喹啉类化合物;第三章利用膦酸活化1，2-二氢喹啉类底物经AOX中间体过程与吲哚类化合物反应，高收率高对映选择性的构建了含全碳型季碳结构的四氢喹啉类化合物;第四章对1，2-二氢喹啉类底物经AOX中间体过程参与的其它反应进行了初步的尝试。　　该部分首次实现了手性小分子策略得到AOX中间体，高效的构建了结构多样的手性四氢喹啉类化合物，这不仅为四氢喹啉类化合物的不对称合成提供了新的合成手段，更为小分子催化AOX中间体在不对称合成中的应用提供了一种全新策略。开启了AOX中间体不对称合成的新模式。　　本文第五、六章，旨在开发新的DNA催化体系实现不对称合成。　　第五章在对Aldo1反应的不对称催化发展历程、体内Aldo1酶的作用模式、有机合成中DNA体系发展过程进行简要综述后，发现现有的DNA体系对Aldo1反应一直未实现手性控制。为此，构建了新的催化体系即DNA与精蛋白通过静电作用水相中原位自组装形成新的催化体系。DNA的手性能明显的影响Aldo1反应的立体选择性。该催化体系利用DNA与生物分子精蛋白组装，克服了现有DNA体系需要采用金属离子以及配体参与，且反应底物结构特殊等方面的限制。　　第六章利用有机小分子吖啶结构的伯胺与DNA作用，吖啶结构的伯胺能插入DNA碱基对的空隙中，自组装为新的催化体系，水相中催化醛的Aldo1反应，目前虽然底物方面受限，但在立体选择性方面得到了很好的控制。实现了与DNA自组装作用由生物大分子向有机小分子的过渡。　　该部分发展了与DNA自组装的新催化体系，突破了现有的DNA催化体系需要金属离子，底物结构特殊等方面的限制，利用生物大分子精蛋白和有机小分子吖啶结构的伯胺与DNA形成的新的催化体系，该催化体系对原DNA-金属离子体系一直未能实现的Aldo1反应有不错效果。