关键词： 5,6-二氢菲啶   对映选择性   Pictet-Spengler反应   磷酰亚胺酸   联苯-2-胺  

摘要： 以5,6-二氢菲啶为主要骨架的化合物是一种重要的氮杂环化合物,具有广泛的生物活性,如抗癌、抗菌、消炎等。虽然这一类化合物的合成方法已有很多报道,但是都集中于非手性化合物的合成,有关含手性结构5,6-二氢菲啶的合成方法却鲜有涉及。本论文以手性6-取代-5,6-二氢菲啶类化合物的合成为研究目标,开展有关方法学研究。采用联苯-2-胺和具有较高亲电性的羰基化合物,在手性磷酰亚胺酸催化剂的作用下,通过Pictet-Spengler反应合成出较高产率和高对映选择性的6-取代-5,6-二氢菲啶类化合物。我们首先将10种手性磷酰亚胺酸和手性磷酸的催化剂运用到3’,5’-二甲氧基-[1,1’-联苯]-2-胺和对硝基苯甲醛的不对称Pictet-Spengler反应中。常温下,以甲苯为溶剂,筛选出3,3’位为二萘取代基的(R)-H8-BINOL磷酰亚胺酸作为最佳催化剂。之后依次进行溶剂、催化剂用量、反应温度的筛选,得出了最佳的反应条件,即0℃时,在5mol%3,3’位为2-萘取代基的(R)-H8-BINOL磷酰亚胺酸催化剂的作用下,以氯仿为反应溶剂,5?分子筛为添加剂。最后我们分别对不同取代基的两种底物进行扩展,在最佳反应条件的基础上,得到了20种不同取代基的6-芳基-5,6-二氢菲啶的不对称产物,产率最高达到了95%,ee值更是达到了99%,并通过单晶衍射,确认了产物的最终构型。由此,我们可以看出手性磷酰亚胺酸对此类不对称化合物的合成有着较强的催化活性和手性控制能力。在此基础上,我们继续考察了3’,5’-二甲氧基-[1,1’-联苯]-2-胺和亲电性更强的丙酮酸酯作为起始原料,以手性磷酰亚胺酸为催化剂,通过不对称Pictet-Spengler反应合成手性6-烷氧羰基-5,6-二氢菲啶化合物的反应活性,同样依次考查了催化剂、反应溶剂、催化剂用量以及反应温度对于结果的影响。我们由此得到了最佳的反应条件:-40℃时,仍然在3,3’位为2-萘取代基的(R)-H8-BINOL磷酰亚胺酸催化剂的作用下,以CCl4为反应溶剂,5?分子筛为添加剂,得到了90%的最高产率,以及83%的ee值。综上所述,我们利用手性磷酰亚胺酸做催化剂,通过不对称Pictet-Spengler反应,合成所需要的具有高对映选择性的6-取代-5,6-二氢菲啶类化合物,已经取得了较理想的研究成果,丰富了这类不对称氮杂环化合物的合成方法。

关键词： 不对称合成   可逆加成-断裂链转移自由聚合(RAFT)   CBS催化剂   苯乙酮   苯甲醛  

摘要： 光学活性醇是一种非常重要的有机合成中间体,许多天然产物和生物活性物质都含有这一结构单元,其合成方法逐渐成为研究的热点。而不对称催化法是最理想、最有效的制备手性仲醇的方法,但小分子催化剂存在不易与产物分离,难以自动化生产等问题。因此,本论文研究采用可逆加成-断裂链转移自由基聚合（RAFT）制备分子量Mn可控、聚合度均一的聚苯乙烯负载的催化剂来解决上述难题。在RAFT聚合法制备结构规整的聚苯乙烯负载的吡咯烷醇反应中,选择采用格氏路线制备高活性的RAFT试剂-双硫代苯甲酸异丙苯基酯CDB,并对其反应条件进行了优化,从而选取甲基叔丁基醚为萃取剂,最适反应温度为70℃,最终产率由文献值25%提高到48.7%;以氨基与羧基被保护的N-Boc-L-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料经过格氏反应、取代反应、水解脱保护反应制备了具有催化活性位点的苯乙烯单体FSt;以苯乙烯St、功能苯乙烯FSt为单体,CDB为RAFT试剂,AIBN为引发剂,采用RAFT聚合技术制备PS负载的吡咯烷醇,其最佳反应条件:聚合时间8h,聚合温度75℃,AIBN最适用量为1.5%（质量分数,下同）。RAFT试剂CDB对苯乙烯类单体的溶液聚合有着良好的控制能力,CDB用量不变,不同n（St）/n（FSt）比例时,聚合物的分子量基本保持不变,PDI小于1.26,此外,通过改变CDB的用量便可制备出分子量Mn为680g/mol-12975g/mol且结构规整的大分子链,以达到聚合可控的目的。PS负载的CBS催化剂在苯乙酮不对称还原反应中,以PS负载的吡咯烷醇为前驱体,后与甲基硼酸反应生成聚苯乙烯负载的CBS催化剂。负载型催化剂所得产物的ee值为94.1%,产率为96%,主产物构型R,而小分子催化剂所得产物的ee值为95.9%,产率为98%,主产物构型S,但回收困难,经济成本高,难以实现工业化生产;载体由RAFT法制备的催化剂的回收率可达98.6%,而普通自由基聚合法制备的催化剂回收率为79.5%;催化剂的最佳用量为0.1eq;BH3·THF的最佳用量为0.6eq;反应结束通过简单的沉淀过滤回收催化剂,且在产物ee值不低于94%时重复利用4次。PS负载的脯氨醇在苯甲醛与二乙基锌不对称亲核加成反应中,探究了最适反应条件:反应温度为25℃,催化剂用量15mol%,亲核试剂Et2Zn用量1.5eq;采用RAFT聚合法制备的催化剂回收率可达97.8%,而传统自由基法制备的催化剂回收率为78.9%;负载型催化剂的立体选择性高于小分子催化剂的立体选择性;该负载型催化剂在产物ee值不低于92%时重复利用4次。

关键词： α-重氮膦酸酯   膦酰1,4-二氢哒嗪   膦酰环氧丙烷   膦酰吡唑啉   1,3-偶极环加成  

摘要： 杂环化合物形成了有机化学的一个重要分支。杂环的多样性和有效的生物特性,使其成为化学家研究的重点目标。杂环化合物的重要性不仅体现在生物学和工业上的应用,也体现在人类社会的发展中。大部分医药品是模拟具有生物活性天然产物的杂环化合物。因此,发展新的,高效的方法合成杂环化合物具有重要的意义。有机膦化合物作为生物分子、新陈代谢探针、肽类似物、抗菌素、药剂和其他的一些生物相关分子具有极其重要的研究价值。在生物学和药物化学中,膦酸酯常作为羧酸酯的电子等价物,能影响酶的生物过程,是一类重要的合成衍生物。当杂环分子中引入磷酸基团后常常显示出更重要的生物活性。α-重氮膦酸酯同时具有重氮基和膦酸酯基,一方面可以作为亲核试剂参与不对称反应,是获得手性重氮和膦酸酯衍生物的高效方法;另一方面,α-重氮膦酸酯还可以作为重要的卡宾前体,在过渡金属催化下发生X-H(X=C,N,O,S,Si等)插入反应、环丙烷化反应以及1,2-氢迁移反应等一系列化学转换,为构建各种有机膦药物分子、天然产物以及生物活性分子提供了有效的手段;另外,α-重氮膦酸酯是1,3-偶极体,可以和亲偶极体发生不对称环加成反应直接高效构建氮杂环膦酸酯衍生物。本文将阐述基于α-重氮膦酸酯合成子参与的不对称反应来构建三类手性有机膦酰杂环化合物:第一部分:发展了一种构建手性膦酰1,4-二氢哒嗪类衍生物的新方法。即通过设计合成具有叔胺结构的金鸡纳碱系列催化剂,催化α-重氮膦酸酯与MBH碳酸酯的不对称烯丙基化反应,得到了重氮膦酸酯α位的不对称烯丙基取代产物,催化产物在路易斯酸的催化下,发生分子内的1,3-偶极环加成反应,重排开环,得到了具有潜在药物活性的手性膦酰哒嗪类衍生物。第二部分:通过设计双功能硫脲催化剂,成功实现了第一例α-重氮膦酸酯对α-酮酸酯的不对称亲核加成反应,建立了一种以高对映选择性和高收率来获得系列含有多官能团光学纯的α-重氮-β-羟基膦酸酯衍生物的方法。所得产物可进一步转化为手性β-叔羟基膦酸酯和α-卤代膦酰环氧丙烷衍生物,特别是α-氟代膦酰环氧丙烷衍生物。第三部分:设计合成了金鸡纳碱和联二萘衍生的相转移催化剂,并用于催化苯甲醛和丙二酸酯发生Knoevenagel反应生成的亲偶极烯烃与α-重氮膦酸酯的不对称1,3-偶极环加成反应,构建了一系列多官能化手性膦酰吡唑啉衍生物。

关键词： 过渡金属催化   自由基胺化   不对称合成   硼化反应   手性硅化合物  

摘要： 不饱和烃是重要的大宗化工原料,故以不饱和烃为原料,通过合适的化学转化可以向不饱烃中引入各种所需的官能团,具有重要的理论及实际应用价值。C=C双键的双官能团化反应,由于具有高度的步骤经济性、原子经济性及能快捷、高效地构建相对复杂分子结构的特点,近年来越来越受到关注。不对称合成在药物合成和天然产物全合成领域中具有非常重要的地位。无疑,从烯烃出发,利用C=C键的不对称双官能团化反应,可以同时构建两个手性中心,这是一种非常有效的不对称合成策略。由于含氮及含氟有机化合物广泛应用于医药、农业及食品工业中,与人们的生产、生活息息相关。因此,发展新颖、高效的C–N及C–F键构建新方法具有重要的意义。另一方面,有机硼和有机硅是两类非常重要的化合物,在材料化学、医药等领域有着重要用途。同时,由于含硼有机化合物具有稳定性高、反应活性适中、反应类型丰富的特点,已经成为极为重要的有机合成中间体,因此,发展高效的C–B键特别是对映选择性的构建C–B键以及研究其相对应的化学转化具有极其重要的理论及实际意义。鉴于含氮有机化合物、有机硼及有机硅类化合物的重要性,同时基于有机硼化合物在现代有机合成中的显著地位,以及合成不对称分子的特殊重要性,本论文从含有C=C双键的烯烃出发,利用廉价、易得、环境友好的铜盐、银盐为催化剂,在温和条件下实现了一系列C–N、C–B键构建新方法,主要内容包括以下三方面:1.联烯是一类结构独特、反应类型丰富的不饱和烃,具有反应活性高、反应位点多等特点。针对目前联烯的自由基反应区域选择性差的问题,我们采用N-氟代双苯磺酰亚胺（NFSI）作为氮自由基来源,在铜催化下,有效克服了烯基金属中间体β-H消除的困难,实现了首例联烯直接C–H键高区域选择性的自由基氧化胺化反应,合成了重要的多取代联烯胺类化合物。此外,在银催化下,通过高效的氟原子转移实现了联烯分子间高区域选择性的自由基胺氟化反应,反应条件温和、官能团兼容性比较好,合成了一系列重要的含氟四取代烯烃衍生物。2.实现了Cu催化烯烃分子内高区域、对映及非对映选择性的硼碳化反应,合成了一系列重要的含硼手性2,3-二取代吲哚衍生物（71%-96%,d.r.>25:1,77%-99%ee）。该转化同时构建了C–B、C–C两个化学键,形成了两个碳立体化学中心,并且利用硼基团特有的官能团转化策略,后期可以将C–B键立体保留的转化成C–O、C–N以及C–C键,合成多官能团化的手性吲哚类化合物。此外,该方法能与大量官能团兼容并且在温和条件下就可以得到高的对映和非对映选择性。3.相对碳中心立体化学的建立,构建手性硅类化合物相对比较困难,且研究比较少。前手性硅的去对称化是催化构建手性硅最直接有效的策略,但是硅原子倾向于形成Si（V）中间体发生Berry假旋转而外消旋化。我们通过Cu催化烯基硅烷的不对称氢硼化反应,利用去对称化方法构建了硅立体手性中心,同时还向手性硅化合物中引入了重要的硼基团。反应具有专一的区域选择性和高的对映、非对映选择性,在温和条件下实现了连续手性硅、手性碳中心的构建,为多官能化、多立体中心的手性硅类化合物的合成提供了新思路（49%95%,d.r.1.7:1>25:1,79%98%ee）。

关键词： 无过渡金属   酯化反应   羧酸酯   脱芳构化   氟化   不对称合成  

摘要： 酯是一类非常重要的有机化工中间体和药物中间体,应用于许多化工产品、食品和药物开发中,在我们的生活中具有非常重要的价值。近年来酯类化合物的合成研究引起了越来越多的学者的兴趣。本文重点研究由醛出发,和卤代烷烃通过一步氧化合成羧酸酯类化合物;以及手性磷酸催化的不对称去芳构化氟化反应。本论文共分为三章:第一章,简单介绍了酯化反应,综述了酯类化合物的合成发展史,生成酯的路线有多种,可以氧化成羧酸后与醇直接酯化,或转化成羧酸盐后与活泼卤代烷反应,本章详细阐述了由过渡金属作为氧化催化剂到无过渡金属条件下参与的氧化反应发展。第二章,无过渡金属参与下醛和卤代烷烃氧化酯化反应。本章从简单易得的醛类化合物出发,在四丁基碘化铵催化下,以TBHP作为氧化剂、NaN作为助剂一步氧化酯化合成酯类化合物。本方法操作简单,反应条件温和,显现出良好的反应特性,反应收率较好。第三章,手性磷酸催化的不对称去芳构化氟化反应。本章我们研究了应用手性磷酸催化剂在无机碱条件下生成新型手性相转移催化剂,并催化了萘酚的不对称氟化去芳构化反应。以极高的产率及中等到好的ee值得到了萘酚的脱芳构化氟化产物。

关键词： N-碘丁二酰亚胺   吲哚衍生物合成   串联反应   二氟吲哚酮   脱羧反应   不对称合成  

摘要： 由于吲哚及其衍生物在结构上的特殊性和多样性,一直被当作“优势结构”广泛应用于医药、农药和材料等领域。在众多的吲哚衍生物中,含二氟甲基的吲哚酮是重要的一种,含氟基团的引入对于开发吲哚酮类化合物的潜在药用价值具有重要意义。本论文以吲哚与二氟代吲哚酮衍生物的合成为研究重点,设计开发出四种新的合成策略,主要在以下几个方面开展了研究工作:首先,本论文发展了N-碘丁二酰亚胺（NIS）介导邻氨基苯乙烯分子内碳氮键构建/芳构化的串联反应,并利用该方法成功合成了一系列2-位取代的吲哚类杂环化合物。该合成策略具有操作简单,条件温和等优点,并且不需要加入任何过渡金属和添加剂。同时该方法具有较广的底物适用范围,能够以高达99%的反应收率合成了超过30个吲哚类化合物。在上述合成方法的研究基础上,作者发现邻氨基苯乙炔在NIS和催化量三苯基膦（PPh3）的作用下能够高效地转化为3-碘代吲哚衍生物。研究发现,该方法同样适用于3-碘代苯并呋喃化合物的无金属合成。由于催化量的PPh3对于提高反应速率和收率均具有显著作用,本文提出了PPh3活化碘鎓离子中间体的反应机制。此外,为了进一步丰富吲哚衍生物的多样性,本文还讨论了α,α-二氟代芳基乙酸作为二氟甲基源用于二氟代吲哚酮合成的新颖方法。该方法涉及到α,α-二氟代芳基乙酸和N-芳基丙烯酰胺在硝酸银和过硫酸钾作用下的脱羧、自由基加成/环合的串联反应,并最终转化为二氟取代的吲哚酮衍生物。该合成策略不仅操作简单,原料易得,而且二氟代吲哚酮产物具有重要的生物活性研究价值。为了实现二氟代吲哚酮衍生物的手性合成,本文还开发了一类不对称合成的新方法,并以最高95%的对映选择性得到了一系列含有季碳手性中心的二氟代吲哚酮衍生物。该合成方法涉及了奎宁-脲类双功能催化剂作用下α,α-二氟-β-酮酸对靛红的不对称脱羧aldol反应,实现了α,α-二氟-β-酮酸在不对称合成上的首次应用,具有开创性意义。研究发现,双功能催化剂中的双氢键供体结构对产物的ee值具有重要影响。而且该合成方法条件温和,靛红类原料价格低廉,为二氟代吲哚酮的不对称合成提供了新的思路。

关键词： 苯并异噻唑衍生物   亚甲胺叶立德   不对称合成   1,3-偶极环加成  

摘要： 1,3-偶极环加成反应因具有立体选择性好和反应条件温和的特点,成为合成五元杂环化合物的常用方法。自二十世纪六十年代Huisgen提出1,3-偶极环加成反应概念,环加成反应的机理及应用研究一直是化学领域研究的热点。近年来以非手性的1,3-偶极体和烯烃为底物,利用手性金属络合物催化剂获得具有光学活性化合物的合成方法,受到有机合成化学家的广泛关注。受天然吲哚啉类螺环化合物合成方法及生物活性的启发,提出以亚甲胺叶立德为偶极体,与苯并异噻唑衍生物进行1,3-偶极环加成反应合成新型吡咯螺苯并异噻唑类化合物。同时对以苯并异噻唑衍生物为骨架的1,3-偶极环加成反应进行深入研究,探索手性催化条件下反应的非对映选择性和对映选择性,建立进行此类反应的一般方法。为构建具有类似结构的化合物提供方法学依据,并为进一步研究此类化合物的不对称1,3-偶极环加成反应打下重要基础。本论文主要完成的工作有:(1)以邻溴苯胺为原料,经分子内N-烷基化、N-甲基化以及环化反应合成1,3-二氢-2,1-苯并异噻唑-2,2-二氧化物。通过脂肪醛和芳香醛与1,3-二氢-2,1-苯并异噻唑-2,2-二氧化物的Knoevenagel缩合反应合成含有双键结构的3-取代亚甲基-2,1-苯并异噻唑-2,2-二氧化物亲偶极体。(2)以甘氨酸甲酯盐酸盐及甘氨酸叔丁酯为底物,通过与脂肪醛、含有不同取代基的芳香醛及具有杂环结构的醛类物质进行缩合反应,制备不同种类的亚胺。(3)以3-取代亚甲基-2,1-苯并异噻唑-2,2-二氧化物为亲偶极体,与亚甲胺叶立德进行非手性条件下的1,3-偶极环加成反应以及在三氟甲磺酸铜/DM-Segphos催化体系作用下的不对称1,3-偶极环加成反应,合成新型吡咯螺苯并异噻唑类化合物,获得通过一步反应构建具有四个手性中心、三个叔碳原子和一个螺碳原子的吡咯螺苯并异噻唑类化合物的新方法。探讨不同种类路易斯酸、配体、碱、溶剂、温度和反应时间对反应的影响,确定较佳反应条件。该方法具有高度对映选择性,ee值最高可达99%。通过X-射线单晶衍射确定了产物的绝对构型,提出了三氟甲磺酸铜/DM-Segphos催化体系参与不对称反应的催化作用机理。

关键词： 膦酸酯   γ-硝基酮衍生物   不对称合成   硫脲奎宁   抗病毒活性   抗细菌活性   生物选择性   作用机制   DFT计算  

摘要： 手性农药具有药效高、用量小、三废少、对环境生态安全等优点,一直引起农药化学家的关注。但限制其发展的主要因素有:（1）获得手性农药方法还不够成熟,主要存在手性催化剂昂贵、难以制备、性质不稳定、催化活性不高、底物宽泛性不够及操作条件苛刻,手性催化机理尚不清楚等诸多不足。（2）手性农药的对映体活性差异原因尚不清楚。因此针对这些挑战,本论文分别以消旋体农药和高活性天然产物为骨架,寻找有效的不对称合成方法合成高活性手性单体化合物,并通过有效途径探究其催化机理和生物选择性作用机理,为进一步不对称合成高活性手性单体化合物作好理论支持。首先,本论文以天然产物为导向的消旋体农药“毒氟磷”为骨架,采用硫脲类有机小分子不对称催化,设计合成了一系列高光学活性“毒氟磷”衍生物。通过对目标手性化合物的抗植物病毒活性筛选,研究它们的生物选择性及作用机制。现将此工作总结如下:（1）以消旋体农药“毒氟磷”为骨架,设计合成了18个含杂环2-氨-4-甲基苯并噻唑亚胺底物（A1A18）,通过不对称膦氢化反应条件的优化,分别采用硫脲奎宁或硫脲奎尼丁小分子为手性催化剂,成功合成了18对高收率高光学活性“毒氟磷”衍生物（ⅠaⅠr）。（2）采用核磁、红外和高分辨质谱对化合物ⅠaⅠr的结构进行了表征,并通过X单晶衍射确认化合物If立体构型为R,依次类推其它手性化合物的构型。同时,采用旋光仪和含IA手性柱的高效液相色谱对手性化合物ⅠaⅠr的光学活性进行了测试。（3）采用实验和DFT计算相结合的方法进行该反应的催化机理研究,提出了亚磷酸二苯酯以五元环方式进攻催化剂与底物亚胺的复合体。（4）采用半叶枯斑法,以黄瓜花叶病毒（CMV）为测试对象,进行了手性“毒氟磷”衍生物（ⅠaⅠr）抗病毒活性筛选,其结果表明:目标化合物（R）体的抗病毒活性明显高于相对应的（S）体,其中化合物（R）-Ⅰb,Ⅰe,Ⅰf和Ⅰj在500μg/m L抗CMV的治疗活性分别为72.3%,70.2%,71.4%,和64.2%,明显优于对照药剂宁南霉素（45.3%）和毒氟磷（50.4%）;而相应地化合物（S）-Ⅰb,Ⅰe,Ⅰf和Ⅰj在500μg/m L抗CMV的治疗活性分别为25.1%,42.1%,54.5%和47.3%,明显弱于相应的（R）体,其中化合物Ⅰb有明显的生物选择性;化合物（R）-Ⅰf在500μg/m L时抗CMV的保护活性为67.4%,明显优于对照药剂宁南霉素（47.9%）和毒氟磷（54.1%）;化合物（R）-Ⅰb,Ⅰe,Ⅰf和Ⅰj在500μg/m L抗CMV的钝化活性分别为96.3%,93.4%,94.1%和90.7%,明显优于对照药剂宁南霉素（71.3%）和毒氟磷（78.2%）。其中手性化合物（R）-Ⅰf抗病毒活性在治疗、保护和钝化三方面均明显优于对照药剂,有一定的应用开发价值。（5）采用荧光滴定法对高活性化合物Ib与病毒潜在靶标蛋白CMV-CP进行了相互作用研究,其结果表明:化合物（R）-Ib,（S）-Ib,宁南霉素和毒氟磷分别与蛋白CMV-CP的结合常数为2.19×10～5、1.17×10～4、5.25×10～4、2.40×10～4 L mol-1,该结果与化合物的活性呈正相关性,并佐证了该类手性化合物具有生物选择性。对手性化合物Ib与CMV-CP蛋白进行了分子对接,其对接结果表明:化合物Ib的两个手性体与CMV-CP蛋白的结合位点均有PHE58,THR57,VAL218,HIS55和ALA147,但两者的结合能有差别,分别为E（R）-Ib=-8.74Kcal/mo L和E（S）-Ib=-6.57Kcal/mo L,而从对接图来看存在差别的主要原因是化合物Ib与CMV-CP蛋白在三维空间的结合方式不同。其次,本论文以具有广泛生物活性天然产物查尔酮为骨架,采用硫脲类有机小分子不对称催化,设计合成了一系列高光学活性γ-硝基酮衍生物（IIaIIm）。并通过农用活性筛选,研究它们的生物选择性。现将此工作总结如下:（1）以查尔酮为骨架,针对含杂环吡啶的查尔酮底物（AA1AA13）,设计合成一系列不同取代基的硫脲奎宁类催化剂（Q1Q6）,从中筛选出含3,5-三氟甲基苯基硫脲奎宁Q1的催化活性最高,建立了无溶剂1,4-迈克不对称加成合成方法,成功合成了13对高光学活性的γ-硝基酮衍生物。（2）采用核磁、红外和高分辨质谱对化合物ⅠIaⅠIm的结构进行了表征,并通过X单晶衍射确认化合物IIa立体构型为S,依次类推其它手性化合物的构型。同时,采用旋光仪和含手性IA柱的高效液相色谱对手性化合物的光学活性进行了表征。（3）采用实验和DFT计算相结合的方法进行该反应的催化机理研究,提出了多氢键结合模式。（4）采用浑浊度法,以水稻白叶枯为测试对象,进行了γ-硝基酮衍生物（IIaIIm）抗细菌活性筛选,其结果表明:目标化合物

关键词： 联芳基类骨架   轴手性   磷配体   手性磷氧   不对称合成  

摘要： 有机磷配体在过渡金属催化的反应中有着重要的作用。因此,寻找简捷高效的方法来合成各种各样的有机磷配体就成了很多化学家们追求的目标。尽管在过去的几十年中在这方面已经取得了很大的进步,但是发展更加新型高效的磷配体仍然是必不可少的。其中基于联芳基类骨架的单磷配体在过渡金属催化的反应中表现出了优异的催化性能,然而手性的联芳基类磷配体的合成方法是非常有限的。本论文以手性磷氧为辅助基团,通过非对映选择性的C-H键官能团化和Suzuki-Miyaura偶联反应实现了这类磷配体的不对称合成。根据具体的研究内容,作者主要开展了以下工作:一、介绍了磷氧导向的C-H键官能团化的研究进展并对我们组以联芳基类磷氧化合物为底物实现的钯催化的C-H键活化进行了总结。系统的研究了钯催化的磷氧导向的C-H键酰化反应。通过该反应成功地实现了一系列2′位磷取代2位苯甲酰基取代的联芳基类化合物的合成。该反应中我们所用的导向基团为苯基叔丁基磷氧,这是一个潜在的手性基团,为我们接下来合成手性联芳基类磷配体提供了思路。二、我们系统的研究了钯催化的手性磷氧导向的通过动态动力学拆分实现的非对映选择性的C-H键官能团化。该类反应以简单易得且稳定的手性薄荷醇类磷氧作为手性辅基成功地合成了不同取代的轴手性磷配体前体。以手性薄荷醇类磷氧作为手性辅基具有以下优势:(1)容易制备;(2)得到的产物包含两个手性中心:轴手性和磷手性;(3)薄荷醇是一个很好的离去基团,因此可以进一步转化为其他的官能团。三、接下来我们以手性薄荷醇磷氧作为辅助基团,通过非对映选择性的Suzuki-Miyaura偶联反应合成了一系列轴手性的单磷配体前体。该反应避免了复杂的手性配体的应用,操作简便,并且产物中同时含有轴手性和磷手性。四、最后,我们发展了一种简单的合成轴手性氮磷配体(MAP)的方法。我们以NIS或醋酸碘苯加碘单质为氧化剂,在无金属催化的条件下通过动态动力学拆分或去对称化实现了分子内的C-H键胺化反应。合成了一系列氮磷杂环化合物,经过进一步还原、开环得到轴手性氮磷配体。该方法反应条件简单温和,并且可以实现氮磷配体的大量合成。

关键词： 斯蒂文重排   不对称合成   三尖杉碱  

摘要： 本论文主要包括以下两个部分:(1)(-)-三尖杉碱关键手性中间体的合成研究;(2)(-)-三尖杉碱的合成。第一部分:在(-)-三尖杉碱的合成工作中,需要合成关键中间体2-5。其手性是影响(-)-三尖杉碱光学纯度的关键因素。本章目标是对其不对称合成进行探究。通过斯蒂文重排反应为关键步骤合成化合物2-5,并探索不同的重排条件及底物对其手性的影响。最终筛选出最佳的反应条件:以叔丁醇钾为碱、四氢呋喃为溶剂、反应温度为0℃,产物ee值可达到73%。第二部分:三尖杉属生物碱是一类具有细胞毒性的天然产物。三尖杉碱由于其特殊的五元环结构及其酯衍生物三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的抗癌活性得到广泛关注。本论文设计多个方案探索(-)-三尖杉碱的合成。方案一:以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料合成胡椒乙醛3-6和溴代胡椒乙醛3-7,与脯氨酸甲酯偶联得到化合物3-15和3-16。方案二:从脯氨酸甲酯盐酸盐出发得到化合物3-17,.然后再与胡椒乙醛3-6和溴代胡椒乙醛3-7偶联并还原得到化合物3-19和3-20。方案三:以脯氨酸为起始原料通过四步反应得到光学纯化合物2-5,再经过数步反应得到关键中间体3-23,为后续实现与胡椒乙醛及溴代胡椒乙醛的拼接提供了保障。通过以上两部分实验探究,最终实现了以57%的收率得到光学纯化学物2-5,大大提高了(-)-三尖杉碱中间体的光学纯度;然后通过一系列反应得到关键中间体3-23,并进一步探索其与胡椒乙醛和溴代胡椒乙醛的拼接,相关工作正在进行中。