关键词： 斯蒂文重排   不对称合成   三尖杉碱  

摘要： 本论文主要包括以下两个部分:(1)(-)-三尖杉碱关键手性中间体的合成研究;(2)(-)-三尖杉碱的合成。第一部分:在(-)-三尖杉碱的合成工作中,需要合成关键中间体2-5。其手性是影响(-)-三尖杉碱光学纯度的关键因素。本章目标是对其不对称合成进行探究。通过斯蒂文重排反应为关键步骤合成化合物2-5,并探索不同的重排条件及底物对其手性的影响。最终筛选出最佳的反应条件:以叔丁醇钾为碱、四氢呋喃为溶剂、反应温度为0℃,产物ee值可达到73%。第二部分:三尖杉属生物碱是一类具有细胞毒性的天然产物。三尖杉碱由于其特殊的五元环结构及其酯衍生物三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的抗癌活性得到广泛关注。本论文设计多个方案探索(-)-三尖杉碱的合成。方案一:以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料合成胡椒乙醛3-6和溴代胡椒乙醛3-7,与脯氨酸甲酯偶联得到化合物3-15和3-16。方案二:从脯氨酸甲酯盐酸盐出发得到化合物3-17,.然后再与胡椒乙醛3-6和溴代胡椒乙醛3-7偶联并还原得到化合物3-19和3-20。方案三:以脯氨酸为起始原料通过四步反应得到光学纯化合物2-5,再经过数步反应得到关键中间体3-23,为后续实现与胡椒乙醛及溴代胡椒乙醛的拼接提供了保障。通过以上两部分实验探究,最终实现了以57%的收率得到光学纯化学物2-5,大大提高了(-)-三尖杉碱中间体的光学纯度;然后通过一系列反应得到关键中间体3-23,并进一步探索其与胡椒乙醛和溴代胡椒乙醛的拼接,相关工作正在进行中。

关键词： (R)-香茅醛   烯醇还原酶   立体选择性   不对称还原   异构化反应   理性设计  

摘要： (R)-香茅醛可作为治疗乳腺癌的药物,也是用于L-薄荷醇合成的重要手性间体。(R)-香茅醛的合成包括化学法和生物酶法。生物酶法不对称氢化柠檬醛合成(R)-香茅醛的关键酶是烯醇还原酶,该酶催化顺反异构体混合物的加氢,其产物的手性往往是互补的,因此产物e.e.值往往很低。为了提高烯醇还原酶在不对称氢化反应中的产物e.e.值,本文基于源自Saccharomyces cerevisiae的烯醇还原酶OYE2作了如下工作:(1)OYE2催化的不对称氢化偶联氨基酸催化的异构化反应的体系构建与优化;(2)基于理性设计改造OYE2从而改善其立体选择性;(3)利用荧光法筛选烯醇还原酶的初步探索。为了考察底物与产物转化的对应关系,OYE2分别以(E)-、(Z)-或(E/Z)-柠檬醛柠檬醛为底物进行不对称氢化反应。经11 h反应后,(Z)-柠檬醛中16.97%转化为(R)-香茅醛,83.03%转化为(S)-香茅醛;(E)-柠檬醛中94.85%转化为(R)-香茅醛,5.15%转化为(S)-香茅醛。在反应体系构建中,通过添加甲酸脱氢酶及甲酸钠实现辅酶循环,并通过不对称氢化偶联氨基酸催化的异构化反应提高产物e.e.值。优化后的最优体系包括:最适氨基酸为甘氨酸,浓度为1M,p H为7.0。添加1M甘氨酸后,(E/Z)-柠檬醛反应产物的得率和e.e.值分别为91.84%和75.06%,比对照组(不添加甘氨酸)分别提高了23.90%和27.62%。通过对烯醇还原酶OYE2的理性设计提高其立体选择性。经同源建模、分子对接及结构分析,推测底物结合口袋附近的氨基酸残基(如Met39,Pro75,Trp116,Thr196和Phe296)在底物识别中起重要作用。从构建的突变子库中筛选获得了立体选择性提高了的突变子P75M。将其与顺、反柠檬醛分别进行不对称氢化反应,经11 h反应后,(Z)-柠檬醛转化为(R)-香茅醛的比例较OYE2提高了23.11%;以(E/Z)-柠檬醛为底物时,(R)-香茅醛e.e.值较OYE2提高了19.38%。添加1 M甘氨酸后,反应的(R)-香茅醛的e.e.值比OYE2偶联甘氨酸反应所得值提高了12.66%。结构分析表明P75M的突变使(Z)-柠檬醛α,β-不饱和键的π系统的相对面更容易获取氢,从而有利于(R)-香茅醛的形成。此外,初步建立了利用荧光法筛选烯醇还原酶的流程。在该筛选流程中,异烟肼(INH)在甲醇的铝盐溶液中与柠檬醛的α,β-不饱和键反应形成络合物而产生荧光。该物质在激发波长Ex=400nm及发射波长Em=510nm下荧光信号最强,而且荧光信号的强度跟柠檬醛含量相关。此外,香茅醛在上述条件下不产生荧光。因此,烯醇还原酶催化的反应液与异烟肼反应后,其荧光信号的变化可反映底物量的消耗,从而表征反应体系中烯醇还原酶催化活力的大小。经气相色谱法验证,荧光信号与烯醇还原酶催化活力高度关联。

关键词： 重排反应   串联反应   天然产物   不对称合成   全合成  

摘要： 本论文包括了对聚酮类天然产物indoxamycinsA-F整个家族分子和对映-贝壳杉烷类四环二萌天然产物 pharicin A、pharicinin B、7-O-acetylpseurata C 和pseurata C的不对称全合成,两条合成策略中都分别运用了我们自主设计的串联反应作为关键步骤和亮点。论文分为两个章节:第一章Indoxamycins A-F的不对称全合成IndoxamycinsA-F是从海洋放线菌中分离得到的一类聚酮化合物,其分子中包含一个独特的[5,5,6]三环类笼状骨架和6个连续的手性中心。本章先总结了Carreira课题组和Sorensen课题组对indoxamycin分子的研究工作,之后介绍了我们对(-)-indoxamycinsA-F整个家族分子的全合成。先通过Ireland-Claisen重排反应,我们快速构建了骨架中两个相邻季碳中心。随后,运用钯催化的不对称烯炔环合反应,动力学拆分得到不对称的[5,6]并环。通过自主设计的1,2-加成/氧杂-Michael/Eschenmoser亚甲基化串联反应快速高效的构建三环骨架。基于发散性合成策略,我们从共同中间体出发,以16-21步实现了(-)-indoxamycinsA-F的全合成,并对原始结构进行了修正,同时确定了天然产物的绝对构型。最后,我们考察了合成产物对HT-29和A-549肿瘤细胞株的生长抑制活性,但均未显示出明显的抗增殖能力。第二章高氧化态对映-贝壳杉烷二萜的不对称全合成Pharicin A、pharicinin B、7-O-acetylpseurata C 和 pseurata C 均分离自香茶菜属植物,结构上拥有8-9个手性中心,特征的[3.2.1]辛烷骨架具有高度的氧化态。PharicinA具有阻滞有丝分裂活性,其对抗癌药物开发的临床前期研究意义非凡。本章中我们先对前人的全合成研究工作进行总结,并提出了利用串联反应构建分子中[3.2.1]辛烷片段的策略。我们设计并发展了由氧化去芳香化引发的[5+2]环加成/pinacol-type重排的串联反应。运用Eschenmoser-Tanabe重排等反应快速得到的中间体经串联反应可直接构建对映-贝壳杉烷二萜骨架。根据设计的retro-aldol/aldol策略,我们实现了 C(14)位羟基构型的翻转。最后,通过光照下单线态氧的ene反应构建天然产物的enone结构,以14步完成了 pharicin A的全合成。Pharicin A 经过 1-2 步转化可获得 pharicininB、7-O-acetylpseurataC 和 pseurata C。

关键词： 不对称合成   DTS策略   茚并色酮   茚并喹啉酮   活性测试  

摘要： 天然产物不仅是药物的重要来源,同时也是大自然赐予人类的结构宝库。天然产物全合成不仅可以说是一门发现药物的科学,更可以说是一门精巧的艺术。天然产物Neobraclactone A对K562的抑制活性(GI50=0.40μM)略强于阳性对照藤黄酸(GI50=0.56μM),具有较好的抗癌活性。本课题旨在依据DTS策略对天然产物Neobraclactone A进行全合成,并构建Neobraclactone A的类似结构小分子化合物库,对其进行活性筛选,发现先导化合物。本文在总结了前期构建Neobraclactone A骨架结构失败经验的基础上,进一步提出了以左旋香芹酮为手性源,不对称构建Neobraclactone A核心的C,D,E三环及侧链的策略。经过两代路线的探索,最终完成了 Neobraclactone A的C,D,E三环前体3-20的合成,总结了相关的合成经验,为后续的全合成工作打下坚实基础。在合成天然产物NeobraclactoneA的A,B,C环系时,本文采用乙二胺介导的串联环化反应构建A,B,C三个环,受此启发设计并完成了金催化氢键导向的串联环化策略合成茚并色酮以及茚并喹啉酮的方法学。该方法以简单的非环结构为底物,在金催化和氢键导向的双重作用下,分别在一步和一锅反应中构建了茚并色酮以及茚并喹啉酮两种具有多样生物活性的结构骨架。该方法具有反应条件温和、底物适用性广泛和收率高等优点,同时我们通过中间体的分离和理论计算深入地探讨了该串联反应的机理。此外,对3-20及其合成路线的中间体进行了人类急性髓细胞性白血病细胞株K562抑制活性测试,结果显示中间体活性在20-40μM之间,与Neobraclactone A相比活性较差。对茚并色酮结构进行了次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制活性的研究,其中2j的IMPDHⅡ抑制活性是阳性对照药霉酚酸的1/49,同时对IMPDH Ⅱ抑制选择性优于霉酚酸,未来计划对有潜力的母核2j和2n进行结构修饰,期望得到活性高、选择性良好的IMPDHⅡ抑制剂。

关键词： 手性催化剂   聚离子液体   纳米粒子   不对称合成反应   多组分反应  

摘要： 为了得到较纯的手性化合物,人们常常采用手性催化的办法,但是,由于目前市场上的手性催化剂都比较昂贵且当它与反应底物混合时很难分离,导致催化剂难以重复利用,通过催化剂固载的方法可以有效解决催化剂分离回收的问题,但同样面临着非均相体系催化效率低、很难实现在水中绿色催化等问题。本文中,我们提出了一种基于聚离子液体负载手性催化剂纳米粒子的制备方法。首先,通过自由基聚合的方法制备具有-COOH的手性无规共聚物,然后在碱性有机溶剂中与咪唑基聚合物离子液体通过原位离子络合作用生成交联聚离子液体复合物纳米粒子。该纳米粒子作为催化剂能够有效地催化直接不对称Aldol反应,biginelli反应等多组分反应中。同时为了探究聚离子液体在催化反应中所起的作用,我们制备了一系列具有不同表面结构的纳米粒子催化剂,进而研究了催化剂的催化活性、对映选择性以及重复利用性,具体的内容如下:一、具有-COOH的负载L-脯氨酰胺小分子催化剂共聚物的制备我们利用N-对乙烯基苯磺酰基-L-脯氨酰胺、甲基丙烯酸,以二甲基亚砜为溶剂、偶氮二异丁腈作为引发剂采用自由基聚合的方法成功制备了具有-COOH的Poly(MAA-co-Prolinamide)共聚物。然后采用HNMR、FT-IR对共聚物的结构进行了表征、采用GPC对共聚物的分子量及其分布进行了表征。二、基于聚离子液体固载L-脯氨酰胺手性催化剂纳米粒子的制备我们制备出了具有不同反离子的聚离子液体,随后将聚离子液体和具有-COOH的无规共聚物溶解在溶剂形成均相溶液,此时共聚物链中的-COOH以非解离的形式大量存在,当它们处在乙醇氨的碱性溶液中时,两者之间通过较强的离子间相互作用立即形成不溶的聚离子液体复合物纳米粒子。通过调控聚离子液体与共聚物之间的比例合成出了一系列具有不同壳层结构的纳米粒子,并通过傅里叶变换红外、静态接触角、透射电镜、光电子能谱、元素分析等对纳米粒子的形貌、表面结构以及元素组成进行了详细的表征。三、聚离子液体复合物纳米粒子在不对称合成反应中的应用为了研究制备的纳米粒子的催化性能,我们将其应用了在三个不对称合成反应中:直接不对称Aldol反应、简单的三组分(Biginelli反应)、复杂的三组分反应:1、对硝基苯甲醛、丙酮作为Aldol反应的主要底物,将上述制备的纳米粒子作为催化剂应用在直接不对称Aldol反应中,研究发现相比于有机小分子催化剂、共聚物,我们所合成的纳米粒子表现出较高的催化特性,尤其是在纯水体系中,催化活性更高,8 h内转化率能达到91%,ee值高达91%。2、脲,苯甲醛,乙酰乙酸乙酯作为Biginelli反应的底物,将上述制备的纳米粒子作为催化剂,应用在Biginelli反应中,研究了催化剂在不同溶剂:THF、CH2Cl2、CHCHOH、Toluene、H2O中的催化性能。研究发现,相比于其它有机溶剂,在纯水体系中的催化性能尤为突出,转化率达到80%,ee值达到40%,而在其它有机溶剂中的转化率仅仅只有35%,ee值有29%,甚至更低。3、以取代苯甲醛、2-羟基-1,4-萘醌、3-氨基-5-甲基吡唑作为三组分反应的主要底物,将上述制备的纳米粒子作为催化剂分别在不同的溶剂:THF、CH2Cl2、CHCHOH、Toluene、H2O中进行催化反应,研究发现,相比于其它有机溶剂,在纯水体系中的催化活性更高,其在水中的转化率能达到99%,ee值可达到98%。4、我们将回收的纳米粒子在直接不对称Aldol反应中和三组分反应中,经过5次反复循环催化后,催化剂的催化活性和立体选择性没有明显减弱,且催化剂的回收率可以达到98%以上。

关键词： CO/CO2 reduction   cofactors   hydrocarbons   molybdenum   nitrogenases  

摘要： The Mo nitrogenase catalyzes the ambient reduction of N-2 to NH3 at its M-cluster site. A complex metallocofactor with a core composition of [MoFe7S9C], the M-cluster, can be extracted from the protein scaffold and used to facilitate the catalytic reduction of CN-, CO, and CO2 into hydrocarbons in the isolated state. Herein, we report the synthesis, structure, and reactivity of an asymmetric M-cluster analogue with a core composition of [MoFe5S9]. This analogue, referred to as the Mo-cluster, is the first synthetic example of an M-cluster mimic with Fe and Mo positioned at opposite ends of the cluster. Moreover, the ability of the Mo-cluster to reduce C-1 substrates to hydrocarbons suggests the feasibility of developing nitrogenase-based biomimetic approaches to recycle C-1 waste into fuel products.

关键词： 丙二酸二乙酯   不对称双希夫碱   不对称合成  

摘要： 以丙二酸二乙酯和取代醛为原料,通过控制反应条件,得到了一系列不对称双核希夫碱。该方法具有操作简单、产率高等优点,为不对称丙二酰腙类化合物的合成提供一种有效的合成方法。

关键词： 双吲哚基烷烃   手性膦酸   不对称合成   新药   抗生素  

摘要： 双吲哚基烷烃类化合物是一类具有生物活性的天然产物中间体,其合成研究已经成为目前热门研究领域。吲哚3-甲醇在酸性条件下可以失去一分子水形成吲哚基稳定的烯基亚胺正离子,这种烯基亚胺正离子可以和多种亲核试剂发生反应。因此,我们设想,在手性膦酸催化下,高活性的3-取代吲哚应该可以和这类烯基亚胺正离子发生不对称F-C烷基化反应。本文通过手性膦酸催化的3-取代吲哚与吲哚3-甲醇的不对称F-C烷基化反应构建手性双吲哚基烷烃类化合物,经过筛选各种结构的手性膦酸,发现3,3'-双(2-萘基)-联二萘酚膦酸为最佳催化剂,在此最佳催化剂催化下,反应可获得高达95%的产率以及67%ee。该合成策略为开发新药如新的抗生素药物提供了新的思路。

关键词： 手性氨基醇   合成   不对称合成  

摘要： 本文综述了近几年以糖、酮、胺、氨基酸、醇等为原料合成新型手性氨基醇的方法。文中共涉及到40种新物质,并对有些物质作为手性催化剂或配体,在不对称合成中的效果进行评价。

关键词： 氮杂环丙烷   螺环氧化吲哚   不对称合成   对映选择性  

摘要： 螺环氧化吲哚和氮杂环丙烷都是非常重要的活性骨架,以3-烯氧化吲哚和双保护的羟胺为起始原料,基于Michael加成-取代串联反应,实现了螺氮杂环丙烷氧化吲哚的不对称合成.通过对一系列手性催化剂、反应温度等的筛选,最终确定了奎宁和辛克宁为最优催化剂,分别以28%和34%的对映选择性得到目标产物,其结构经过1~H NMR、^(13)C NMR和HRMS确定.