关键词:
哌啶酮
生物碱
不对称合成
D-苯甘氨醇
醇羟基保护基
摘要:
目的:探索合成(3S)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮的新方法。创新点:以常规化工原料D-苯苷氨醇为主要原料,在比较温和的条件下合成重要的药物中间体(3S)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮及其同系物。该方法中的甲基化步骤较常规甲基化步骤减少1当量s-Bu Li的用量,更环保和安全。方法:利用D-苯苷氨醇的空间位阻作用,在六元环内酰胺中引入具有特定光学纯度的手性甲基。在甲基化过程中,用叔丁基二甲基氯硅烷对羟基进行保护,以减少仲丁基锂的用量。结论:以工业易得的δ-戊内酯及D-苯苷氨醇为初始原料,探索合成3-甲基-2-哌啶酮类物质的新方法。新方法中对仲丁基锂的消耗量与常规方法有所不同。当羟基受保护时,甲基化1当量六元环内酰胺(化合物7)消耗1.5当量而非2.5当量仲丁基锂,甲基化产物脱掉醇羟基保护基,得到(3S)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮(化合物1)及其非对映异构体(3R)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮(化合物8),二者摩尔比为1:2.5。通过重结晶或柱层析的方法可对二者进行完全分离。