关键词： 烯醛合成   不对称反应   催化过程   氮杂环卡宾  

摘要： 氮杂环卡宾可作为有机小分子催化剂，近十几年来被广泛地应用于有机反应当中，是一个非常重要的有机化学研究方向。氮杂环卡宾可以活化烯醛，生成多种活性中间体，如Breslow中间体、高烯醇、烯醇、双烯醇、不饱和酰基唑等中间体。本文通过高烯醇中间体，双功能氮杂环卡宾不对称催化烯醛的[3+4]环化反应;以及通过不饱和酰基唑中间体，氮杂环卡宾催化氧化烯醛的串联反应，成功地实现了苯并呋喃并ε-内酯、噻唑并ε-内酯和并环δ-内酯的手性合成。\n 本研究分为三个部分：第一部分是双功能氮杂环卡宾催化烯醛与苯并呋喃不饱和酮的[3+4]环加成反应，以高产率(up to99％yield)、高非对映选择性(up to＞20∶1 dr)和对映选择性(up to99％ ee)地合成了苯并呋喃并ε-内酯。该课题首次发现ε-内酯能够在非双功能氮杂环卡宾的作用下转化为[3+2]螺环产物，阐述[3+4]产物是动力学产物，[3+2]产物是热力学产物。结果表明，我们小组开发的双功能氮杂环卡宾催化剂在[3+4]环化合成ε-内酯的反应上具有优越的催化活性。第二部分是双功能氮杂环卡宾催化烯醛与噻唑不饱和酮的[3+4]环加成反应，以高产率(64-90％yields)、高非对映选择性(up to＞20∶1 dr)和对映选择性(up to99％ ee)地合成了噻唑并ε-内酯。该课题发展了双功能氮杂环卡宾不对称催化烯醛[3+4]ε-内酯合成方法，使该方法的适用范围更加广泛。第三部分是氮杂环卡宾催化氧化烯醛的串联反应，以高产率(48-96％yields)、高非对映选择性(18∶1-＞20∶1 dr)和对映选择性（up to98％ ee）地合成了环戊烷并δ-内酯和环己烷并δ-内酯。该串联反应很有挑战性地一步合成三个手性中心的并环δ-内酯化合物，为并环δ-内酯化合物的不对称合成提供了一个简单高效的合成方法。

关键词： 螺环氧化吲哚类化合物   不对称合成   催化剂   双活化位点  

摘要： 螺环氧化吲哚结构单元是一类重要的类药性骨架，广泛存在于许多天然产物和生物活性药物分子中。因此，寻找更加简便、高效的方法来合成结构多样性的手性螺环氧化吲哚类化合物不仅具有重要的方法学意义，而且还可以为新药筛选及其生物活性研究提供丰富的化合物源。本博士论文的主要研究内容是:选用3-硝基吲哚和3-NCS氧化吲哚为底物，分别通过有机小分子催化和金属催化来不对称合成多环螺环氧化吲哚类化合物，另外，也对3-肟氧化吲哚的不对称Neber反应进行了研究，构建了一系列螺三元杂环氧化吲哚类化合物。\n 论文的第二章介绍了奎宁衍生的氨基硫代甲酸酯(amino-thiocarbamate)催化的3-硝基吲哚与3-NCS氧化吲哚的不对称Michael/cyclization串联反应，高收率、高立体选择性地构建了一系列多环螺环氧化吲哚类化合物(up to99％yield，＞99∶1 dr and96％ ee)。该研究是首例有机小分子催化的关于3-硝基吲哚的不对称反应。\n 论文的第三章介绍了噁唑啉-Zn(Ⅱ)络合物高立体选择性的催化3-硝基吲哚与3-NCS氧化吲哚的不对称Michael/cyelization串联反应构建螺环多环氧化吲哚结构，反应能以高达99％的收率，＞99∶1 dr和＞99％ ee获得相应的目标产物。与有机小分子催化体系相比，该方法学有如下2个优点:(1)很好的弥补了有机小分子催化时底物的普适性不好的问题。(2)反应的结果几乎都比有机小分子催化的效果好。最后，通过对比实验、非线性效应研究以及ESI-MS分析，提出了该反应中催化剂具有双活化位点的机理。\n 论文的第四章介绍了(DHQD)2PHAL催化的3-肟氧化吲哚参与的不对称Neber反应。在温和的反应条件下，以中等立体选择性合成了一系列具有2H-氮杂丙烯啶骨架的螺环氧化吲哚类化合物(up to94％yield，83％ ee)。值得注意的是，这是首例通过不对称Neber反应构建手性螺环2H-氮杂丙烯啶类化合物的报道。

关键词： 手性杂环化合物   苯并吡喃内酯   噻唑稠合螺吲哚酮   有机催化剂   不对称合成   光学活性  

摘要： 手性杂环化合物是许多天然产物的重要组成部分，由于其重要的生理和药理活性而备受关注。有机催化的Michael加成反应是对映选择地构筑碳碳键的重要方法之一。本论文主要研究了通过有机催化的不对称Michael加成反应合成具有生物活性的手性杂环化合物的新方法，主要包括以下两个部分:\n 第一部分:发展了一种通过有机催化Michael加成及后续分子内脱水反应立体选择性构筑苯并吡喃内酯骨架的新方法。在10 mol％衍生自L-叔亮氨酸的双功能叔胺/方酰胺催化下，季酮酸与2-（(E)-2-硝基乙烯基）苯酚反应，以中等收率（最高达81％）和较好对映选择性（最高达97％ ee）得到了一系列天然产物鬼臼毒素的氧杂类似物苯并吡喃内酯衍生物。\n 第二部分:探索了2-芳基-2-噻唑啉-4-酮与靛红甲叉基丙二腈的不对称串联Michael-环化反应，实现了光学活性噻唑稠合螺吲哚酮衍生物的立体选择性合成。在2mol％衍生自(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺的双功能叔胺/硫脲催化下，以较好的产率（最高达94％）和很好的对映选择性（最高达98％ ee）得到相应的环化产物，为具有广泛生物活性的光学活性噻唑稠合螺吲哚酮衍生物的不对称合成提供了新方法。

关键词： 手性缩胺   不对称合成   生理药理活性   催化剂  

摘要： 缩胺结构广泛存在于各类天然产物和上市药物之中。由于拥有多种生理药理活性，该结构的合成一直以来都备受关注。在2008年，经研究发现缩胺结构单一对映异构体的生物活性要优于其外消旋体，该类化合物的不对称合成在近年来才慢慢受到重视。\n 本课题拟提出一种过渡金属和手性噁唑配体络合物催化的缩胺的直接催化不对称合成。方法主要研究了三类含缩胺结构化合物的催化不对称合成。\n 系列一：手性噻二嗪化合物的催化不对称合成，我们以2-氨基苯磺酰胺与醛作为原料，Sc(III)-inda-pybox为催化剂进行直接催化不对称合成。反应式如下：此处省略公式\n 系列二：手性偕二氨基酸衍生物的催化不对称合成。我们以对甲氧基苯胺、乙醛酸乙酯与氨基甲酸苄酯作为原料，In(III)-inda-pybox为催化剂进行直接催化不对称合成。反应式如下：此处省略公式\n 系列三：手性螺环缩胺化合物的催化不对称合成。我们以对甲氧基苯胺、乙醛酸乙酯与氨基甲酸苄酯作为原料，Fe(III)-inda-pybox为催化剂进行直接催化不对称合成。

关键词： 两相体系   有机催化   不对称合成   手性方酸催化剂  

摘要： 有机小分子不对称催化具有环境友好、简洁高效、选择性高、反应条件温和、催化剂廉价易得等优点,符合现代绿色化学发展要求。本论文主要探讨了两相体系在手性叔胺-氮方酸催化的产生质子酸的有机不对称催化串联反应中的应用。通过在反应体系中加入无机碱来中和反应过程中生成的质子酸,同时引入有机-水两相体系,将质子酸转移到水相,从而达到提高反应效率的目的。本论文首先阐述了双功能手性胺-硫脲和手性胺-方酸催化剂在有机不对称催化反应中的研究进展,在此基础上,对两类基于两相体系的不对称有机催化反应进行了研究。首先,将两相体系应用于二酮类化合物参与的Michael/SN2串联反应中,以5,5-二甲基-1,3-环己二酮和溴代硝基双烯烃作为模板反应,通过一系列的反应条件筛选,确定了以1,2-二氯乙烷-水为两相反应体系、以KOH为缚酸剂的最佳反应条件。研究结果表明,反应在5 mol%的双功能手性胺-方酸催化剂存在下就能很好地进行,获得很好的对映选择性（>99%ee）。同时通过X射线单晶衍射确定了产物的绝对构型。进一步,将两相体系运用于酚类化合物参与的Friedel-Crafts/Substitution串联反应中,以2-萘酚和溴代硝基双烯烃作为模板反应,通过一系列的反应条件筛选,确定了以氯仿-水为两相反应体系、以K2CO3为缚酸剂的最佳反应条件。研究结果表明,在5 mol%的双功能手性胺-方酸催化剂存在下反应就能很好地进行,而且对各种取代基的溴代硝基烯烃都有很好的适用性,取得了较高的分离收率（up to 99%）和对映选择性（up to 96%ee）。同时产物的绝对构型也通过X射线单晶衍射进行确定。研究结果表明,建立的两相反应体系对于反应过程中产生质子酸的串联反应,无论从理论上还是实践上,都极具参考意义和应用价值。我们也将继续探索两相体系在其它类似串联反应中的应用。

关键词： 西印度醋栗   苷元   不对称合成   计算化学   高斯  

摘要： Phyllanthusol A (4)和Phyllanthusol B (5)是从大戟科叶下珠属植物西印度醋栗根须中分离得到的一类新型的高氧化去甲没药烷类天然化合物,具有很好的生物活性,能够抑制BC和KB细胞系的细胞毒性。这两个化合物的结构之所以较为独特和新颖,是因为其苷元部分含有多羟基没药烷型倍半萜结构和螺环缩酮结构。这种高度氧化且具有复杂手性中心的苷元骨架是很少见的,因此对于它的研究有重要意义。本论文首先对Phyllanthusols类化合物的苷元骨架碳链结构中重要的片段之一2,4-二氧杂双环[3.3.1]壬烷(77)的前体化合物1,3-二噁烷-5-酮衍生物的合成进行了改进研究。在对1,3-二嗯烷-5-酮衍生物(84、89)的合成中,对于从1,3-二羟基丙酮二聚体(82)及其单体(86)直接生成酮的设计在多次尝试和改进后均未能成功,因此我们将原料更换成丙三醇先合成羟基化合物90,然后再通过氧化将羟基转化成羰基,进而顺利得到了化合物2-对甲氧基-1,3-二嗯烷-5-酮(89)。然后对前体化合物100的不对称合成进行了研究,选择以4-苯基-2-嗯唑烷酮(98-1)为手性辅助试剂为诱导的不对称Aldol反应,尝试对手性中心的引入。并对实验条件进行了筛选,以及羟基的选择性保护等探索,顺利合成了化合物101。之后利用计算化学中的从头算法,通过Gaussian软件对反应的分子结构进行几何优化、频率分析以及反应的化学热力学计算。通过对相关计算数据的分析与实验中的反应结果进行了比较,发现利用化学热力学计算的方法对合成前体化合物的设计与构思上,具有一定的参考指导价值。在今后的工作中,我们期望完成对螺环缩酮结构的构建。此外,可以采用更多类型的手性辅助试剂和不同反应条件的尝试来引入手性中心,最终实现对目标化合物的全合成研究。本文中化合物的结构都通过核磁共振谱分析得到确认。

关键词： 叔丁基亚磺酰胺   氯代吖丙啶   偕二氯代胺类化合物   不对称合成  

摘要： 胺类化合物是存在于大多数药物和候选药物中的一类化合物,它的不对称合成研究是一个重要的且具有挑战性的研究课题,在新药的发现和生产中起着极为重要的作用。基于手性叔丁基亚磺酰胺诱导的不对称合成方法已经逐渐成为胺类化合物不对称合成中最为广泛使用的方法。吖丙啶是最小的含氮杂环化合物,也是一类常见的和重要的有机合成中间体。吖丙啶结构上引入卤素原子可以使该类化合物的反应位点增多,从而可以合成更加丰富的含氮化合物,因此,卤代吖丙啶类化合物的合成一直是有机合成研究的热点之一。前人对卤代吖丙啶的不对称合成报道较少,且反应的局限性较大,难以推广应用。基于前人在吖丙啶合成上的研究,并结合本项目组前期在手性叔丁基亚磺酿胺诱导不对称合成方向的研究基础,本课题的研究从工业常规溶剂二氯甲烷出发制备二氯甲基负离子,随后对手性叔丁基亚磺酰亚胺进行亲核加成,从而合成手性的氯代吖丙啶类化合物和偕二氯代胺类化合物。本论文主要由三个章节组成。第一章主要综述了叔丁基亚磺酰胺的合成及应用、叔丁基亚磺酰胺亚胺的合成及应用、吖丙啶类化合物和卤代吖丙啶类化合物的研究进展,以及偕二氯代胺类化合物的研究进展,并在此基础上提出本论文的研究课题。第二章主要对二氯甲基负离子进攻手性叔丁基亚磺酰亚胺,合成手性氯代吖丙啶类化合物和偕二氯代胺类化合物的不对称合成方法进行了研究。通过对碱、反应溶剂、反应温度、试剂配比等条件进行正交实验,最终筛选出了一种绿色、环保且高效的不对称合成方法。此外,本课题对这一合成方法的底物适用性进行了研究,利用二氯甲基负离子对多种不同类型的底物进行加成,合成了一系列不同取代类型的氯代吖丙啶和偕二氯代胺类化合物。第三章为实验部分,主要记录了实验的具体实验步骤及谱图数据。最后,本论文对该课题进一步的研究进行了展望。

关键词： 西他列汀   手性醇   铜绿假单胞菌   全细胞催化   工艺优化  

摘要： 手性醇是合成手性药物的重要砌块,其制备方法受到研究者的广泛关注。利用生物法不对称还原潜手性酮制备手性醇是生物催化不对称合成技术的研究热点。（S）-3-羟基-1-[3-（三氟甲基）-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-（8H）-基]-4-（2,4,5-三氟苯基）丁-1-酮(（S）-HTPP)是合成II型糖尿病治疗药—西他列汀的关键手性中间体。本研究拟开发其高效的生物催化绿色合成路线,并就优良生物催化剂筛选、产酶条件和转化工艺等关键调控因素进行系统研究。本文首先以西他列汀前体酮（2Z）-4-氧代-4-[3-（三氟甲基）-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-（8H）-基]-1-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-酮（OTPP）为底物,从土壤中筛选分离得到一株微生物YHB3-10,可高选择性催化OTPP不对称还原合成西他列汀手性中间体（S）-HTPP（ee>99%）。经形态学和分子生物学研究,该菌种被鉴定为铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa。该菌株是其在生物不对称还原制备（S）-HTPP应用研究中的首次报道。其次,结合单因素及响应面优化实验进行产酶条件优化,获得菌株Pseudomonas aeruginosa YHB3-10产酶的最佳培养基组成及培养条件:麦芽糖30.45 g/L,蛋白胨17.31 g/L,NaCl 0.98 g/L,发酵初始pH 7.5,装液量90 mL/250 mL摇瓶,接种量8%（v/v）,于30°C、200rpm下培养28 h。在最佳产酶条件下,菌体生物量和酶活较优化前的0.14 U/gcell、1.36 g/L分别提高至0.35 U/gcell、2.65 g/L,ee值均保持在99%以上。随后,系统考察水相介质中Pseudomonas aeruginosa YHB3-10全细胞催化OTPP不对称还原反应的关键工艺参数。结果表明:pH 7.5、0.1 M的缓冲溶液中,112 g/L的菌体量（干重）,6%（w/v）甘油作辅助底物,40°C,4 g/L底物反应24 h后,产率达91.49%,ee值大于99%。最后,考察7种有机溶剂和15种离子液体对Pseudomonas aeruginosa YHB3-10催化不对称合成的影响。结果表明,不同介质对催化反应的选择性基本无影响（ee>99%）,而有机溶剂邻苯二甲酸二丁酯和离子液体氯化胆碱/甘氨酸均可有效提高反应效率。相比水相介质中的反应（9 g/L,24 h,产率57.41%）,当添加5%（v/v）邻苯二甲酸二丁酯时,反应产率达75.61%,显著提高31.7%;当添加0.5%（w/v）氯化胆碱/甘氨酸时,反应产率达70.11%,提高了22.1%。

关键词： 不对称催化   硫叶立德   不对称环氧化反应   不对称烯丙基烷基化反应   氧化吲哚   螺环氧化吲哚  

摘要： 氧化吲哚片段广泛存在于许多天然产物及药物分子结构中,并且该类化合物大多具有良好的生理和药理活性,因吸引了有机化学工作者的研究兴趣。近年来,手性氧化吲哚类化合物的合成已经成为有机化学家们研究的热点之一。本文基于底物不对称诱导（手性硫叶立德）及不对称共催化（钯催化/不对称H键催化）策略,合成了手性螺氧化吲哚及3,3-二取代氧化吲哚类化合物。在第一部分中,我们首先介绍了手性的概念,并对合成手性化合物的策略进行了系统地总结。随后,我们阐述了手性螺氧化吲哚及3,3-二取代氧化吲哚类化合物的重要性,还对该类化合物的不对称合成方法进行了综述。在第二部分中,我们发展了手性硫叶立德与靛红3-位羰基的[2+1]环加成策略,高效合成了一系列手性氧化吲哚螺环氧丙烷类化合物。该不对称反应表现出了宽广的底物适用范围,并都可以给出较高的收率和立体选择性,最高可达到99%的收率,＞95:5的非对映选择性和93%的对映选择性。其中手性硫叶立德可以由樟脑衍生的硫盐简单得到。值得说明的是,在反应完成后,手性硫醚可以以90%的收率从反应体系中回收得到。最后,我们通过x-单晶衍射技术确定了产物的绝对构型为（R,R）,并且我们还提出了可能的立体反应模型来解释不对称诱导产生的原因。在第三部分中,我们成功地将不对称共催化模式应用到了 3,3-二取代氧化吲哚类化合物的对映选择性构建中。通过将钯催化与不对称H键催化相结合,我们首次实现了 3-芳基氧化吲哚的不对称烯丙基烷基化反应,高效、高对映选择性地合成了多种含3,3-位季碳中心的氧化吲哚类化合物,其对映选择性可高达92%。同时,基于产物绝对构型,实验结果及相关文献报道,我们提出了该反应的可能过渡态。

关键词： 酸性   手性小分子催化剂   不对称合成   对映选择性  

摘要： 手性小分子用于催化不对称合成是目前有机化学领域较为前沿的研究方向。经过二十几年的发展,化学家们合成了骨架多样、功能互补的手性小分子催化剂,它们在催化不对称C-C键、C-杂键的构建反应中展现了优异的催化性能。目前被有机化学界广泛认可的手性小分子催化剂有手性磷酸、手性二醇、手性硫脲以及手性伯胺催化剂。本文在合成三类不同酸性的已知小分子催化剂的基础上,设计合成一种新型的手性SPINOL双氮磷酸催化剂,并将合成的一系列手性催化剂用于不对称反应研究中。本文结合手性SPINOL磷酸和手性BIMAN磷酸的特点,设计了新型的手性SPINOL双氮磷酸,并以间甲氧基苯甲醛为起始原料,经过11步合成了5种手性SPINOL双氮磷酰氯,其中苯基取代磷酰氯通过单晶确定了其结构,在此基础上尝试多种水解办法以期得到目标催化剂手性SPINOL双氮磷酸。将合成的不同酸性的手性小分子催化剂用于催化三种不对称合成反应,其中,手性SPINOL磷酸催化的直链双胺与邻甲酰基苯甲酸甲酯分子内串联加成反应,以优秀的产率获得目标产物六元N,N-缩醛化合物,但没有获得对映选择性;手性BINOL磷酸催化的硫叶立德与吡喃酮化合物的不对称环加成反应,成功构建氢化呋喃化合物,但产物的ee值小于10%;同时探索了手性二醇、手性硫脲以及手性伯胺等酸性较弱的手性催化剂,在催化重氮化合物对N-H键的不对称插入反应中的催化性能,经过催化剂筛选,发现手性双功能伯胺作为催化剂时,产物ee值可达到23%,由奎宁胺提供手性的硫脲催化剂可使产物的ee值达到58%,证明了除手性磷酸催化剂以外,其他结构简单、酸性较弱的有机催化剂对该反应同样有一定的手性控制作用。本文尝试了一种新型催化剂——手性SPINOL双氮磷酸的设计和合成,为手性磷酸催化剂的改进提供了新的思路;此外将几类已知催化剂用于三种不对称反应研究中,其中重氮化合物对N-H键的不对称插入反应,在手性硫脲的催化下获得了中等偏上的ee值,证明了弱酸性有机催化剂对该反应有一定的手性控制作用。