关键词： 丙炔胺   硫脲催化剂   原位生成   炔亚胺   β-炔基-β-氨基酸  

摘要： 丙炔氨基的构建是合成多官能团氨基衍生物、众多天然产物以及药物分子、农药分子(除草剂和杀菌剂)等化合物的关键步骤,且众多含有丙炔氨基的化合物被发现具有特殊的药理作用。β-氨基酸是众多多肽类、模拟肽类化合物、以及药物分子、天然产物分子的关键结构模块,在众多种类的β-氨基酸中,β-炔基-β-氨基酸是其中引人注目的一类。因此,不对称合成这些化合物具有十分重要意义。手性(硫)脲催化剂是有机小分子催化剂的重要组成部分,其具有易制备、使用条件温和、使用广泛等优点。本论文主要阐述手性双叔胺硫脲催化剂催化N-Boc保护的c-alkynyl胺原位生成N-Boc保护的c-alkynyl亚胺与亲核试剂丙二酸单硫酯发生不对称Mannich反应,从而生成丙炔胺类化合物,并转化为β-炔基-β-氨基酸的反应。本文第一部分阐述手性化合物的发展史和(硫)脲催化剂催化不对称Mannich反应的研究进展,以及传统的不对称合成丙炔胺类化合物的两种方法：亚胺的炔丙基化和亲核物质进攻炔亚胺。本文第二部分阐述丙二酸单硫酯与N-Boc保护的c-alkynyl胺在手性双叔胺硫脲催化剂(又称Takemoto催化剂)的催化作用下发生的不对称Mannich反应,我们以甲苯为溶剂,反应温度为50℃,10 mol%的catalyst F为催化条件下,反应三天,就能获得高达85%的收率和高达96%的ee值。而且底物的适应性很广泛,对杂环及脂肪族的N-Boc保护的c-alkynyl胺均适用,亲核试剂的适用性也很广泛。总之,我们用双叔胺硫脲类催化剂催化N-Boc和N-Cbz保护的c-alkynyl胺先原位生成c-alkynyl亚胺,再与亲核试剂发生不对称Mannich反应从而合成丙炔胺类化合物。这不仅是首次使用叔胺硫脲类催化剂催化的c-alkynyl亚胺的不对称Mannich反应,而且也是第一次使用叔胺硫脲类催化剂在原位上生成炔亚胺。综上所述我们认为,手性双功能硫脲催化剂的优异性能,可以进一步合成一些有价值的化合物中间体;原位生成c-alkynyl亚胺的方法也应该被充分重视起来,这是一个非常有用的生成炔亚胺并且可以直接进行下一步反应的方法。

关键词： 2,6-二取代哌啶生物碱   不对称合成   Cassine   Spicigerine  

摘要： 哌啶骨架结构广泛存在于天然产物、药物分子当中,在很多复杂生物碱中能够发现哌啶结构的存在。含有哌啶环的大多数化合物具有重要的生理活性,吸引了很多课题组的研究兴趣。2,6-二取代的哌啶醇类生物碱是哌啶类化合物的重要组成部分,它们是从热带的豆科植物决明子、牧豆中分离得到的一大类具有相似结构的生物碱类化合物。本论文工作旨在建立一条高效的2,6-二取代的哌啶醇类生物碱合成路线,并以此为出发点,研究在（+）-Cassine、（+）-Spicigerine及相应的C-3位差向异构体的合成中的应用。本论文主要取得如下两个方面研究工作:一,参照课题组已建立的加成串联环合策略,高选择性制备了trans-3-羟基-2-甲基-6-哌啶酮。然后基于路易斯酸催化条件下烯丙基硅试剂与N,O-缩醛的不对称烯丙基化反应,高选择性制备了2,6-顺式哌啶酰胺100（d.r.＞99:1）。二,开展了哌啶生物碱（+）-Cassine、（+）-Spicigerine及其差向异构体3-epi-（+）-Cassine、3-epi-（+）-Spicigerine的不对称全合成研究。1.在Grubbs 2nd催化剂存在下,化合物82/83分别与10-十一碳烯-2-酮103发生分子间烯烃复分解反应得到化合物102/104,然后再经过催化氢化还原双键,脱除Cbz保护,总经过16步反应,总收率分别为6.1%、5.6%得到了（+）-Cassine、3-epi-（+）-Cassine。2,在Grubbs 2nd催化剂存在下,化合物82/83分别与10-十一烯酸苄酯265发生分子间烯烃复分解反应得到化合物264/266,然后再经过催化氢化还原双键,脱除Cbz保护,总经过16步反应,总收率分别为6.6%、6.6%得到了（+）-Spicigerine、3-epi-（+）-Spicigerine。

关键词： 不对称合成   Michael加成   Chabamide 酰胺生物碱   手性六元环  

摘要： Chabamide酰胺生物碱是一个从黑胡椒根中分离出来的酰胺二聚体天然产物分子。活性研究表明该天然产物分子具有较好的抗肿瘤活性及抑制中枢神经系统兴奋作用,所以对Chabamide酰胺生物碱进行不对称合成研究在不对称合成及医药研发领域具有重要意义。在C-C键的构建中,Michael加成反应是一种重要的合成方法。不对称Michael加成反应可以用来构建许多天然有机分子及其中间体和药物分子中的手性中心,且反应条件温和,构建过程高效、简洁同时具有较高的选择性。因此,不对称Michael加成反应目前已经发展成为了最有效的化学键构建方法之一。本文第一章首先对不对称Michael加成反应以及Chabamide酰胺生物碱的研究工作进行了综述性介绍。然后简介了以有机小分子催化的不对称Michael加成反应来构筑该天然产物分子中手性中心六元环的探究,以期能够完成对该分子的不对称合成。在手性六元环的构筑中,文章采用了三种不同的催化模式,分别是基于氢键作用的金鸡纳碱-硫脲催化、基于烯胺作用的金鸡纳碱-伯胺催化以及基于亚胺离子中间体作用的L-脯氨酸-硅醚催化。经过不对称Michael加成反应底物的合成以及不对称催化合成,最终得到了环合的手性六元环中间体16'、18和24。为Chabamide酰胺生物碱的不对称合成打下了基础,同时也为该类天然产物分子类似物的药用研究提供了化合物基础。

关键词： 咪唑类化合物   炔烃类化合物   立体选择性加成反应   含氟环戊基γ-氨基酸   不对称合成  

摘要： 本论文主要对咪唑类化合物与炔烃类化合物的立体选择性加成反应以及含氟环戊基γ-氨基酸的不对称合成进行了研究，内容主要包括以下两部分：　　第一部分，在无过渡金属催化剂及配体的情况下，实现了无机碱催化的咪唑类化合物与炔烃类化合物的立体选择性加成反应。研究结果表明，在温度为90℃、使用KOH作为催化剂的条件下，反应主要生成了以顺式结构为主的烯基咪唑类化合物（Z:E达到99:1）;使用CsOH·H2O作为催化剂，升高反应温度至140℃条件下，反应主要得到了以反式结构为主的烯基咪唑类化合物（E:Z达到99:1）。　　第二部分，以廉价易得的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮作为起始原料对手性(1s,3s)-3-氨基-4-(2-全氟亚丙基)-环戊基甲酸的不对称合成工艺进行了研究。首先将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的氮原子使用PMB保护，然后将其与二溴海因(DBDMH)反应生成发生重排后的产物III，III经过还原脱溴、脱除乙酰基保护、氧化生成产物VI，VI经过Wittig反应顺利得到了合成含氟环戊基γ-氨基酸的关键中间体VII。通过对各步反应条件的探索和优化，经过六步反应合成中间体VII的总收率可以达到52%。随后对中间体VII进行各种三氟甲基化反应的尝试均未获得成功，目前该含氟环戊基γ-氨基酸的合成工艺还在进一步的研究之中。

关键词： 手性杂环骨架   不对称合成   过渡金属催化   立体选择性  

摘要： 本文主要研究了一些结构较为重要的手性杂环片段的构建方法，主要采用手性辅剂诱导策略和过渡金属催化策略，高立体选择性地合成了2-氧代吲哚基-β3,3-氨基酸酯、3-联烯基-4-氨基色烷/四氢喹啉以及3，4-双取代二氢香豆素等手性杂环分子。　　1.靛红酮亚胺的不对称Reformatsky反应合成光学纯的2-氧代吲哚基-β3，3-氨基酸酯　　手性β-氨基酸是一类重要的有机合成子，可应用于各种肽类化合物的构建及其他药物研究中。以手性叔丁基亚磺酰胺为辅剂，我们成功地发展了一类Zn/CuCl介导的靛红酮亚胺的不对称Reformatsky反应，可以合成光学纯的2-氧代吲哚基-β3，3-氨基酸酯类化合物。该反应条件温和，底物适应性好，收率高。产物经简单转化便可用于构建手性螺杂环等结构重要的分子，同时可方便地用于CCK-B受体拮抗剂AG-041R的不对称合成中。　　***介导的分子内不对称环化反应构建手性3-联烯基-4-氨基色烷/1，2，3，4-四氢喹啉等杂环骨架　　4-氨基色烷/硫代色烷/1，2，3，4-四氢喹啉是三类结构相似的重要杂环分子，许多天然产物和具有生理活性的化合物结构中都包含此类片段，在药物研究中具有重要地位。我们采用分子内不对称环化策略，在金属In的介导下成功地发展了两类不同的反应体系，快速、高效地构建了一系列高光学纯度的3-联烯基-4-氨基色烷和1，2，3，4-四氢喹啉等杂环骨架，并利用产物中的联烯基团和4位氨基等结构通过一系列转化，合成了多种常规方法难以得到的具有类甾体结构和螺杂环结构的复杂手性多环杂环分子。反应操作简单，无需无水无氧，条件温和，底物适应性广，经济高效。　　3.过渡金属铑催化的不对称共轭加成反应合成高光学纯度的反式3，4-双取代二氢香豆素类化合物　　3，4-双取代二氢香豆素在自然界中广泛存在，也是药物研究中常见的活性分子骨架。我们发展了一种此类化合物的新型合成方法，以香豆素为反应底物，通过一价铑/双烯络合物催化的不对称1，4-加成反应直接、高效地构建了(3R，4R)-二氢香豆素中连续两个手性中心。反应可以给出很好的收率，并且能取得优秀的对映选择性和非对映选择性。

关键词： 1,5-苯并硫氮杂卓   抑菌活性   不对称合成   手性助剂  

摘要： 1,5-苯并硫氮杂卓是一类重要的活性分子,多年来其各种衍生物的设计、合成及活性研究一直受到人们的广泛关注。本课题组在对此类化合物的研究中发现,外消旋2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓对新生隐球菌具有很强的抑制和杀灭作用。为了揭示此类杂卓的抑菌活性与其光学异构体的关系,本文通过手性助剂法,合成光学活性2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓,并对其抑菌活性进行研究。工作如下:(一)2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓的不对称合成研究。1、通过对Evans手性助剂引入和脱除方法的一系列研究,最终确定了不对称合成方法。以饱和酸的混合酸酐与手性噁唑烷酮的锂盐反应,引入手性助剂,经溴代、消除反应得到一类含有手性助剂的查尔酮,再与邻氨基苯硫酚经过不对称迈克尔加成和脱水缩合反应得到含有手性助剂的杂卓,最后在三氟甲磺酸镱的催化下脱除手性助剂,得到目标产物。2、通过对Evans手性助剂、反应溶剂和反应温度的筛选,确定以苄基噁唑烷酮为手性助剂,室温下在甲醇溶液中反应得到的产物e.e.值最高。(二)目标产物的不对称合成及表征根据确立的合成方法,合成了目标产物9a-9i/14a-14i,经1HNMR、13CNMR、IR、HRMS对其结构进行确证无误。产物9h经X单晶衍射确定其分子相对构型。产物e.e.值较为理想。(三)抑菌活性的研究。1、用抑菌圈法研究了具有光学活性的2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓对新生隐球菌的抑菌活性,并与其外消旋体的抑菌活性进行对比,发现S型手性助剂诱导合成产物14a-14i对新生隐球菌的抑制作用普遍高于其外消旋体和R型手性助剂诱导产物9a-9i。2、根据抑菌圈测试结果,选取抑菌活性较好的化合物14a-14f对其进行最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MFC)的测定,发现杂卓化合物14a-14f对新生隐球菌的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度都远低于抗菌药物氟康唑。

关键词： 手性胺   醇类化合物   不对称加成   药物合成   铑催化  

摘要： 本文主要介绍了一些结构重要的手性胺和醇类化合物的不对称合成方法学研究。具体内容涉及两大部分:1.基于Rh(Ⅰ)-手性支链硫烯配体催化体系的优化实现了高光学活性手性胺类系列化合物的不对称合成;2.基于新型手性硫烯配体的设计和合成，将其应用在一价铑催化的醛羰基的不对称加成反应中，成功构建了手性二芳基甲醇类和3-芳基苯酞类化合物。另外，介绍了新发展的氧化体系在喹唑啉酮类化合物合成中的应用。　　1.手性硫烯配体在Rh(Ⅰ)催化的烷基取代环状磺酰酮亚胺的不对称加成研究　　高光学活性α-季碳手性胺结构是重要的生物活性片段，存在于许多药物分子的结构母核中。我们成功发展了一种简单手性支链硫烯烃配体存在下高效的铑催化不对称芳基化过程，并成功用于极具挑战的五元和六元环状N磺酰烷基取代酮亚胺的不对称1，2-加成，反应的底物适用性广泛，能够以较好的收率得到α-芳基烷基取代的苯并磺内酰胺和磺胺内酯类化合物，具有优异的立体控制(高达99.9％ ee)。通过加成产物的衍生化我们得到了NMDA拮抗剂FR115427、抗肿瘤PKM2活性的苯并噁嗪酮类化合物和含季碳手性的β-氨基醇类化合物。与己知的文献报道相比，该方法的催化体系异常简单。值得注意的是，对于构建季碳手性的苯并磺内酰胺类化合物是目前最好的结果。这一策略也为许多其他有价值的手性胺化合物的合成提供了一种可能。　　***(Ⅰ)-硫烯配体催化的反式醛亚胺的不对称加成反应研究　　手性二芳基甲胺类化合物是非常重要的结构单元，在许多生理活性分子及药物分子中广泛存在。我们成功将手性支链亚磺酰胺硫烯配体应用于N，N-二甲基磺酰和对甲基苯磺酰(Ts-)醛亚胺的不对称1，2-加成中，反应的底物适用性广泛，能够以高收率和优异的对映选择性得到加成产物。综合已报道的文献，对于N，N-二甲基磺酰醛亚胺不对称加成，这是目前的最优结果，且脱保护基步骤条件温和，以几乎定量收率得到二芳基甲胺类化合物。这也是硫烯配体首次成功应用于开链反式C=N双键的不对称加成反应。我们还将此不对称催化策略应用到重磅炸弹药物索利那新和多巴胺受体分子探针(S)-(+)-CryptostylineⅡ的不对称合成中。　　3.新型手性硫烯配体的设计与合成及其在铑(Ⅰ)催化醛羰基的不对称芳基化中的应用　　手性二芳基甲醇和苯酞类化合物是重要的合成中间体，具有重要的生理、药理活性。我们基于小组已有的直链和支链线性结构的手性硫烯配体，设计并合成了一类新型的(E)-烯键三取代的手性亚磺酰胺硫烯配体，将其成功地用于一价铑催化下的芳基硼酸对醛羰基的不对称1，2-加口成反应中，高效地构建了一系列高光学纯度的二芳基仲醇和3-芳基苯酞类化合物。这是硫烯配体在醛羰基加成反应中的首次报道，另外，新型硫烯配体的设计理念也为其他配体的优化和改造提供了一定的参考价值。　　4.构建喹唑啉酮骨架的合成方法研究　　喹唑啉酮及其衍生物是一类具有重要生物活性和药理活性的中间体，也是许多天然存在的生物碱的基本结构，广泛存在于一些天然产物结构骨架中。我们发展了一种高效、温和和对环境友好的合成喹唑啉酮类化合物的方法，除了适用于喹唑啉酮，也能有效合成苯并噻二嗪1，1-二氧化物，这为其他含氮杂环的合成提供了一种新的合成方法选择。综合目前的结果，这是第一次在无外加过渡金属和氧化剂的条件下通过C(sp3)-H/N(sp3)-H的氧化偶联反应来合成喹唑啉酮类化合物。

关键词： 天然产物   不对称合成   生物活性筛选   抗神经炎症作用  

摘要： 现代药理学研究表明,黄皮属植物中五元内酰胺及桥环内酰胺类化学成分具有广泛的生物活性,而八元内酰胺类的生物活性却鲜有报道。为了研究含吲哚环的八元内酰胺类化学成分,本论文设计合成了天然产物(+)-balasubramide及其类似物(+)-norbalasubramide,以反式肉桂醛为起始原料,经三步反应,合成得到(+)-balasubramide(总收率为44%,ee值为>99%)和(+)-norbalasubramide(总收率为57%,ee值为>99%)。同时,为了对该类化合物的生物活性进行研究,并从立体结构上初步分析其结构变化对生物活性的影响,以便进一步了解其构效关系,在内酰胺环6位苯环引入电负性不同的取代基,以取代肉桂醛为起始原料,制备(+)-norbalasubramide的衍生物,总收率为35%-54%,ee值为95%-99%。由于黄皮属植物中五元内酰胺类化学成分立体结构对药物影响较大,为了研究八元内酰胺类化学成分的立体构效关系,就以较易合成得到的(±)-norbalasubramide为代表,利用其内酰胺环上的仲羟基,在手性拆分试剂(-)-薄荷醇氧乙酸的作用下,用化学拆分的方法,制备具有光学活性的(+)-norbalasubramide和(-)-norbalasubramide,拆分步骤产率分别为30.0%和30.7%(以(±)-norbalasubramide计),ee值分别为94%和>99%。该拆分方法简单、温和地制备得到两种对映体,为日后进一步研究该类化合物的立体化学构效关系提供方法学基础。参考黄皮属植物中五元内酰胺类化学成分具有的药理活性类型,通过MTT法与ELISA法,对(+)-balasubramide和(+)-norbalasubramide及其衍生物分别进行了神经保护作用、抗氧化作用、抗脑细胞炎症作用以及细胞毒性试验。实验发现,受试化合物对神经细胞保护作用和抗氧化作用很低,而除了苯环3位上以氯原子取代的化合物(3g)外,其余化合物对脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞中炎症因子TNFα的释放有较好抑制作用。其中,(+)-balasubramide与类似物(+)-norbalasubramide的活性相当,说明(+)-balasubramide的3位氮原子上的甲基对活性影响不大。而苯环上以电负性较强的三氟甲基取代的化合物(3c)抗神经炎症作用最强,表明6位苯环上引入取代基的电负性对神经细胞炎症抑制作用影响较大,取代基电负性越大,抗神经炎症作用就越强。同时,通过细胞毒性试验发现,所有受试化合物均无细胞毒性。以上研究结果表明,(+)-balasubramide和(+)-norbalasubramide及其衍生物是一类具有较好抗神经炎症作用且细胞毒性极低的化合物,其中三氟甲基取代的化合物(3c)的抗神经炎症作用较强,是一个较有研究潜力的先导化合物。

关键词： 抗抑郁药   帕罗西汀   工艺改进   亚胺催化   不对称合成  

摘要： 帕罗西汀具有高度的选择性5-羟色胺再摄取阻滞作用,抗抑郁效果好,副作用小,是世界三大抗抑郁药之一。本论文主要研究了抗抑郁药帕罗西汀中间体的合成工艺,本论文包括两部分内容。第一部分为两章。第一章主要概述了抗抑郁药物的研究进展,介绍了帕罗西汀临床药理作用等,总结了其合成路线,并对各路线的优缺点进行了分析和比较,从而选择了一条较优的路线。第二章主要研究了帕罗西汀合成工艺的改进。首先以对氟苯甲醛为起始原料,经缩合、迈克尔加成、环合等反应制备得到中间体4-(4-氟苯基)-3-乙氧酰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮;再次经过硼氢化钠-甲醇-叔丁醇体系得到中间体4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶;最后拆分得到手性中间体(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-羟甲基-1-甲基哌啶。本论文对上述反应中的相关试剂、溶剂、碱、反应温度、投料方式、投料比等影响因素进行了优化。与原有工艺相比,本条工艺路线成本较低,操作简便以及对环境友好。第二部分为两章。第三章简述帕罗西汀中间体的不对称合成反应,分析优缺点以及选择合适的催化剂和合成路线。以对氟肉桂醛为原料,L-脯氨酸钾盐作为催化剂,制备4R-(4-氟苯基)-3S-乙氧酰基-1-甲基-6-羟基哌啶-2-酮,然后对溶剂、温度、碱等影响因素进行考察和优化,收率可达88%,de%为90.5%。第四章综述亚胺催化化学发展,然后以对氟肉桂醛为起点,哌啶作为催化剂制备中间体4-(4-氟苯基)-6-羟基-3-乙氧酰基-1-甲基哌啶-2-酮,对催化剂、投料量、溶剂、温度、碱等影响因素进行优化,收率可达82%,此条工艺路线成本较低,操作简便。

关键词： 三尖杉酯碱   抗癌活性   不对称合成   脱羧烯丙基化反应   优化  

摘要： 三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中提取的一种酯类生物碱,其母核是由五个环稠合而成,大部分三尖杉酯碱临床上表现出较好的抗癌活性,三尖杉酯碱母体骨架的绝对构型为3S,4S,5R。但三尖杉属植物资源分布极其有限,植物中具有抗癌活性的酯类生物碱含量极低,很难从植物中大量获取有效成分用于临床。虽然国内外学者在这类生物碱的化学合成方面开展了积极的研究工作,其中大部分都是关于合成消旋三尖杉碱的报道,也有部分文献报道了三尖杉碱的不对称合成,但路线较长,总收率较低,与实用相距甚远。完成三尖杉碱的不对称合成具有一定的挑战性。本课题从解决三尖杉酯碱药源角度出发,在前期三尖杉碱合成的基础上,开展催化不对称的合成研究。通过不对称脱羧烯丙基化反应构建三尖杉碱的手性季碳中心,探索低价过度金属催化的不对称脱羧烯丙基化反应的影响,详细考察催化剂、手性配体、反应介质、温度以及添加剂等影响因素,得到优良的对应选择结果。在此基础上,优化反应条件,并进行规模化制备,力求为自然界中含量甚微的三尖杉酯碱提供一种化学获取途径,为以后进一步放大生产奠定技术基础,进而解决三尖杉酯碱类药物的药源问题。本课题采用新方法完成了三尖杉碱的不对称合成。首先以吡咯苯并氮杂环化合物为原料,与氯甲酸烯丙酯反应,得到不饱和碳酸酯类化合物。通过不对称脱羧烯丙基化反应构建三尖杉碱的手性中心,并对反应条件进行优化,反应收率达94%,ee值达到93%,通过简单的重结晶操作得到绝对构型的产物。再经Wacker氧化、Aldol缩合、催化加氢、氧化、还原等常规反应完成了三尖杉碱的不对称合成。