关键词： 烯醛合成   不对称反应   催化过程   氮杂环卡宾  

摘要： 氮杂环卡宾可作为有机小分子催化剂，近十几年来被广泛地应用于有机反应当中，是一个非常重要的有机化学研究方向。氮杂环卡宾可以活化烯醛，生成多种活性中间体，如Breslow中间体、高烯醇、烯醇、双烯醇、不饱和酰基唑等中间体。本文通过高烯醇中间体，双功能氮杂环卡宾不对称催化烯醛的[3+4]环化反应;以及通过不饱和酰基唑中间体，氮杂环卡宾催化氧化烯醛的串联反应，成功地实现了苯并呋喃并ε-内酯、噻唑并ε-内酯和并环δ-内酯的手性合成。\n 本研究分为三个部分：第一部分是双功能氮杂环卡宾催化烯醛与苯并呋喃不饱和酮的[3+4]环加成反应，以高产率(up to99％yield)、高非对映选择性(up to＞20∶1 dr)和对映选择性(up to99％ ee)地合成了苯并呋喃并ε-内酯。该课题首次发现ε-内酯能够在非双功能氮杂环卡宾的作用下转化为[3+2]螺环产物，阐述[3+4]产物是动力学产物，[3+2]产物是热力学产物。结果表明，我们小组开发的双功能氮杂环卡宾催化剂在[3+4]环化合成ε-内酯的反应上具有优越的催化活性。第二部分是双功能氮杂环卡宾催化烯醛与噻唑不饱和酮的[3+4]环加成反应，以高产率(64-90％yields)、高非对映选择性(up to＞20∶1 dr)和对映选择性(up to99％ ee)地合成了噻唑并ε-内酯。该课题发展了双功能氮杂环卡宾不对称催化烯醛[3+4]ε-内酯合成方法，使该方法的适用范围更加广泛。第三部分是氮杂环卡宾催化氧化烯醛的串联反应，以高产率(48-96％yields)、高非对映选择性(18∶1-＞20∶1 dr)和对映选择性（up to98％ ee）地合成了环戊烷并δ-内酯和环己烷并δ-内酯。该串联反应很有挑战性地一步合成三个手性中心的并环δ-内酯化合物，为并环δ-内酯化合物的不对称合成提供了一个简单高效的合成方法。

关键词： （S)-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶   不对称还原   生物催化   依鲁替尼中间体  

摘要： 手性仲醇是一类重要的有机合成砌块，在农药、医药和精细化工领域有着广泛用途。羰基还原酶催化的潜手性酮的不对称还原是制备手性仲醇的重要方法。新药依鲁替尼(ibrutinib，商品名Imbruvica)的关键手性中间体就是一种手性仲醇:(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶((S)-NBHP)。依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的首创新药，主要用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。有分析师预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到50亿美元。目前，工业上制备(S)-NBHP的主流方法是基于手性源的多步骤化学合成法，而利用生物催化不对称还原直接制备该化合物的研究很少。本课题通过筛选催化性能优异的羰基还原酶，高效高选择性地还原前体N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(NBPO)，从而发展具有工业潜力的(S)-NBHP生物制备方法。本课题主要开展了以下几方面研究：\n 1.重组羰基还原酶的筛选。首先通过优化检测条件，建立了底物NBPO和两种NBHP对映体的检测方法，并利用外标法对峰面积矫正因子进行了测定。其次在两种不同的辅酶再生循环体系中对本实验室保存的羰基还原酶工具箱进行筛选。经过两轮筛选，发现羰基还原酶ChKRED03的催化性能最好，能够在10h内将100g/L的NBPO完全转化(＞99％eonv.)为单一构型(＞99％ee)的(S)-NBHP。\n 2.羰基还原酶ChKRED03催化工艺的优化。主要考查了ChKRED03催化NBPO还原反应的辅酶偏好性、最适反应pH、最适反应温度、热稳定性、有机溶剂耐受性等方面的情况，并测定了纯酶的动力学参数。通过跟踪不同底物浓度下的反应历程，确定了200g/L的底物浓度。在100ml反应体系中，0.3g粗酶液可在最适反应条件下在3h内催化20克底物完全转化(＞99％conv.)，产物光学纯度大于99％，分离产率为88-93％，时空产率高达1600g/L/d。\n 综上所述，通过本课题研究，筛选获得了羰基还原酶ChKRED03，并建立了制备依鲁替尼关键手性中间体(S)-NBHP的高效生物催化方法。该方法原子经济性高，反应条件温和，时空效率优异。对照羰基还原酶工业应用的行业公认指标，各项参数均达到了实际应用的基本要求，具有较大的工业化应用潜力。

关键词： 含硫氮杂环丁烷   4-二氨基色满   吡唑啉   杂环化合物   不对称[3+2]反应  

摘要： 自从Anderson发现吡咯，Scheele制备呋喃以来，无数的杂环化合物被化学家们合成或发现，并广泛存在于药物分子中，且大多具有手性，因此促使人们开发高效快捷合成手性杂环化合物的方法。其中作为合成手性化合物重要手段的不对称催化越来越广泛的被应用于合成手性杂环化合物。\n 本文涉及三类手性杂环化合物的合成：\n 第一部分:设计了重氮膦酸酯与取代查耳酮的不对称[3+2]反应，获得了手性吡唑啉衍生物。本章节设计合成了一系列具有联萘及螺环骨架的手性磷酸，使其与碳酸银配位，将所生成的络合物用于催化该反应，通过对底物的设计及反应条件的优化，成功的以高选择性、高收率获得了手性吡唑啉衍生物。\n 第二部分:设计了苯硫酚、查耳酮与亚胺的三组分硫杂Michael/Mannich串联反应，并首次实现了手性相转移催化剂对该类型反应的催化。最终高收率、高选择性的合成了含有硫原子及氨基的具有多个手性中心的化合物，该化合物通过两步反应即可得到同时拥有四个手性中心、多取代的含硫氮杂环丁烷衍生物。\n 第三部分:设计了水杨醛衍生的α-氨基砜与硝基烯的不对称oxa-Michael-aza-Henry串联反应，在双氢键方酰胺催化剂的催化作用下，最终高收率、高选择性的合成了3-硝基-4-氨基手性色满化合物，并成功的将还原所得的3,4-二氨基化合物作为配体运用于催化苯乙酮的不对称转移氢化。

关键词： 串联反应   螺环   不对称合成   有机化学家   有机催化   高效合成   天然产物   立体选择性   双功能   孙兴  

摘要： 五元螺环氧化吲哚骨架广泛存在于天然产物及药物活性分子当中,但其结构复杂且在合成过程中立体选择性难以控制,因此成为有机化学家研究的热点与难点.近年来,有机催化的串联反应得到了蓬勃发展,逐渐成为高效合成具有复杂骨架化合物的强有力策略.

关键词： 手性杂环化合物   苯并吡喃内酯   噻唑稠合螺吲哚酮   有机催化剂   不对称合成   光学活性  

摘要： 手性杂环化合物是许多天然产物的重要组成部分，由于其重要的生理和药理活性而备受关注。有机催化的Michael加成反应是对映选择地构筑碳碳键的重要方法之一。本论文主要研究了通过有机催化的不对称Michael加成反应合成具有生物活性的手性杂环化合物的新方法，主要包括以下两个部分:\n 第一部分:发展了一种通过有机催化Michael加成及后续分子内脱水反应立体选择性构筑苯并吡喃内酯骨架的新方法。在10 mol％衍生自L-叔亮氨酸的双功能叔胺/方酰胺催化下，季酮酸与2-（(E)-2-硝基乙烯基）苯酚反应，以中等收率（最高达81％）和较好对映选择性（最高达97％ ee）得到了一系列天然产物鬼臼毒素的氧杂类似物苯并吡喃内酯衍生物。\n 第二部分:探索了2-芳基-2-噻唑啉-4-酮与靛红甲叉基丙二腈的不对称串联Michael-环化反应，实现了光学活性噻唑稠合螺吲哚酮衍生物的立体选择性合成。在2mol％衍生自(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺的双功能叔胺/硫脲催化下，以较好的产率（最高达94％）和很好的对映选择性（最高达98％ ee）得到相应的环化产物，为具有广泛生物活性的光学活性噻唑稠合螺吲哚酮衍生物的不对称合成提供了新方法。

关键词： 生物碱   四环骨架   不对称合成   铱催化剂   烯丙基取代  

摘要： 本论文描述了Ir催化不对称吲哚烯丙基烷基化研究和生物碱communesine F四环骨架的不对称合成研究，包括以下三章内容:\n 第一章介绍了Ir催化不对称吲哚烯丙基烷基化研究。对国内外过渡金属催化的烯丙基烷基化研究进展做了总结，并详细描述了对金属铱催化的反应条件的筛选以及底物扩展，在吲哚和消旋的二级醇之间实现了Ir催化的直接的付克烯丙基烷基化，应用Carreira配体和Lewis酸，以高产率和高ee值专一性的得到了在吲哚的C-2或C-3位取代的烯丙基烷基化产物。应用此催化体系，实现了催化不对称的吲哚烯丙基化/亚胺环化串联过程，一步构建了akuammiline生物碱重要的四环骨架。\n 第二章介绍了生物碱communesine F的不对称合成研究。首先简要总结了communesine F及其类似物的骨架构建策略。应用第一章所描述的Ir催化反应条件，用4-溴吲哚和烯丙基醇试剂反应以高产率和高ee值合成了关键的三环中间体，将三环化合物用Pd催化在C-3位用烯丙基碳酸酯进行烯丙基取代，对映选择性地构建了生物碱communesine F的CDEF四环骨架(95％ee)，并通过X射线单晶分析确定了其绝对构型。关于环合A/B两环的策略进行的探索进行了详细的描述。\n 第三章为实验部分，描述了论文中重要化合物合成的实验操作步骤及关键中间体的波谱数据。

关键词： 天然产物   不对称全合成   不对称催化氢化   动力学拆分  

摘要： 发展高效、高选择性的不对称催化反应，并将其应用于复杂手性天然产物的不对称全合成是有机合成化学研究的热点和挑战。本论文选取具有重要生理活性的天然产物(-)-Hamigeran B及其类似物为目标分子，设计并开展了消旋α-芳基-β-烷氧羰基环戊酮动态动力学拆分不对称催化氢化反应，以及(-)-HamigeranB及其类似物的不对称全合成研究。\n Hamigerans是Combie分离得到的具有5，6，6-环系的天然萜类化合物，其独特的结构特征和广泛的生理活性引起了合成化学家广泛的关注，但不对称构筑其含有连续手性中心环戊烷核心手性结构仍然缺少有效的方法。本论文设计了消旋α-芳基-β-烷氧羰基环戊酮动态动力学拆分的不对称催化氢化反应，以及结合SmI2促进的环化完成三环体系构筑策略，实现了(-)-Hamigeran B及其类似物的不对称全合成。\n 论文研究发现手性螺环吡啶胺基膦配体的铱络合物Ir-SpiroPAP可以高效地催化氢化消旋α-芳基-β-烷氧羰基环戊酮的动态动力学拆分不对称催化氢化。氢化产物以cis，trans-异构体为主，并给出了高达98％ ee的对映选择性。这是首例α-芳基-β-烷氧羰基环戊酮的不对称催化氢化反应，为具有三个连续相连手性中心的手性环戊醇的合成提供了新的有效方法。\n 在此基础上，从商品化的原料出发，经消旋α-芳基-β-烷氧羰基环戊酮的动态动力学拆分不对称催化氢化，以及SmI2促进的频哪醇偶联反应构筑三环体系，铱催化三取代烯烃的氢化构筑异丙基取代的手性中心等19步反应，我们分别以10.6％和12.3％的总收率完成了(-)-HamigeranB和(-)-4-BromohamigeranB的不对称全合成。其中，有14步反应可以克级规模合成。\n 采用类似的策略，我们探索了(-)-Hamigeran E和(-)-Hamigeran G的不对称全合成。但因构筑邻位顺式异丙基和芳基取代的连续手性中心未能成功，我们并未完成Hamigeran E的不对称全合成。基于(-)-Hamigeran B的不对称合成关键中间体，我们探索了SmI2促进酯基和苯乙烯还原环化反应，实现了天然产物(-)-Hamigeran G基本骨架的构筑。

关键词： 生物碱   不对称合成   仲酰胺活化   碳碳键形成  

摘要： 有机合成方法学和天然产物全合成是有机化学的两个重要分支，直接推动并促进有机化学及药物研发等相关学科领域的发展。\n 本论文包含两方面的工作，一是发展基于仲酰胺活化形成C-C键方法学的研究，二是拓展叔酰胺一瓶双烷基化构筑N-杂季碳的方法学应用到Cylindricine类生物碱的不对称合成研究。\n 酰胺是一类重要的有机合成和药物合成中间体，也构成了蛋白质的主要结构特征。此外，酰胺基常用作胺的保护基、C-H活化反应的活化定位基团。然而，酰胺高度稳定，羰基的反应活性非常低。因此，发展具有步骤经济性和普适性的酰胺直接形成C-C键的转化方法，是一兼具挑战性和重要意义的课题。\n Cylindricine类生物碱是Blackman小组于1993至1995期间，在塔斯马尼亚岛东海岸从一种叫Clavelina cylindrica的海洋海鞘类生物体分离提取得到，它们对一种DNA修复缺失的酵母菌株具有良好的生物活性。这些生物碱都具有一个N杂季碳螺环的三环核心骨架，对它们的合成一直是有机合成化学家关注的课题。\n 在本课题组发展的基于三氟甲磺酸酐(Tf2O)活化酰胺直接转化并形成C-C键的方法学研究基础上，本学位论文进一步发展具有步骤经济性和普适性的酰胺与弱亲核试剂形成C-C键的转化方法学研究及应用。通过本论文的工作，主要取得了以下结果:\n 一、发展了温和的无金属参与的仲酰胺与烯烃的分子间偶联反应（第三章）\n 基于酰胺活化，发展了无金属参与下仲酰胺与非活化烯烃的分子间交叉偶联反应，实现了弱亲电性仲酰胺Ⅰ与弱亲核性烯烃Ⅱ在“一瓶”反应中直接形成α，β-不饱和酮Ⅲ或α，β-不饱和亚胺Ⅳ，并且对可能的反应机理进行了探索，这是仲酰胺与烯烃交叉偶联的首例报道。该方法具有反应条件温和、效率高、操作简便、良好的官能团容忍性和化学选择性等优点。此部分主要工作发表于Nature子刊:***.2016,6,28801。\n 二、发展了仲酰胺与烯烃串联还原环化反应一步合成α-烯基取代吡咯和哌啶的方法（第四章）\n 基于酰胺活化，发展了分子内含有卤素的仲酰胺与烯烃直接还原烯基化方法。仲酰胺Ⅴ经Tf2O活化后与烯烃反应先形成亚胺，串联亚胺的还原与卤素的关环反应，实现了种酰胺Ⅴ向α-烯基取代哌啶和吡咯Ⅵ的直接转化，并应用于天然产物caulophyllumine B、coniceine的快速合成。在该方法中，采用温和的烯烃做亲核试剂，实现了“一瓶”酰胺活化、C-C键形成、还原和关环串联4步反应，符合步骤经济性原则。此部分工作正在整理投稿中。\n 三、发展了仲酰胺与烯烃串联付-克烷基化环化反应一步合成四氢喹啉和喹啉的方法（第五章）\n 基于酰胺活化，发展了仲酰胺与烯烃反应一步合成四氢喹啉和喹啉的方法。该方法“一瓶”串联仲酰胺Ⅰ活化与烯烃反应形成C-C键、阳离子的付-克烷基化环化反应和亚胺Ⅶ的还原，符合步骤经济性原则，相当于N-芳基仲酰胺Ⅰ与烯烃的形式上[4+2]环加成反应，从而实现N-芳基仲酰胺Ⅰ到四氢喹啉Ⅷ和喹啉Ⅸ的一步转化，为含该结构活性天然产物和药物的合成奠定了良好基础。此部分工作正在整理投稿中。\n 四、发展了无金属参与的仲酰胺与芳香化合物的偶联反应合成芳香酮和亚胺的方法（第六章）\n 基于酰胺活化，发展了仲酰胺与芳香化合物分子间反应合成芳香酮和芳香亚胺的方法。该方法中，仲酰胺Ⅰ经Tf2O活化后，与芳香亲核试剂反应可以直接合成芳香亚胺Ⅻ，而经水解后得到相应的芳香酮Ⅹ和胺Ⅺ。芳香酮是在有机合成中占有极其重要地位的一类多用途的化合物。而该方法可以较好地实现普通仲酰胺Ⅰ到酮Ⅹ的直接转化，且该方法具有很好的官能团容忍性和化学选择性。此部分工作投稿于***.2016，81，9020-9027。\n 五、发展了具有化学选择性的仲酰胺直接还原烷基化一步合成α-取代仲胺的方法（第七章）\n 基于酰胺活化，发展了具有化学选择性的仲酰胺直接还原烷基化方法，使仲酰胺Ⅰ在“一瓶反应”中先后与还原剂Et3SiH和有机金属试剂反应，成功在仲酰胺羰基碳上引入一个取代基，从而实现由仲酰胺Ⅰ一步合成α-取代仲胺ⅩⅢ。考虑到α-取代胺类化合物的广泛生物活性，该方法可应用于含氮活性分子和药物分子的合成。此部分工作发表于***.2015，80，2861-2868。\n 六、叔酰胺直接双烷基化反应一步构建N杂季碳在生物碱Cylindricine D的不对称合成中的应用（第八章）\n Cylindricine类生物碱具有N杂螺环的三环核心骨架，我们采用实验室发展的叔酰胺“一瓶”双烷基化反应快速的构建氮杂季碳和分子内Michael反应为关键反应快速构建Cylindricine类生物

关键词： 手性缩胺   不对称合成   生理药理活性   催化剂  

摘要： 缩胺结构广泛存在于各类天然产物和上市药物之中。由于拥有多种生理药理活性，该结构的合成一直以来都备受关注。在2008年，经研究发现缩胺结构单一对映异构体的生物活性要优于其外消旋体，该类化合物的不对称合成在近年来才慢慢受到重视。\n 本课题拟提出一种过渡金属和手性噁唑配体络合物催化的缩胺的直接催化不对称合成。方法主要研究了三类含缩胺结构化合物的催化不对称合成。\n 系列一：手性噻二嗪化合物的催化不对称合成，我们以2-氨基苯磺酰胺与醛作为原料，Sc(III)-inda-pybox为催化剂进行直接催化不对称合成。反应式如下：此处省略公式\n 系列二：手性偕二氨基酸衍生物的催化不对称合成。我们以对甲氧基苯胺、乙醛酸乙酯与氨基甲酸苄酯作为原料，In(III)-inda-pybox为催化剂进行直接催化不对称合成。反应式如下：此处省略公式\n 系列三：手性螺环缩胺化合物的催化不对称合成。我们以对甲氧基苯胺、乙醛酸乙酯与氨基甲酸苄酯作为原料，Fe(III)-inda-pybox为催化剂进行直接催化不对称合成。

关键词： 非天然氨基酸   催化不对称合成   药物分子   二芳基   手性   季碳   对映选择性合成   立体选择性  

摘要： 手性非天然氨基酸结构广泛存在于天然产物、药物分子和多功能材料中,由于结构的特殊性,一些高效合成手性非天然氨基酸的方法,如不对称氢化,无法用于构建手性季碳氨基酸类化合物。手性α,α-二芳基取代的氨基酸类化合物由于存在两个芳基的立体区分的困难,它们的高对映选择性合成是一个极富挑战性的课题。目前已有的构建手性α,α-二芳基氨基酸的方法，主要是通过有机催化的不对称Strecker反应来实现，具较大的底物局限性，需在一个芳基的邻位有取代基以控制反应的立体选择性，且氰基需要在酸性条件下加热水解转化为羧基。