关键词： 苯并磺内酰胺   1,3-偶极环加成反应   亚甲胺叶立德   腈氧化物   硝酮   不对称合成  

摘要： 苯并磺内酰胺类化合物作为重要的结构骨架,具有多种重要的生物活性和药物活性。本文以苯并磺内酰胺为骨架经1,3-偶极环加成反应,构建了新型苯并磺内酰胺螺环类化合物及3,4,5-三取代异噁唑类化合物,对丰富该类化合物生物活性及药物化学的研究,探索发现新型抗菌抗病毒药物研究具有重要价值,具体内容如下:第一部分综述了1,3-偶极环加成反应的研究进展,包括偶极体的分类、反应机理和反应类型,重点介绍了近几年亚甲胺叶立德、腈氧化物及硝酮三种偶极体在有机合成中的应用。概述了苯并磺内酰胺类衍生物在医药、农药及有机合成中的应用,依照环的大小及类型综述了其合成方法。第二部分以1-甲基-2,1-苯并异噻唑-2,2-二氧化物与芳香醛或脂肪醛通过Knoevenagel反应,得到含有双键结构的亲偶极体3-取代亚甲基苯并磺内酰胺。详细研究了3-取代亚甲基苯并磺内酰胺合成过程中的立体选择性问题,对实验结果进行了深入的分析。以(Z)-3-取代亚甲基苯并磺内酰胺与亚甲胺叶立德通过1,3-偶极环加成反应构建新型吡咯螺苯并磺内酰胺类螺环化合物。通过比较催化剂用量以及不同的溶剂和催化剂对该反应的影响,确定了最佳反应条件。探讨了取代基的电子效应及空间位阻效应对反应的影响,建立了3-取代亚甲基苯并磺内酰胺与N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷)苄基胺经1,3-偶极环加成反应构建新型吡咯螺苯并磺内酰胺类螺环化合物的方法。第三部分以3-取代亚甲基苯并磺内酰胺为亲偶极体,与氯肟化合物在4?分子筛的弱碱性作用下原位生成的腈氧化物之间的1,3-偶极环加成反应,发现了一个串联的1,3-偶极环加成/开环脱SO2反应构建3,4,5-三取代异噁唑类化合物的新方法,并对反应机理进行了研究。探讨了反应溶剂、反应温度、催化剂等因素对该反应的影响,确定了最佳合成条件和步骤。探讨了不同取代基对异噁唑化合物产率的影响,结果表明,反应受取代基的电子效应影响较小,但受空间位阻的影响较大。与传统的合成方法相比,该方法具有底物适用范围广、反应条件温和、避免使用金属催化剂的优点,为该类化合物的合成提供了新的方法。第四部分研究了3-取代亚甲基苯并磺内酰胺与硝酮化合物的1,3-偶极环加成反应,得到了新型异噁唑烷螺苯并磺内酰胺类化合物及其合成方法。通过比较反应溶剂、反应温度、催化剂等因素对该反应的影响,确定了最佳反应条件。探讨了偶极体及亲偶极体中不同取代基对反应的影响,分析了反应的区域选择性和立体选择性的影响因素,发现该反应具有很好的区域选择性和非对映选择性,获得了制备新型异噁唑烷螺苯并磺内酰胺化合物的方法。第五部分研究了醋酸银/(S,S)-ip-FOXAP催化作用下3-取代亚甲基苯并磺内酰胺与亚甲胺叶立德的不对称1,3-偶极环加成反应,探讨了不同配体、碱、溶剂及温度对反应的影响,得到了最佳的反应条件。该方法通过一步法构建了含有一个螺碳原子和三个叔碳原子共四个手性中心的吡咯螺苯并磺内酰胺类螺环化合物,具有高度区域选择性和对映选择性,ee值最高可达97.5%。通过X-射线单晶衍射确定了产物的绝对构型,提出了手性催化剂参与不对称反应的催化作用机理,得到了合成新型手性吡咯螺苯并磺内酰胺类螺环化合物的方法,为进一步研究该类不对称催化反应打下基础。

关键词： 含氮杂环   药物设计   不对称合成   环化反应  

摘要： 有机杂环尤其是含氮杂环类化合物在现代药物研发中具有至关重要的作用，发展更加高效的杂环构建方法也吸引了越来越多化学家的关注。本论文的研究主要是利用异腈的转化发展新颖高效的有机含氮杂环的合成方法学。主要分为钯催化的官能化异膪的环化反应，铜促进的苯并噻唑与a-异氰基醋酸酯的环加成反应以及苯并噻唑与N-芳基丙烯酰胺的酰胺烷基化反应。<br>　　第一部分 钯催化的官能化异腈的环化反应<br>　　近年来，钯催化的异腈插入反应得到了快速的发展，一系列的合成方法学被陆续报道。在这些反应当中，异腈大多作为一氧化碳的等电子体，发生C1插入反应。我们首次提出了官能化异腈的概念，即将一个官能团引入到异腈分子当中，用来捕获异腈插入之后产生的亚胺基钯中间体，进而构建含氮杂环化合物。在这种策略当中，异腈扮演了杂环前体的角色，异腈基团的N与C原子同时引入到杂环当中。利用这一策略，我们成功发展了多取代噁唑环，2，2'-双噁唑环，5/6/7元环内亚胺以及含有季碳手性中心的二氢异喹啉的合成方法。我们实现了第一例不对称钯催化异腈插入反应。<br>　　第二部分 铜促进的苯并噻唑与a-异氰基醋酸酯的环加成反应<br>　　我们发展了具有重要生物活性的苯并咪唑并[2，1-b]噻唑(A)与苯并咪唑并[5,1-b]噻唑(B)两个异构体的选择性合成。当苯并噻唑2位是H或者C时，就可以得到骨架A;当2位是Cl或者Br时，就可以选择性的合成B。反应以廉价易得的苯并噻唑类衍生物与a-异氰基醋酸酯为原料，于室温就可以顺利的进行，具有非常好的官能团耐受性。机理研究表明，A的产生经历了关环/开环/再关环的重排过程。在这个过程中，发生了C-S键的断裂与三根新化学键(C-C，C-N，C-S)的形成。反应具有较高的新颖性，实用性与原子经济性。<br>　　第三部分 苯并噻唑与N-芳基丙烯酰胺的酰胺烷基化反应<br>　　酰胺烷基取代的苯并噻唑是许多生物活性分子的重要骨架。我们利用氧化脱氢偶联的策略，以苯并噻唑与酰胺为原料，成功的实现了这类分子的巧妙构建。当以甲酰胺为烷基化试剂时，没有发现酰基化产物，实现了单一的化学选择性。另外，当使用N-芳基丙烯酰胺为底物，N，N-二甲基乙酰胺为烷基化试剂时，在相同的条件下可以高效的得到氧化吲哚类杂环。机理研究表明反应经历了自由基过程。

关键词： 有机氟化学   亲核氟烷基化   新型含氟砌块   不对称合成  

摘要： 亲核氟烷基化反应是一种将含氟基团引入到有机分子中的重要方法。然而,氟的引入对于许多α-氟代碳负离子的热稳定性及其参与的亲核氟烷基化反应都是不利的。本论文研究了利用羰基调控的亲核氟烷基化试剂参与的反应,发现在羰基的存在下能够有效的提高α-氟代碳负离子的热稳定性。因此我们开发了含氟1,3-二羰基化合物作为新型含氟砌块并参与一些氟烷基化反应、高立体选择性反应和多组分反应体系中,以获得无法直接氟烷基化得到或很难通过直接氟烷基化得到的产物。首先,经研究发现2-氟-1,3-二羰基化合物在碱性较温和的反应条件下可以与醛发生类似Wittig反应得到α-氟-α,β-不饱和羰基化合物。得益于此结构的α-氟代碳负离子高的热稳定性,研究通过调控碱的种类和适当的温度实现了较高的Z/E对应选择性和较高的产率。相较于传统方法中使用的含氟Wittig试剂,本反应的优点在于原料的简单易得、性质稳定、易保存、反应的产率高、立体选择性高、反应条件温和及利用非金属催化等。进一步研究发现,此反应的底物选择性也十分广泛,以酯羰基、酮羰基和酰胺羰基等为底物获得的相应产物的产率都较高,Z/E值也在95%以上。其次,研究发现2-氟乙酰乙酸乙酯与查耳酮在高温,以碳酸铯为碱的条件下,合成3,5-二取代苯酚的反应。通过研究发现,此反应经历了 Macheal加成、Robinson成环、脱氟化、芳构化和脱羧化等反应历程。研究发现在此反应中通过控制碳酸铯的用量和温度的高低可以控制反应的进程,即将反应进程控制在脱羧前或脱羧后从而获得对应的2-酯基苯酚或苯酚产物的生成。通过这一新的反应策略,实现了正常情况下较难直接合成的3,5-二取代苯酚产物;利用α-氟-α,β-不饱和羰基化合物取代查耳酮类衍生物参与此反应顺利合成了 4位氟取代的3,5-二取代苯酚。并且通过底物的进一步改变,成功合成了全取代苯酚产物。最后,经过研究发现2,2-二氟-1,3-二羰基化合物在碱的存在下通过温和的反应条件就可以发生羰基的分解反应生成活性较高的二氟烯醇负离子。通过手性奎宁胺硫脲双功能类催化剂的季铵盐的氮正离子和二氟烯醇的氧负离子形成较强的分子间离子键,将反应底物固定到催化剂上形成特定的空间结构,再与通过氢键作用固定到催化剂上的N-取代靛红的3位上的羰基碳发生不对称Aldol反应生成(S)-3-羟基-3-二氟烷基化的靛红衍生物。此反应的ee值最高达到98%且产率都在80%以上。众所周知,Cvinyl-CF2H键的建立是一个巨大的挑战。在后续的研究中我们发现,二氟烯醇负离子在高温和碳酸铯的存在下可以与乙腈发生类似Knoevenagel缩合反应生成β-二氟甲基苯丙烯腈类化合物。此反应通过简单易得、容易保存且性质稳定的反应底物在非金属催化的条件下间接生成了二氟甲基取代的烯烃化合物。因此,这个新的反应策略具有广泛的应用前景。基于此类氟化1,3-二羰基化合物的新型含氟合成砌块在合成含氟分子上具有很多优点和应用前景,开发此类物质参与的反应对于新药研发领域具有具大的潜在应用价值。此外,由于此类新型含氟合成砌块的合成方法简单,易于分离提纯和保存运输,也为其在工业化生产应用方面提供了可能。

关键词： 喹诺酮   有机小分子催化   不对称合成   一锅法合成  

摘要： 喹诺酮骨架是天然产物的重要骨架之一,并被称为医药领域优势骨架,由于其结构独特、活性优异,该类化合物已经成为生物活性分子的巨大数据库中的重要成员。基于此,科学家们为了发展这一骨架结构的简单而有效的合成方法倾入了大量的努力。2-芳基-2,3-二氢-4-喹诺酮是喹诺酮类化合物的重要代表,它是一类新型的抗有丝分裂的抗肿瘤药物。有趣的是,科学家们发现该类化合物的两种对映异构体具有不同的生物活性,因而,发展此类化合物高度的对应选择性的合成方法是非常必要的。目前,已经有一些课题组对该化合物进行了不对称合成的报道,这些工作主要基于以下两种策略：1)通过有机金属试剂对喹诺酮的不对称的分子间的1,4加成。2)通过氨基查尔酮的氮杂迈克尔加成。以上策略虽然都是有效的合成策略,但是它们反应条件苛刻,步骤冗长。因此发展一种更加简单、高效的合成策略具有非常重要的意义。对于手性化合物而言,单一的构型起着至关重要的作用,尤其在近几年,单一构型的手性化合物在农药、医药、和材料化学方面都起着举足轻重的作用。在众多的关于对映选择性合成的方法中,有机小分子催化合成是其中最绿色、有效的方法之一。而在形形色色的有机反应策略中,一锅法是一种最简便的方法,多种起始原料通过一步,构建多个化学键,继而形成一种新的化合物。将有机小分子催化剂与一锅法不对称合成策略相结合,其在药物合成中具有显而易见的优势。在本文中,我们课题组利用一类自主研发的手性胺类催化剂,通过一锅法合成策略成功的完成了从邻氨基苯乙酮和苯甲醛到2-芳基-3,4-二氢-喹诺酮的不对称合成过程,而且得到了好的产率和高的对映选择性,ee值高达到99%。与之前发展的一些方法相比,此方法具有不需要金属参与,不需要溶剂,不需要保护基的特点。机理探究实验说明,这一反应过程是通过分子内的不对称Mannich反应机理进行的,由于本文提出的方法具有操作简单,反应高效的特点,这一方法一定可以被广泛的应用于2-芳基-2,3-二氢-喹喏酮类化合物的仿生合成中,为该类化合物在生物和医药方面的研究提供了方便。

关键词： 硫代酰胺   螺杂环化合物   极性反转   不对称合成   高对映选择性  

摘要： 螺杂环化合物可作为构建天然产物或材料的骨架,通常也具有独特的化学特性以及生物活性,尤其是具有光学活性的多官能团螺硫杂环化合物,吸引大量药物、化学研究者的研究兴趣。本文提供了两种基于β-氧代硫代酰胺衍生物高选择性合成多官能团螺硫杂环化合物的方法：(1)[3+2]环加成高选择性合成多官能团螺环噻吩化合物;(2)一锅法高选择性合成多官能团螺1,2,3-噻二唑化合物。此两种合成方法皆经过中间体的极性反转从而实现螺硫杂环的构建,为螺硫杂环化合物提供了一种非常新颖的合成途径。多官能团螺环噻吩类化合物药用价值潜力非常大。我们课题组首次报道了一种高效的以β-氧代硫代酰胺衍生物与(E)-α-硝基苯乙烯经过[3+2]环加成高选择性合成手性螺环噻吩化合物的方法。此方法以Takemoto硫脲小分子催化剂催化反应的关键步Micheal加成以及进行立体构型控制,获得了非常好的非对映选择性(up to 99：1 dr)和对映选择性(up to 94% ee),以及较高的收率(up to 88%)。该反应要经历一步非常关键的中间体的自身氧化极性反转,从而能成功构建出高对映选择性多官能团螺环噻吩化合物。此方法适用范围非常广泛,并且通过单晶衍射数据分析确定了产物的绝对立体构型。极性反转是人们熟知的能逆转预期化学反应,促进有机分子以一种不同寻常的方式构建有机化合物的一种有机合成途径。我们课题组首次报道了β-氧代硫代酰胺衍生物与偶氮二甲酸酯(DIAD/DEAD/DBAD)的氧化偶联环化有机反应,成功构建出螺1,2,3-环噻二唑衍生物。该反应通过简单易得的脱甲基奎宁手性催化剂两个底物的Micheal加成以及立体构型控制,再使用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或环保绿色的空气氧分子作为氧化剂催化中间体的氧化极性反转环化,从而成功获得高对映选择性(up to 98% ee)和高收率(up to 94% yield)的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物。可喜的是,此反应还可以进行工艺的放大反应,并仍然保持高收率和高对映选择性,而且产物可进一步通过简单的重结晶得到单一立体构型的产物。

关键词： actinophyllic acid   吲哚单萜生物碱   不对称全合成   手性2   5-二取代十氢喹啉  

摘要： 本论文研究工作由两部分组成:(1)天然产物actinophyllic acid的不对称合成探索;(2)手性2-甲基-5-羟基-二取代十氢喹啉的不对称合成。(1)(-)-Actinophyllic acid是从夹竹桃科鸡骨常山属植物Alstonia actinophylla中分离得到的单萜吲哚生物碱,因具有显著抑制TAFIa(凝血酶激活的纤溶抑制剂)的活性以及新颖复杂的结构,吸引了众多合成化学家的关注。由于从自然界中获取(-)-actinophyllic acid的资源十分有限(分离产率0.0072%),因此对该天然产物进行不对称合成研究不仅有助于深入研究其生物活性及生源合成途径,而且对其作为新型抗血栓药物研发具有重要价值。(-)-Actinophyllic acid具有十分新颖独特的结构,其一体现在结构中包含五个连续的手性中心,且其中两个为季碳中心(C16,C20);其二在其复杂的笼状环系中,包含1-azabicyclo[4.4.2]dodecane、1-azabicyclo[4.2.1]nonane、octahydropyrrolo[1,2-a]azocine、2-azabicyclo[3.3.2]decane等较为少见的特征性结构单元。此外,一个高度官能团化的内半缩醛片段又进一步增加其合成的挑战性。因此,actinophyllic acid的结构一经发表,就吸引了大批合成化学家的注意。如何建立高效新颖的合成策略搭建其骨架以及实现其不对称合成是近年来天然产物全合成领域的热点。本论文内容:以天然(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮为手性源,通过对其3位羟基官能团进行修饰制备吡咯烷酮222;222与邻硝基苯乙醛226经Aldol缩合、氧化、引入羟甲基、还原硝基形成吲哚等步骤制备关键中间体吲哚178c。将178c进行转化得到具azocino[4,3-b]indole骨架的化合物,并在其基础上分别通过四种策略尝试构建actinophyllic acid的核心骨架:1)亚胺与环丙烷[3+2]环加成策略;2)分子内交叉脱氢偶联构建C19-C21碳碳键再成吡咯环的策略;3)分子内亚胺离子的Mannich加成构建吡咯环再经分子内Aldol反应成C19-C20碳碳键策略;4)硝酮[3+2]环加成构建异恶唑烷环再经分子内Henry反应构建C19-C20碳碳键策略。通过以上策略的探索,我们发现由于空间位阻过大,亚胺与环丙烷[3+2]环加成前体难以制备;吲哚并azabicyclo[3.3.2]decane环系的不稳定性使其难以通过分子内交叉脱氢偶联构建C19-C21碳碳键;而叔胺氮原子的亲核性使其容易与醛形成缩醛胺。以上这些问题导致前三种策略均未获成功。最终,具有azocino[4,3-b]indole骨架的亚胺278经间氯过氧苯甲酸氧化制备硝酮323,323与硝基烯328通过1,3-偶极环加成形成恶唑烷330a和330b。330a和330b再分别通过脱保护、氧化羟基为醛、分子内Henry反应构建C19-C20碳碳键、氧化羟基为酮的合成序列转化为具有核心骨架的化合物(+)-334和(-)-334,攻克了actinophyllic acid全合成中骨架构建的难关。在此基础上希望能够以相对简单的后续转化完成目标天然产物的全合成。由于(+)-334和(-)-334为一对对映异构体,因此,若对(+)-334和(-)-334分别进行后续转化,有望同时实现(+)-actinophyllic acid和(-)-actinophyllic acid的不对称全合成。(2)手性2,5-二取代十氢喹啉是一类重要的含氮双环手性合成子。其作为天然产物的骨架,被发现广泛存在于箭毒蛙体内,并往往具有显著多样的生物活性。此外,作为手性合成子,2,5-二取代十氢喹啉在复杂天然产物的合成中具有广泛的应用。C2为甲基取代的2,5-二取代十氢喹啉是复杂天然产物如(-)-GB 13和(+)-GB-16重要的合成前体,尽管目前针对手性2,5-二取代十氢喹啉已有较多的合成研究,但对于C2为甲基取代的2,5-二取代十氢喹啉的报道却很少。本论文内容:以已知化合物52为原料,与巴豆醛加成得到烯酮54。烯酮54与(S)-苯乙胺通过双Michael加成得到化合物56a和56b,经过简单转化分别得到顺式和反式稠和的2-甲基-5-羟基-二取代十氢喹啉62a和62b,62a’和62b’。这条以双Michael加成为关键策略的合成路线操作简便,反应条件温和,最终产物62a和62b,62a’和62b’分别为一对对映异构体,可分别用于不同构型具有2-甲基-2,5-二取代十氢喹啉骨架的复杂天然产物的全合成。

摘要： The aim of this thesis has been the development of new pronucleophiles for organocatalytic reactions, leading to α,α-dialkyl α-thio- and α,α-dialkyl α-amino carbox- ylic acid derivatives, products that are of interest in biological and medicinal chemistry. To this end, we have developed 5H-thiazolones and 1H-imidazol-4(5H)-ones for the first time (Figure 1). Figure 1. On one hand, 5H-thiazol-4-ones (sulfur equivalents of the widely employed 5H- oxazol-4-ones) were tested in the addition to nitroolefins and to azadicarboxylates using a new family of ureidopeptidic organocatalysts. Reactions performed with these catalysts gave the addition products with high yields and with excellent selectivities (up to >95:5 dr and 99% ee) (ACIE 2013, 52, 11846–11851). Scheme 1. On the other hand, 1H-imidazol-4(5H)-ones were synthesized and evaluated as novel pronucleophiles in conjugated reactions. These compounds not only allow highly efficient construction of tetrasubstituted stereogenic centers, as in the examples men- tioned above, but unlike hitherto known templates provide direct access to N-substituted α-amino acid derivatives. Their addition to nitroolefins and to α-oxyenones (whose utility was first recognized by this group, JACS 2014, 136, 17869–17881) carried out with bifunctional squaramide catalysts proceed with very good stereoselectivities (ACIE 2015, 54, 6883‒6886), while the ureidopeptidic organocatalysts did not show such selectivity. Scheme 2. In conclusion, two new pronucleophiles were developed, as well as new bifunc- tional Bronsted base organocatalysts. Exploration of the properties of both heterocycles led to four successful reactions, providing access to a wide range of α,α-disubstituted α- mercaptocarboxylic and α,α-disubstituted α-amino acid derivatives, which presumably could be employed as building blocks for more complex structures.

关键词： 手性螺环磷酸   不对称催化   傅克烷基化反应   苯并噁嗪酮   吡咯  

摘要： 三氟甲基化的杂环化合物通常具有重要的药理活性,特别是三氟甲基基团能够增强这类化合物的化学、代谢稳定性,亲酯性以及膜通透性。不对称催化构建三氟甲基季立体中心是当前不对称合成研究的热点之一。 本论文首先综述了不对称催化傅克烷基化反应的研究进展,然后利用本课题组发展的手性螺环磷酸,探索其在不对称催化合成含三氟甲基氮杂手性季碳的苯并噁嗪酮衍生物中的应用,并探索了反应机理,主要获得的创新结果如下：1.发展了一种手性螺环磷酸催化的不对称反应高对映选择性合成含三氟甲基季立体中心的苯并噁嗪酮衍生物的新方法。以含三氟甲基苯并噁嗪酮类化合物和吡咯类化合物为原料,通过筛选催化剂和溶剂等反应条件,确定以5mol%的(R)-6,6’-二(2,4,6-三异丙基苯基)取代螺环磷酸为催化剂,甲苯为溶剂,25℃反应的最优条件,可以最高96%的收率和94%的对映选择性合成19个具有光学活性的苯并噁嗪酮吡咯衍生物。产物的绝对构型通过单晶X射线衍射分析得到确定。2.基于实验和理论计算机理研究,发现一种显著的氟效应,提出了三氢键作用的磷酸催化新活化模式。我们发现底物如果没有引入三氟甲基基团,则反应的产率和对映选择性会急剧下降。经理论计算,发现反应过渡态结构中,除了经典的手性磷酸和底物形成的双氢键之外,三氟甲基的一个氟原子和吡咯的2位氢原子也形成了氢键,因而我们提出了基于三氢键作用的手性磷酸催化新活化模式。该研究结果进一步丰富了手性磷酸化学和不对称合成化学。

关键词： 铑   不对称催化氢化   手性膦配体   α-脱氢氨基酸酯   D-苯丙氨酸  

摘要： D-苯丙氨酸是一种非天然氨基酸,在医药、农药、食品、轻工业等领域应用广泛。D-苯丙氨酸目前还无法通过发酵法生产,主要采用外消旋体拆分,拆分剂消耗巨大,收率低,环境污染严重,成本高。因此,研究D-苯丙氨酸的手性合成新工艺具有重要意义。利用过渡金属不对称催化氢化是构建手性化合物的有效途径之一,具有选择性高、转化率高、符合原子经济性、操作简单等优点,和很高的工业应用潜力。本论文以手性单齿膦配体及铑作为催化剂,通过对（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯不对称氢化,初步研究了D-苯丙氨酸的不对称合成新工艺。本论文首先以苯甲醛、N-乙酰甘氨酸等为原料,经二步反应合成了不对称催化氢化的中间体（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯,并进行了路线优化。路线经过Erlenmyer缩合生成了3-苯基丙烯酸吖内酯,然后,在三乙胺作为催化剂和室温搅拌条件下,与甲醇反应合成中间体（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯,并放大到数公斤制备规模。利用该方法又合成出（Z）-2-乙酰氨基-3-（4-溴苯基）丙烯酸甲酯、（Z）-2-苯甲酰氨基-3-（4-溴苯基）丙烯酸甲酯、（Z）-2-乙酰氨基-3-（3-溴苯基）丙烯酸甲酯、（Z）-2-苯甲酰氨基-3-（3-溴苯基）丙烯酸甲酯、（Z）-2-乙酰氨基-3-（4-硝基苯基）丙烯酸甲酯、（Z）-2-苯甲酰氨基-3-（4-硝基苯基）丙烯酸甲酯等共22种α-脱氢氨基酸酯。以（S）-BINOL作为原料,合成了（S）-Mono Phos等5种手性膦配体;以（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯作为底物,考察了这些手性膦配体-[Rh（COD）2]BF4配合物的不对称催化氢化性能。结果发现,（S）-Mono Phos是其中最好的配体,获得了定量转化率和95.5%的对映选择性,S/C（底物与催化剂的摩尔比）可达3000。其他N原子上连有一个H的膦配体得到不足90%对映选择性,明显低于（S）-Mono Phos。以（S）-Mono Phos作为膦配体,对其他21种α-脱氢氨基酸酯不对称氢化,获得了86%00%ee值,其中（Z）-2-苯甲酰氨基-3-（4-硝基苯基）丙烯酸甲酯的不对称氢化取得了定量转化率和高达100%对映选择性。首次实现了公斤级不对称催化氢化合成D-苯丙氨酸。在（S）-Mono Phos-Rh（COD）2BF4作为催化剂,S/C=3000进行氢化放大实验中,实验室先后进行了125 mL、300 mL和5000 mL高压反应釜实验,结果与小试一致。氢化产物经过盐酸水解后得到D-苯丙氨酸,总收率92%,光学纯度99%以上,所得化合物均通过核磁表征。

关键词： 不对称有机催化   金鸡纳碱   方酸酰胺   [3+2]环加成   4-噻唑啉酮  

摘要： 4-噻唑啉酮衍生物具有非常重要的生物活性,从而引起合成化学家的广泛重视。目前获取单一高活性的对映异构体的方法主要为手性拆分、手性辅基合成或者手性制备柱分离等,效率较低。而不对称催化,尤其是有机催化具有低毒、效率高、选择性好、原子经济性好等优点,是理想的合成方法。金鸡纳碱衍生物作为一类重要的有机催化剂,在不对称催化领域得到了广泛的应用。本文尝试发展用金鸡纳碱衍生的方酸酰胺来不对称催化合成手性4-噻唑啉酮及其衍生物。首次成功实现了金鸡纳碱催化2,5二醇-1,4二噻烷对靛红亚胺的不对称[3+2]环加成反应。通过对模型反应催化剂、反应溶剂的筛选和温度的调控,确定了金鸡纳碱衍生的方酸酰胺作催化剂,二氯甲烷作溶剂,-20℃反应时取得最佳反应结果(对映选择性：97%,非对映选择性：2：1);并在此基础上应用于不同范围底物,整体上都能获得令人满意的结果(对映选择性：86%-98%,非对映选择性：1：1-2：1)利用获得的光学纯4-噻唑啉衍生物,通过分步氧化(PCC、m-CPBA氧化)得到了手性螺环4-噻唑啉酮衍生物;通过控制反应条件,所获得的产物可同时包含亚砜或者砜不同官能团。为构建基于羟吲哚骨架的手性螺环4-噻唑啉酮衍生物提供了新方法学。通过单晶X-射线衍射,可确定产物的绝对构型。