关键词： 亚胺   氟代烯醇负离子   不对称合成   氟效应   氟烷基化  

摘要： 本文介绍了α-氟代羰基化合物作为含氟砌块在构建手性C（sp3）-F键的应用。 发展了α-氟代烷基酯、α-氟代芳香酯、α-烯基氟乙酸酯与手性叔丁基亚磺酰亚胺发生高立体选择性的曼尼希反应,实现了含有α-氟代季碳手性中心的β-氨基酸酯的简洁合成方法。我们发现产物的立体化学与氟代底物的结构性质有明显的关系,并对三种氟代底物分别提出了不同的反应过渡态。 实现了α-氟代酮（特别是链状α-氟代酮和氟甲基酮）与N–（叔丁基亚磺酰）亚胺的高非对映选择性的氟烷基化反应,以良好的产率和高非对映选择性得到了含有氟代季碳手性中心的α-氟-β-氨基酮类化合物。进一步的合成应用表明氟代α-碳中心在温和的酸性或碱性条件下是稳健的。 本研究发展的方法能够合成结构丰富的含有立体C–F结构单元的氟代化合物并为相关氟代活性分子的合成提供有力的合成工具。

关键词： 3-环己烯-1-甲酸   微生物酯酶   脂肪酶   立体选择性水解   拆分   不对称合成  

摘要： 手性3-环己烯-1-甲酸是一种重要的化工原料和医药中间体,广泛应用于手性药物、手性添加剂、手性助剂等领域。本课题旨在研究利用酶法催化制备手性3-环己烯-1-甲酸,包括以下两条路线:1.微生物酯酶拆分外消旋3-环己烯-1-甲酸甲酯;2.酶法不对称合成4-环己烯-1-甲酸-2-甲酸甲酯。论文首先利用3-环己烯-1-甲酸甲酯为唯一碳源从土样和实验室保存菌粉中筛选到一株立体选择性较高的R-构型水解酶产生菌,通过形态学观察和16S rDNA序列分析,初步确定为不动杆菌属,并命名为Acinetobacter sp 192。论文对Acinetobacter sp 192整细胞催化立体选择性水解拆分外消旋3-环己烯-1-甲酸甲酯的反应条件进行研究,确定最优反应条件为:0.2 M pH7.5的磷酸钾缓冲液体系,Acinetobacter sp 192整细胞添加量10 g/L,底物浓度4%（v/v）,反应温度40oC,以1 M NaOH溶液为中和剂。最优反应条件下恒pH反应5 h,底物的e.e.s值>99.9%,产物的e.e.p值为75%,收率为40.7%,对映选择率E为50.33。论文以顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐为底物出发,醇解制得4-环己烯-1,2-二甲酸二甲酯。再通过酶法不对称水解4-环己烯-1,2-二甲酸二甲酯或酶法不对称醇解顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐得到手性的4-环己烯-1-甲酸-2-甲酸甲酯,实验得出以Novozyme 435不对称水解4-环己烯-1,2-二甲酸二甲酯合成手性4-环己烯-1-甲酸-2-甲酸甲酯效果最优,其酶催化反应条件如下:底物浓度10%（v/v）、1%（w/v）Novozyme 435、40℃、pH 8.5条件下催化反应27 h得到e.e.值为90%的（1S,2R）-4-环己烯-1-甲酸-2-甲酸甲酯。萃取提纯后,再将（1S,2R）-4-环己烯-1-甲酸-2-甲酸甲酯脱羧得到（R）-3-环己烯-1-甲酸甲酯,并水解得到（R）-3-环己烯-1-甲酸,最终产物e.e.值在99.5%以上,产物利用气质联用分析进行结构鉴定。

关键词： 有机催化   不对称合成   多米诺反应   1,2-二氢喹啉   2H-硫色烯  

摘要： 有机小分子催化由于其催化剂便宜易得,反应条件温和,环境友好,近些年来成为不对称催化研究的热点之一。手性1,2-二氢喹啉与硫色烯可作为许多具有生物活性的天然产物分子的骨架分子,而它们还可用于合成同样具有生物及药物活性的手性四氢喹啉与硫色满衍生物。因此,有机小分子催化合成手性1,2-二氢喹啉与硫色烯具有重要意义与潜在的研究价值。本文以trans-4-羟基-L-脯氨酸衍生的手性有机小分子I-a为催化剂,催化N-取代-2-氨基苯甲醛与trans-β-硝基烯烃间的aza-Michael-Henry多米诺反应,高收率和对映选择性的生成了手性3-硝基-1,2-二氢喹啉。根据相关文献报道,我们提出了“亚胺离子脱质子活化”模式,并以此设计实验,筛选底物。此后,我们分别对助催化剂,溶剂,反应温度计时间等条件进行优化,并在最优反应条件下对底物的适用范围进行扩展,共得到12个手性3-硝基-1,2-二氢喹啉衍生物,收率为62-99%,对映选择性最高至88%ee。之后,我们还初步研究了thia-Michael-Henry多米诺反应,即将“亚胺离子脱质子活化”模式应用于2-巯基苯甲醛与trans-β-硝基苯乙烯的反应。所得手性硫色烯的收率很高,然而对映选择性却较为普通,故我们比照“亚胺离子脱质子活化”模式应用于色烯的例子,对对映选择性较低这一现象做出了解释。

关键词： 多取代四氢噻吩   Jaspine B   Jaspine B硫代类似物   不对称合成  

摘要： 多取代四氢噻吩结构是许多天然产物及活性分子中常见的结构组成部分,比如(+)-Biotin,tetronothiodin,kotalanol以及salacinol。由于这些分子具有抗肿瘤、抗糖尿病、抗微生物、抗疟疾等多种生物活性,以及具有挑战性的分子结构,开发高效的策略来合成各种多取代四氢噻吩分子变得尤为重要。JaspineB是一个海洋天然产物,其结构特征是一个具有三个连续手性中心的四氢呋喃环。迄今为止关于JaspineB硫代类似物的合成报道仅有一次,即S-jaspineB的合成。细胞活性测试发现:S-jaspineB抑制癌细胞生长作用优于Jaspine B本身。这使我们对Jaspine B其他硫代类似物的合成及活性测试产生了极大的兴趣。本论文设计合成了一系列新型Jaspine B硫代类似物。我们在构建四氢噻吩环的方法上采用了从未报道过的碳酸钠作用下的分子内关环方法。同时,我们采用了硼氢化氧化反应成功同时构建了 C-2,C-3位的手性中心。在全合成的基础上,我们对Jaspine B和全合成的Jaspine B硫代类似物进行了细胞活性测试,通过对照生物活性以研究取代基团对抗肿瘤活性的影响。我们发现,类似物3抗前列腺肿瘤细胞的活性优于JaspineB本身;类似物2对前列腺肿瘤细胞的抑制有较强选择性;而且,通过比较我们发现,JaspineB上14个碳原子的烷基侧链对Jaspine B及其硫代类似物的活性保持非常重要。

关键词： 不对称合成   手性醛催化剂   苯甲酰甲醛水合物   手性磷酸   不对称烯丙基化反应  

摘要： 本论文围绕着有机催化中的两个课题进行了研究,具体包括:1.手性醛催化剂的设计与合成我们通过对分子结构进行合理的设计,设计了五类手性醛催化剂,每种均为之前没有报道的新型手性醛催化剂,并且对每种催化剂进行了合成。在合成过程中,遇到了很多挑战,我们通过改变合成路线或者改变反应条件来得到目标催化剂。2.苯甲酰甲醛的不对称烯丙基化反应研究羰基的不对称烯丙基化反应是构建碳碳键的重要方法,得到的产物手性高烯丙基醇是有机合成中的重要砌块,也广泛存在于一些活性分子中。我们以手性联二萘酚为骨架的手性磷酸作为催化剂,分子筛作为添加剂,催化烯丙基硼酸频哪醇酯对苯甲酰甲醛的不对称烯丙基化反应,取得了中等的收率和中等的对映选择性,该工作是第一例以苯甲酰甲醛为底物,手性磷酸催化的不对称烯丙基化反应。

关键词： 重组工程菌   不对称还原   分批补料   树脂吸附   双相体系   定向进化  

摘要： 生物催化不对称还原潜手性羰基化合物是制备手性醇的有效途径。该反应过程中往往会存在底物抑制和产物抑制,在一定程度上影响了生物催化效率。本文以实验室前期构建的一株产羰基还原酶的重组工程菌为生物催化剂,以其不对称还原3,5-双三氟甲基苯乙酮(BTAP)制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇((R)-BTPE)和催化乙酰乙酸乙酯(EAA)不对称合成(R)-3-羟基丁酸乙酯((R)-EHB)为模式反应,以提高催化效率为目标,运用多种强化反应过程的方法和蛋白质分子改造技术开展研究。具体内容包括:在重组工程菌不对称还原BTAP制备(R)-BTPE的反应中采用底物分批补料的方法,通过2次补料,底物浓度由1M提高至2 M,反应24 h,产率65.5%,时空产率4.3 mmolLhg;引入SP207吸附树脂可进一步提高反应效率,结果表明,反应9 h时添加100 g/L的树脂,产率75.5%,e.e.值为99%,反应时间缩短至20 h。在重组工程菌催化EAA不对称合成(R)-EHB的反应中,构建了有机溶剂/缓冲液体双相体系。筛选到最适非水相反应介质为正己烷,并考察了各相关因素对反应影响。最适正己烷添加量为10%(v/v)、最适磷酸缓冲液pH值、反应温度、底物浓度和菌体量依次为7.5、30?C、2 M、15 g/L(DCW)。在上述条件下,底物浓度由1.5 M提高至2 M,反应10 h,产率达91%,e.e.值为99%。利用同源建模、分子对接和酶保守序列分析选择关键氨基酸位点对LXCAR-S154Y酶进行饱和突变的初步研究。获得一株催化性能提高的菌株LXCAR-S154Y-D200Q,可催化2 M EAA不对称还原合成(R)-EHB,反应6 h,产率90.5%,e.e.值99%。

关键词： Securidanes   Friedel-Crafts反应   仿生全合成   Rubromycins   异香豆素   萘醌   Diels-Alder反应   不对称合成  

摘要： 本论文以天然产物Securidanes A和B的仿生全合成及Rubromycins类天然产物的不对称全合成为目标,主要分为以下两部分:第一章概述了Securidanes A和B的分离、结构鉴定、生理活性,介绍了具有三芳基甲烷骨架化合物的发展史、合成研究进展以及构筑手性三芳基甲烷骨架的方法;在文献调研的基础上我们为Securidanes A和B设计一条简洁的合成路线:首先以化合物1-113为起始原料,经烯醇化、芳构化等多步转化合成了联苯片段1-118,然后以化合物1-114为起始原料,通过亚甲基保护酚羟基、Vislmeier甲酰化、格式反应构筑了二苄醇片段1-116,最后以Fe(Cl O4)3?x H2O催化的傅克烷基化为关键反应完成两个片段的偶联,通过最长五步线性反应,以26.7%的总收率,高效简洁地完成了Securidanes A和B全合成。这也是对Securidanes A和B的首次仿生全合成。该方法对三芳基甲烷骨架的构筑具有借鉴意义。第二章概述了Rubromycins家族天然产物的合成研究进展;在本课题组研究的基础上,我们为Rubromycins类螺环缩酮天然产物设计了不对称合成路线,并开展了异香豆素和萘醌两个关键片段的合成研究:对异香豆素片段,我们对经典合成路线进行修改完善,以化合物2-42为起始原料,经苯炔中间体的构筑及对丙二酸二甲酯的进攻、烯丙醚化、克莱森重排等9步反应,成功完成异香豆素前体2-116的合成;对于萘醌片段,我们设计以Diels-Alder反应为关键步骤的合成路线,多次尝试后最终以化合物2-138为起始原料,通过酚羟基的保护、羰基α位卤代、碱性条件下关环合成了构筑萘醌片段的关键亲双烯体前体2-134。后续工作我们计划利用2-134来完成萘醌片段2-114的构筑,此方法较以往对萘醌片段的合成更加简洁,目前相关研究工作仍在进行。

关键词： 不对称催化   席夫碱   N-H插入   溴氯化   烯丙基醇  

摘要： 手性化合物在医药、化学和生物学等领域具有广泛的应用,因此发展相关的手性合成方法极为重要。在不对称金属有机催化中,手性配体作为手性诱导试剂对反应的立体选择性起着关键的作用。在众多手性配体中,由于Schiff碱含有碳氮双键结构,且N原子上有孤对电子,能够与大多数金属离子形成配合物,可以控制其在有机合成反应中的不对称催化性能。由于手性Schiff碱易于获取,是一类非常有前景的配体,在多种不对称合成中均有广泛运用。本论文致力于发展多手性中心、多官能团化新型手性Schiff碱配体,并研究这些配体在不对称催化反应中的应用。一、发展了以C2轴手性BINOL为基本骨架,连接大位阻有机硅基团和金鸡纳碱伯胺构建多手性中心、多官能化的新型Schiff碱配体。并以钌配合物催化体系对类卡宾N-H插入反应为模型反应进行了系统的优化,经过大量的立体选择性催化性能的研究评价,发现钌L26催化体系具有较为高效的催化性能,并表现出对底物大小尺寸识别的敏感性及底物的相对专一适用性。二、通过高通量筛选方法由简单易得的手性1.2-二苯基乙醇和水杨醛合成得到三齿Schiff碱配体,在此基础上研究了该类含N,O,O官能化Schiff碱配体在三异丙氧基氯化钛促进的肉桂醇不对称溴氯化反应的应用研究,考察了不同取代基效应和空间位阻效应对反应的影响,发现了两种具有互补性配体L-B1和1,30,最好的结果可以达到93%卯和较高的化学选择性(高达50：1)。

关键词： 不对称催化   [3+2]反应   吡唑啉   串联反应   含硫氮杂环丁烷   3,4-二氨基色满  

摘要： 自从Anderson发现吡咯,Scheele制备呋喃以来,无数的杂环化合物被化学家们合成或发现,并广泛存在于药物分子中,且大多具有手性,因此促使人们开发高效快捷合成手性杂环化合物的方法。其中作为合成手性化合物重要手段的不对称催化越来越广泛的被应用于合成手性杂环化合物。本文涉及三类手性杂环化合物的合成:第一部分:设计了重氮膦酸酯与取代查耳酮的不对称[3+2]反应,获得了手性吡唑啉衍生物。本章节设计合成了一系列具有联萘及螺环骨架的手性磷酸,使其与碳酸银配位,将所生成的络合物用于催化该反应,通过对底物的设计及反应条件的优化,成功的以高选择性、高收率获得了手性吡唑啉衍生物。第二部分:设计了苯硫酚、查耳酮与亚胺的三组分硫杂Michael/Mannich串联反应,并首次实现了手性相转移催化剂对该类型反应的催化。最终高收率、高选择性的合成了含有硫原子及氨基的具有多个手性中心的化合物,该化合物通过两步反应即可得到同时拥有四个手性中心、多取代的含硫氮杂环丁烷衍生物。第三部分:设计了水杨醛衍生的α-氨基砜与硝基烯的不对称oxa-Michael-aza-Henry串联反应,在双氢键方酰胺催化剂的催化作用下,最终高收率、高选择性的合成了3-硝基-4-氨基手性色满化合物,并成功的将还原所得的3,4-二氨基化合物作为配体运用于催化苯乙酮的不对称转移氢化。

关键词： 手性   生物催化   (R)-3-奎宁醇   透性化   固定化酶  

摘要： (R)-3-奎宁醇结构是多种新型药物的重要手性中间体,包括长期维持治疗慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)的新型抗胆碱能药物阿地溴铵(Aclidinium bromide)、瑞伐托酯(Revatropate),治疗膀胱过度活动综合症(Overactive Bladder,OAB)的索利那新(Solifenacin)和治疗阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)的他沙利定(Talsaclidine)等药物。无论是化学方法,如化学拆分法、化学不对称合成法、手性色谱分离法,还是生物方法,如酶法拆分、生物合成与生物拆分法等,最终产物(R)-3-奎宁醇的对映体值都不高。因此,本课题拟借助基因重组技术、蛋白质工程、透性化技术和酶的固定化技术,建立生物催化不对称合成(R)-3-奎宁醇的高效率绿色化方法。具体研究内容如下:1.工程菌的构建。根据奎宁酮还原酶(Quinuclidinone Reductases,QNR)和葡萄糖脱氢酶(Glucose Dehydrogenase,GDH)在Genbank中核苷酸序列,合成获得目的基因片段,通过双酶切与载体pET-28α相连,构建pET28α-QNR和pET28α-GDH两种质粒。质粒转化大肠杆菌DH5α和*** BL21,分别用于质粒抽提和酶表达。2.酶表达及条件优化。为获得高表达可溶性的目标蛋白,优化培养温度、异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(Isopropy-β-D-Thiogalactoside,IPTG)浓度、诱导时间等表达条件。根据表达量高低和催化活性大小,经SDS-PAGE(SDS-Polyacrylamide Gel Electrophoresis)分析获得最佳培养条件:温度为25℃,IPTG的终浓度为0.8 mM,诱导时间为72 h。3.原位纯化和固定化酶。基于固定化金属离子亲和层析(Immobilized Metal Ion Affinity Chromatography,IMAC)法实现酶的原位纯化和固定化。纯化后,QNR的浓度为0.557 mg/mL,酶活力为4.2U/mL。GDH的浓度为0.600 mg/mL,酶活力为10.8 U/mL。4.生物催化不对称合成(R)-3-奎宁醇。分别用全细胞、透性化细胞和固定化酶方法合成(R)-3-奎宁醇。用全细胞作催化剂,优化温度、pH值、催化剂/底物比等合成条件。最适反应温度为25-30℃;p H 7.0-8.0;全细胞与最大底物量比例为1:13;气相测定转化率为100%;发酵体积50 g/L。用透性化细胞作催化剂。用甲苯作透性剂,加入量为反应液总体积的0.4%,其余条件和全细胞相同,发现催化时间可以缩短0.5-1 h。用固定化酶作催化剂,当底物量与固定化酶比例为9:1时,转化时间3 h,转化率100%;11:1时,转化时间4 h,转化率100%;13:1时,转化时间5 h,转化率100%;比例大于14:1时,不能完全转化。固定化酶作催化剂完成循环反应时,随着固定化酶的循环使用次数增加,反应时间随之延长,固定化酶活性降低。底物量为固定化酶5.5倍时可循环5次,转化率100%,3.6倍时可循环7次,转化率100%,最终可循环的最大次数为8次。5.(R)-3-奎宁醇的分离纯化。用三氯乙酸除去蛋白质,过滤得到澄清滤液,用5M NaOH调节pH≥12,浓缩得白色固体。用甲苯作溶剂溶解,趁热过滤除去难溶物,滤液冷却、结晶得到白色针状结晶,收率76%。6.(R)-3-奎宁醇的结构确证。m p:217-224℃。通过1H-NMR和MR结构分析,产物为3-奎宁醇;GC分析产物构型为(R)-3-奎宁醇,ee值100%。通过实验发现:无论是用全细胞、透性化细胞,还是用固定化酶作生物催化剂,催化不对称还原3-奎宁酮,都能获得高产率、高转化率、高光学活性的(R)-3-奎宁醇。革除了有机溶剂的大量使用,为绿色并产业化合成(R)-3-奎宁醇提供了理论和技术支撑。