关键词： 不对称催化   席夫碱   N-H插入   溴氯化   烯丙基醇  

摘要： 手性化合物在医药、化学和生物学等领域具有广泛的应用,因此发展相关的手性合成方法极为重要。在不对称金属有机催化中,手性配体作为手性诱导试剂对反应的立体选择性起着关键的作用。在众多手性配体中,由于Schiff碱含有碳氮双键结构,且N原子上有孤对电子,能够与大多数金属离子形成配合物,可以控制其在有机合成反应中的不对称催化性能。由于手性Schiff碱易于获取,是一类非常有前景的配体,在多种不对称合成中均有广泛运用。本论文致力于发展多手性中心、多官能团化新型手性Schiff碱配体,并研究这些配体在不对称催化反应中的应用。一、发展了以C2轴手性BINOL为基本骨架,连接大位阻有机硅基团和金鸡纳碱伯胺构建多手性中心、多官能化的新型Schiff碱配体。并以钌配合物催化体系对类卡宾N-H插入反应为模型反应进行了系统的优化,经过大量的立体选择性催化性能的研究评价,发现钌L26催化体系具有较为高效的催化性能,并表现出对底物大小尺寸识别的敏感性及底物的相对专一适用性。二、通过高通量筛选方法由简单易得的手性1.2-二苯基乙醇和水杨醛合成得到三齿Schiff碱配体,在此基础上研究了该类含N,O,O官能化Schiff碱配体在三异丙氧基氯化钛促进的肉桂醇不对称溴氯化反应的应用研究,考察了不同取代基效应和空间位阻效应对反应的影响,发现了两种具有互补性配体L-B1和1,30,最好的结果可以达到93%卯和较高的化学选择性(高达50：1)。

关键词： 1,5-苯并硫氮杂卓   抑菌活性   不对称合成   手性助剂  

摘要： 1,5-苯并硫氮杂卓是一类重要的活性分子,多年来其各种衍生物的设计、合成及活性研究一直受到人们的广泛关注。本课题组在对此类化合物的研究中发现,外消旋2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓对新生隐球菌具有很强的抑制和杀灭作用。为了揭示此类杂卓的抑菌活性与其光学异构体的关系,本文通过手性助剂法,合成光学活性2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓,并对其抑菌活性进行研究。工作如下:(一)2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓的不对称合成研究。1、通过对Evans手性助剂引入和脱除方法的一系列研究,最终确定了不对称合成方法。以饱和酸的混合酸酐与手性噁唑烷酮的锂盐反应,引入手性助剂,经溴代、消除反应得到一类含有手性助剂的查尔酮,再与邻氨基苯硫酚经过不对称迈克尔加成和脱水缩合反应得到含有手性助剂的杂卓,最后在三氟甲磺酸镱的催化下脱除手性助剂,得到目标产物。2、通过对Evans手性助剂、反应溶剂和反应温度的筛选,确定以苄基噁唑烷酮为手性助剂,室温下在甲醇溶液中反应得到的产物e.e.值最高。(二)目标产物的不对称合成及表征根据确立的合成方法,合成了目标产物9a-9i/14a-14i,经1HNMR、13CNMR、IR、HRMS对其结构进行确证无误。产物9h经X单晶衍射确定其分子相对构型。产物e.e.值较为理想。(三)抑菌活性的研究。1、用抑菌圈法研究了具有光学活性的2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓对新生隐球菌的抑菌活性,并与其外消旋体的抑菌活性进行对比,发现S型手性助剂诱导合成产物14a-14i对新生隐球菌的抑制作用普遍高于其外消旋体和R型手性助剂诱导产物9a-9i。2、根据抑菌圈测试结果,选取抑菌活性较好的化合物14a-14f对其进行最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MFC)的测定,发现杂卓化合物14a-14f对新生隐球菌的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度都远低于抗菌药物氟康唑。

关键词： 抗抑郁药   帕罗西汀   工艺改进   亚胺催化   不对称合成  

摘要： 帕罗西汀具有高度的选择性5-羟色胺再摄取阻滞作用,抗抑郁效果好,副作用小,是世界三大抗抑郁药之一。本论文主要研究了抗抑郁药帕罗西汀中间体的合成工艺,本论文包括两部分内容。第一部分为两章。第一章主要概述了抗抑郁药物的研究进展,介绍了帕罗西汀临床药理作用等,总结了其合成路线,并对各路线的优缺点进行了分析和比较,从而选择了一条较优的路线。第二章主要研究了帕罗西汀合成工艺的改进。首先以对氟苯甲醛为起始原料,经缩合、迈克尔加成、环合等反应制备得到中间体4-(4-氟苯基)-3-乙氧酰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮;再次经过硼氢化钠-甲醇-叔丁醇体系得到中间体4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶;最后拆分得到手性中间体(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-羟甲基-1-甲基哌啶。本论文对上述反应中的相关试剂、溶剂、碱、反应温度、投料方式、投料比等影响因素进行了优化。与原有工艺相比,本条工艺路线成本较低,操作简便以及对环境友好。第二部分为两章。第三章简述帕罗西汀中间体的不对称合成反应,分析优缺点以及选择合适的催化剂和合成路线。以对氟肉桂醛为原料,L-脯氨酸钾盐作为催化剂,制备4R-(4-氟苯基)-3S-乙氧酰基-1-甲基-6-羟基哌啶-2-酮,然后对溶剂、温度、碱等影响因素进行考察和优化,收率可达88%,de%为90.5%。第四章综述亚胺催化化学发展,然后以对氟肉桂醛为起点,哌啶作为催化剂制备中间体4-(4-氟苯基)-6-羟基-3-乙氧酰基-1-甲基哌啶-2-酮,对催化剂、投料量、溶剂、温度、碱等影响因素进行优化,收率可达82%,此条工艺路线成本较低,操作简便。

摘要： The aim of this thesis has been the development of new pronucleophiles for organocatalytic reactions, leading to α,α-dialkyl α-thio- and α,α-dialkyl α-amino carbox- ylic acid derivatives, products that are of interest in biological and medicinal chemistry. To this end, we have developed 5H-thiazolones and 1H-imidazol-4(5H)-ones for the first time (Figure 1). Figure 1. On one hand, 5H-thiazol-4-ones (sulfur equivalents of the widely employed 5H- oxazol-4-ones) were tested in the addition to nitroolefins and to azadicarboxylates using a new family of ureidopeptidic organocatalysts. Reactions performed with these catalysts gave the addition products with high yields and with excellent selectivities (up to >95:5 dr and 99% ee) (ACIE 2013, 52, 11846–11851). Scheme 1. On the other hand, 1H-imidazol-4(5H)-ones were synthesized and evaluated as novel pronucleophiles in conjugated reactions. These compounds not only allow highly efficient construction of tetrasubstituted stereogenic centers, as in the examples men- tioned above, but unlike hitherto known templates provide direct access to N-substituted α-amino acid derivatives. Their addition to nitroolefins and to α-oxyenones (whose utility was first recognized by this group, JACS 2014, 136, 17869–17881) carried out with bifunctional squaramide catalysts proceed with very good stereoselectivities (ACIE 2015, 54, 6883‒6886), while the ureidopeptidic organocatalysts did not show such selectivity. Scheme 2. In conclusion, two new pronucleophiles were developed, as well as new bifunc- tional Bronsted base organocatalysts. Exploration of the properties of both heterocycles led to four successful reactions, providing access to a wide range of α,α-disubstituted α- mercaptocarboxylic and α,α-disubstituted α-amino acid derivatives, which presumably could be employed as building blocks for more complex structures.

关键词： 不对称合成   Michael加成   Chabamide 酰胺生物碱   手性六元环  

摘要： Chabamide酰胺生物碱是一个从黑胡椒根中分离出来的酰胺二聚体天然产物分子。活性研究表明该天然产物分子具有较好的抗肿瘤活性及抑制中枢神经系统兴奋作用,所以对Chabamide酰胺生物碱进行不对称合成研究在不对称合成及医药研发领域具有重要意义。在C-C键的构建中,Michael加成反应是一种重要的合成方法。不对称Michael加成反应可以用来构建许多天然有机分子及其中间体和药物分子中的手性中心,且反应条件温和,构建过程高效、简洁同时具有较高的选择性。因此,不对称Michael加成反应目前已经发展成为了最有效的化学键构建方法之一。本文第一章首先对不对称Michael加成反应以及Chabamide酰胺生物碱的研究工作进行了综述性介绍。然后简介了以有机小分子催化的不对称Michael加成反应来构筑该天然产物分子中手性中心六元环的探究,以期能够完成对该分子的不对称合成。在手性六元环的构筑中,文章采用了三种不同的催化模式,分别是基于氢键作用的金鸡纳碱-硫脲催化、基于烯胺作用的金鸡纳碱-伯胺催化以及基于亚胺离子中间体作用的L-脯氨酸-硅醚催化。经过不对称Michael加成反应底物的合成以及不对称催化合成,最终得到了环合的手性六元环中间体16'、18和24。为Chabamide酰胺生物碱的不对称合成打下了基础,同时也为该类天然产物分子类似物的药用研究提供了化合物基础。

关键词： 三尖杉酯碱   抗癌活性   不对称合成   脱羧烯丙基化反应   优化  

摘要： 三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中提取的一种酯类生物碱,其母核是由五个环稠合而成,大部分三尖杉酯碱临床上表现出较好的抗癌活性,三尖杉酯碱母体骨架的绝对构型为3S,4S,5R。但三尖杉属植物资源分布极其有限,植物中具有抗癌活性的酯类生物碱含量极低,很难从植物中大量获取有效成分用于临床。虽然国内外学者在这类生物碱的化学合成方面开展了积极的研究工作,其中大部分都是关于合成消旋三尖杉碱的报道,也有部分文献报道了三尖杉碱的不对称合成,但路线较长,总收率较低,与实用相距甚远。完成三尖杉碱的不对称合成具有一定的挑战性。本课题从解决三尖杉酯碱药源角度出发,在前期三尖杉碱合成的基础上,开展催化不对称的合成研究。通过不对称脱羧烯丙基化反应构建三尖杉碱的手性季碳中心,探索低价过度金属催化的不对称脱羧烯丙基化反应的影响,详细考察催化剂、手性配体、反应介质、温度以及添加剂等影响因素,得到优良的对应选择结果。在此基础上,优化反应条件,并进行规模化制备,力求为自然界中含量甚微的三尖杉酯碱提供一种化学获取途径,为以后进一步放大生产奠定技术基础,进而解决三尖杉酯碱类药物的药源问题。本课题采用新方法完成了三尖杉碱的不对称合成。首先以吡咯苯并氮杂环化合物为原料,与氯甲酸烯丙酯反应,得到不饱和碳酸酯类化合物。通过不对称脱羧烯丙基化反应构建三尖杉碱的手性中心,并对反应条件进行优化,反应收率达94%,ee值达到93%,通过简单的重结晶操作得到绝对构型的产物。再经Wacker氧化、Aldol缩合、催化加氢、氧化、还原等常规反应完成了三尖杉碱的不对称合成。

关键词： Vitamin E   α-Tocopherol   不对称烯丙基烷基化反应   不对称合成  

摘要： Vitamin E化合物家族包括Tocopherols和Tocotrienols两类共八种异构体。1922年,Evans和同事研究发现Vitamin E对生殖过程有很重要的作用。之后Evans教授从麦胚油中分离得到了Vitamin E家族中的α-Tocopherol并由Fernholz教授鉴定了其结构。α-Tocopherol具有许多重要的生理活性,包括促进生殖、保护红细胞、保护淋巴细胞、抗自由基氧化以及抑制血小板聚集等。由于其显著的生理活性,科学家们近几十年来一直致力于其不对称全合成研究,但是如何高效的构建其2位手性季碳中心仍旧是现在研究的热点和难点。本论文研究内容:以不对称烯丙基烷基化反应高效构建其2位手性季碳中心,然后经过修饰得到α-Tocopherol的关键苯并二氢吡喃双环骨架。以三甲基氢醌10为原料,经常规的保护基修饰得到单保护酚57。利用钯催化的不对称烯丙基烷基化反应(Asymmetric Allylic Alkylation reaction,AAA reaction),57和单氧化异戊二烯51偶联生成高烯丙醇56。在综合考察了溶剂、温度、配体、酸以及各种季胺盐的影响后,56的产率达到了90%,且ee值从43%提高到92%,从而高对映选择性的构建了2位手性季碳中心。在成功制得56后,经保护、硼羟基化、Dess-Martin氧化和酸作用下环化得到烯烃67,最后经催化氢化完成了α-Tocopherol的关键苯并二氢吡喃双环骨架54的合成。54与类异戊二烯侧链缩合可方便的完成α-Tocopherol的不对称全合成。在整个合成路线当中,我们以三甲基氢醌10为原料,经8步反应以21%的总收率完成苯并二氢吡喃骨架54的不对称合成,该策略不仅可用于α-Tocopherol的全合成,而且也为Vitamin E家族其他化合物的合成提供了一条可行的方法。

关键词： 喹诺酮   有机小分子催化   不对称合成   一锅法合成  

摘要： 喹诺酮骨架是天然产物的重要骨架之一,并被称为医药领域优势骨架,由于其结构独特、活性优异,该类化合物已经成为生物活性分子的巨大数据库中的重要成员。基于此,科学家们为了发展这一骨架结构的简单而有效的合成方法倾入了大量的努力。2-芳基-2,3-二氢-4-喹诺酮是喹诺酮类化合物的重要代表,它是一类新型的抗有丝分裂的抗肿瘤药物。有趣的是,科学家们发现该类化合物的两种对映异构体具有不同的生物活性,因而,发展此类化合物高度的对应选择性的合成方法是非常必要的。目前,已经有一些课题组对该化合物进行了不对称合成的报道,这些工作主要基于以下两种策略：1)通过有机金属试剂对喹诺酮的不对称的分子间的1,4加成。2)通过氨基查尔酮的氮杂迈克尔加成。以上策略虽然都是有效的合成策略,但是它们反应条件苛刻,步骤冗长。因此发展一种更加简单、高效的合成策略具有非常重要的意义。对于手性化合物而言,单一的构型起着至关重要的作用,尤其在近几年,单一构型的手性化合物在农药、医药、和材料化学方面都起着举足轻重的作用。在众多的关于对映选择性合成的方法中,有机小分子催化合成是其中最绿色、有效的方法之一。而在形形色色的有机反应策略中,一锅法是一种最简便的方法,多种起始原料通过一步,构建多个化学键,继而形成一种新的化合物。将有机小分子催化剂与一锅法不对称合成策略相结合,其在药物合成中具有显而易见的优势。在本文中,我们课题组利用一类自主研发的手性胺类催化剂,通过一锅法合成策略成功的完成了从邻氨基苯乙酮和苯甲醛到2-芳基-3,4-二氢-喹诺酮的不对称合成过程,而且得到了好的产率和高的对映选择性,ee值高达到99%。与之前发展的一些方法相比,此方法具有不需要金属参与,不需要溶剂,不需要保护基的特点。机理探究实验说明,这一反应过程是通过分子内的不对称Mannich反应机理进行的,由于本文提出的方法具有操作简单,反应高效的特点,这一方法一定可以被广泛的应用于2-芳基-2,3-二氢-喹喏酮类化合物的仿生合成中,为该类化合物在生物和医药方面的研究提供了方便。

关键词： 硫代酰胺   螺杂环化合物   极性反转   不对称合成   高对映选择性  

摘要： 螺杂环化合物可作为构建天然产物或材料的骨架,通常也具有独特的化学特性以及生物活性,尤其是具有光学活性的多官能团螺硫杂环化合物,吸引大量药物、化学研究者的研究兴趣。本文提供了两种基于β-氧代硫代酰胺衍生物高选择性合成多官能团螺硫杂环化合物的方法：(1)[3+2]环加成高选择性合成多官能团螺环噻吩化合物;(2)一锅法高选择性合成多官能团螺1,2,3-噻二唑化合物。此两种合成方法皆经过中间体的极性反转从而实现螺硫杂环的构建,为螺硫杂环化合物提供了一种非常新颖的合成途径。多官能团螺环噻吩类化合物药用价值潜力非常大。我们课题组首次报道了一种高效的以β-氧代硫代酰胺衍生物与(E)-α-硝基苯乙烯经过[3+2]环加成高选择性合成手性螺环噻吩化合物的方法。此方法以Takemoto硫脲小分子催化剂催化反应的关键步Micheal加成以及进行立体构型控制,获得了非常好的非对映选择性(up to 99：1 dr)和对映选择性(up to 94% ee),以及较高的收率(up to 88%)。该反应要经历一步非常关键的中间体的自身氧化极性反转,从而能成功构建出高对映选择性多官能团螺环噻吩化合物。此方法适用范围非常广泛,并且通过单晶衍射数据分析确定了产物的绝对立体构型。极性反转是人们熟知的能逆转预期化学反应,促进有机分子以一种不同寻常的方式构建有机化合物的一种有机合成途径。我们课题组首次报道了β-氧代硫代酰胺衍生物与偶氮二甲酸酯(DIAD/DEAD/DBAD)的氧化偶联环化有机反应,成功构建出螺1,2,3-环噻二唑衍生物。该反应通过简单易得的脱甲基奎宁手性催化剂两个底物的Micheal加成以及立体构型控制,再使用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或环保绿色的空气氧分子作为氧化剂催化中间体的氧化极性反转环化,从而成功获得高对映选择性(up to 98% ee)和高收率(up to 94% yield)的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物。可喜的是,此反应还可以进行工艺的放大反应,并仍然保持高收率和高对映选择性,而且产物可进一步通过简单的重结晶得到单一立体构型的产物。

关键词： 不对称催化   硫叶立德   不对称环氧化反应   不对称烯丙基烷基化反应   氧化吲哚   螺环氧化吲哚  

摘要： 氧化吲哚片段广泛存在于许多天然产物及药物分子结构中,并且该类化合物大多具有良好的生理和药理活性,因吸引了有机化学工作者的研究兴趣。近年来,手性氧化吲哚类化合物的合成已经成为有机化学家们研究的热点之一。本文基于底物不对称诱导(手性硫叶立德)及不对称共催化(钯催化/不对称H键催化)策略,合成了手性螺氧化吲哚及3,3-二取代氧化吲哚类化合物。在第一部分中,我们首先介绍了手性的概念,并对合成手性化合物的策略进行了系统地总结。随后,我们阐述了手性螺氧化吲哚及3,3-二取代氧化吲哚类化合物的重要性,还对该类化合物的不对称合成方法进行了综述。在第二部分中,我们发展了手性硫叶立德与靛红3-位羰基的[2+1]环加成策略,高效合成了一系列手性氧化吲哚螺环氧丙烷类化合物。该不对称反应表现出了宽广的底物适用范围,并都可以给出较高的收率和立体选择性,最高可达到99%的收率,>95:5的非对映选择性和93%的对映选择性。其中手性硫叶立德可以由樟脑衍生的硫盐简单得到。值得说明的是,在反应完成后,手性硫醚可以以90%的收率从反应体系中回收得到。最后,我们通过x-单晶衍射技术确定了产物的绝对构型为(R,R),并且我们还提出了可能的立体反应模型来解释不对称诱导产生的原因。在第三部分中,我们成功地将不对称共催化模式应用到了 3,3-二取代氧化吲哚类化合物的对映选择性构建中。通过将钯催化与不对称H键催化相结合,我们首次实现了 3-芳基氧化吲哚的不对称烯丙基烷基化反应,高效、高对映选择性地合成了多种含3,3-位季碳中心的氧化吲哚类化合物,其对映选择性可高达92%。同时,基于产物绝对构型,实验结果及相关文献报道,我们提出了该反应的可能过渡态。