关键词： 两相体系   有机催化   不对称合成   手性方酸催化剂  

摘要： 有机小分子不对称催化具有环境友好、简洁高效、选择性高、反应条件温和、催化剂廉价易得等优点,符合现代绿色化学发展要求。本论文主要探讨了两相体系在手性叔胺-氮方酸催化的产生质子酸的有机不对称催化串联反应中的应用。通过在反应体系中加入无机碱来中和反应过程中生成的质子酸,同时引入有机-水两相体系,将质子酸转移到水相,从而达到提高反应效率的目的。本论文首先阐述了双功能手性胺-硫脲和手性胺-方酸催化剂在有机不对称催化反应中的研究进展,在此基础上,对两类基于两相体系的不对称有机催化反应进行了研究。首先,将两相体系应用于二酮类化合物参与的Michael/SN2串联反应中,以5,5-二甲基-1,3-环己二酮和溴代硝基双烯烃作为模板反应,通过一系列的反应条件筛选,确定了以1,2-二氯乙烷-水为两相反应体系、以KOH为缚酸剂的最佳反应条件。研究结果表明,反应在5 mol%的双功能手性胺-方酸催化剂存在下就能很好地进行,获得很好的对映选择性（>99%ee）。同时通过X射线单晶衍射确定了产物的绝对构型。进一步,将两相体系运用于酚类化合物参与的Friedel-Crafts/Substitution串联反应中,以2-萘酚和溴代硝基双烯烃作为模板反应,通过一系列的反应条件筛选,确定了以氯仿-水为两相反应体系、以K2CO3为缚酸剂的最佳反应条件。研究结果表明,在5 mol%的双功能手性胺-方酸催化剂存在下反应就能很好地进行,而且对各种取代基的溴代硝基烯烃都有很好的适用性,取得了较高的分离收率（up to 99%）和对映选择性（up to 96%ee）。同时产物的绝对构型也通过X射线单晶衍射进行确定。研究结果表明,建立的两相反应体系对于反应过程中产生质子酸的串联反应,无论从理论上还是实践上,都极具参考意义和应用价值。我们也将继续探索两相体系在其它类似串联反应中的应用。

关键词： 喹啉衍生物   AMBH反应   串联反应   不对称合成  

摘要： 喹啉衍生物是一类十分重要的氮杂环化合物,在自然界广泛存在,由于具有重要的生物活性以及在工业上的广泛应用,使其吸引了大量科学工作者的注意。本文在综述了近年来喹啉合成研究的基础上,从两方面对选择性合成喹啉衍生物进行了研究：(1)仲胺调控化学选择性高效合成喹啉并噻吩衍生物及苯并噻嗪衍生物；(2)奎宁衍生物调控非对映选择性合成具有光学活性的喹啉并硫吡喃衍生物。本课题首先实现了邻异硫氰酸酯肉桂醛和仲胺无催化剂、绿色、高效的串联反应,得到苯并噻嗪类化合物,随后发现L-脯氨酸可以催化邻异硫氰酸酯肉桂醛和溴代试剂的Aza-MBH/Alkylation/Aldol串联反应,选择性生成喹啉并噻吩或喹啉并二氢噻吩类化合物。通过单晶衍射数据分析,确定了产物分子的结构。本课题利用异硫氰酸酯肉桂醛通过分子内AMBH反应芳构化得到2-巯基-3-喹啉甲醛,2-巯基-3-喹啉甲醛与硝基烯烃串联反应,合成了具有3个连续手性碳的喹啉并硫吡喃类化合物。通过条件优化发现奎宁双三氟硫脲Ih和脱甲基丁基醚化奎宁Id两种催化剂能够分别催化该反应,得到优秀的产率、对映选择性和非对映选择性,最重要的是使用两种催化剂得到的产物构型不同,是一对非对映异构体。通过对单晶培养数据分析,确定了两种产物的绝对构型。

关键词： 有机氟化学   亲核氟烷基化   新型含氟砌块   不对称合成  

摘要： 亲核氟烷基化反应是一种将含氟基团引入到有机分子中的重要方法。然而,氟的引入对于许多α-氟代碳负离子的热稳定性及其参与的亲核氟烷基化反应都是不利的。本论文研究了利用羰基调控的亲核氟烷基化试剂参与的反应,发现在羰基的存在下能够有效的提高α-氟代碳负离子的热稳定性。因此我们开发了含氟1,3-二羰基化合物作为新型含氟砌块并参与一些氟烷基化反应、高立体选择性反应和多组分反应体系中,以获得无法直接氟烷基化得到或很难通过直接氟烷基化得到的产物。首先,经研究发现2-氟-1,3-二羰基化合物在碱性较温和的反应条件下可以与醛发生类似Wittig反应得到α-氟-α,β-不饱和羰基化合物。得益于此结构的α-氟代碳负离子高的热稳定性,研究通过调控碱的种类和适当的温度实现了较高的Z/E对应选择性和较高的产率。相较于传统方法中使用的含氟Wittig试剂,本反应的优点在于原料的简单易得、性质稳定、易保存、反应的产率高、立体选择性高、反应条件温和及利用非金属催化等。进一步研究发现,此反应的底物选择性也十分广泛,以酯羰基、酮羰基和酰胺羰基等为底物获得的相应产物的产率都较高,Z/E值也在95%以上。其次,研究发现2-氟乙酰乙酸乙酯与查耳酮在高温,以碳酸铯为碱的条件下,合成3,5-二取代苯酚的反应。通过研究发现,此反应经历了 Macheal加成、Robinson成环、脱氟化、芳构化和脱羧化等反应历程。研究发现在此反应中通过控制碳酸铯的用量和温度的高低可以控制反应的进程,即将反应进程控制在脱羧前或脱羧后从而获得对应的2-酯基苯酚或苯酚产物的生成。通过这一新的反应策略,实现了正常情况下较难直接合成的3,5-二取代苯酚产物;利用α-氟-α,β-不饱和羰基化合物取代查耳酮类衍生物参与此反应顺利合成了 4位氟取代的3,5-二取代苯酚。并且通过底物的进一步改变,成功合成了全取代苯酚产物。最后,经过研究发现2,2-二氟-1,3-二羰基化合物在碱的存在下通过温和的反应条件就可以发生羰基的分解反应生成活性较高的二氟烯醇负离子。通过手性奎宁胺硫脲双功能类催化剂的季铵盐的氮正离子和二氟烯醇的氧负离子形成较强的分子间离子键,将反应底物固定到催化剂上形成特定的空间结构,再与通过氢键作用固定到催化剂上的N-取代靛红的3位上的羰基碳发生不对称Aldol反应生成(S)-3-羟基-3-二氟烷基化的靛红衍生物。此反应的ee值最高达到98%且产率都在80%以上。众所周知,Cvinyl-CF2H键的建立是一个巨大的挑战。在后续的研究中我们发现,二氟烯醇负离子在高温和碳酸铯的存在下可以与乙腈发生类似Knoevenagel缩合反应生成β-二氟甲基苯丙烯腈类化合物。此反应通过简单易得、容易保存且性质稳定的反应底物在非金属催化的条件下间接生成了二氟甲基取代的烯烃化合物。因此,这个新的反应策略具有广泛的应用前景。基于此类氟化1,3-二羰基化合物的新型含氟合成砌块在合成含氟分子上具有很多优点和应用前景,开发此类物质参与的反应对于新药研发领域具有具大的潜在应用价值。此外,由于此类新型含氟合成砌块的合成方法简单,易于分离提纯和保存运输,也为其在工业化生产应用方面提供了可能。

关键词： 有机催化   不对称合成   吡唑啉酮   杂环化合物   方酰胺  

摘要： 吡唑啉酮是一类重要的具有生物活性的含氮五元杂环化合物。对吡唑啉酮及其衍生物的研究开发已成为当今农药、医药、染料、发光材料等方面的研究热点之一。虽然吡唑啉酮是许多天然产物和药物的核心骨架结构,但是人们以前对于吡唑啉酮类药物的研究和开发主要集中在不含手性中心简单吡唑啉酮衍生物上面。对于具有光学活性的手性吡唑啉酮类化合物在药物化学中的应用则缺乏相应的研究。随着医学与药物化学的进步,具有光学活性的手性药物在临床医学中已经得到了越来越广泛的应用。因此对映选择性的合成具有潜在的生物活性的新型吡唑啉酮衍生物具有非常重要的意义。本论文主要以吡唑啉-5-酮为底物,在手性有机小分子催化剂的催化下,对映选择性的合成具有潜在生物活性的新型吡唑啉酮衍生物。同时也使用有机碱或者叔膦作为催化剂非对映选择性的合成相应的吡唑啉酮衍生物。开展的主要研究工作如下:（1）手性方酰胺催化的吡唑啉酮与硝基烯类化合物的不对称Michael加成反应在含有哌啶基团的手性方酰胺催化剂的催化下,吡唑啉酮与硝基烯烃发生不对称Michael加成反应,该反应能在温和条件下,以仅仅0.25 mol%催化剂量,以中等到优异的产率（44–>99%）和中等到良好的对映选择性（49–94%ee）得到相应的手性吡唑啉-5-醇的硝基衍生物。我们还对产物进行了适当的衍生化,得到了含有炔丙氧基的吡唑衍生物。另外,克级规模的催化反应也进行了尝试,并且表现良好。随后我们发现在同一种手性方酰胺催化剂的催化下,吡唑啉-5-酮和硝基色烯类化合物也能很好的进行Michael加成反应,并且首次得到一类既含有吡唑环又含有硝基色满杂环的新型手性化合物。该反应能够在仅仅0.2 mol%催化剂量的情况下,以良好的产率（75–98%）、优异的非对映选择性（96:4–99:1 dr）和很好的对映选择性（73–96%ee）得到相应的Michael加成产物。另外,还进行了克级规模的反应,产物的产率和立体选择性仍然能够得到完全的保持。（2）手性方酰胺催化的吡唑啉酮与不饱和酯的不对称Michael加成反应研究了手性方酰胺催化的吡唑啉-5-酮化合物和β,γ-不饱和酮酸酯的不对称Michael加成反应。该反应能够以较高的产率（高达99%）和优异的对映选择性（高达96%ee）得到手性吡唑啉-5-醇的酯类衍生物。该加成反应产物经过适当的衍生也可以得到含炔基的吡唑衍生物。（3）手性方酰胺催化的二氢吡喃并吡唑类化合物对映选择性合成反应在手性方酰胺催化剂的催化下,通过亚苄基不饱和吡唑啉酮和丙二腈的不对称Michael加成/Thorpe-Ziegler型环化反应合成了一系列的吡喃并吡唑化合物。该反应在室温下,能够在非常短的时间内（40 min）,以良好或者优秀的产率（79–99%）和中等的对映选择性（41–79%ee）得到一系列的吡喃并吡唑化合物。在该反应中我们大大拓展了这类反应的底物适用范围,这对吡喃并吡唑类化合物的不对称合成具有重要的意义。（4）对映选择性和非对映选择性的合成吡唑啉酮螺环丙基螺羟吲哚类化合物以DIPEA为催化剂,通过亚苄基不饱和吡唑啉酮和3-氯吲哚酮的Michael/烷基化串联反应,以较高的产率（75–99%）和较高的非对映选择性（5:1–>25:1 dr）合成了含有两个季碳中心的吡唑啉酮螺环丙基螺羟吲哚化合物。同时也对该反应的手性合成进行了探索,并以优异的产率、中等的对映选择性和中等的非对映选择性得到含有三个连续手性中心的,其中包括两个季碳手性中心的吡唑啉酮螺环丙基螺羟吲哚化合物。（5）叔膦催化剂催化合成吡喃并吡唑化合物和吡唑啉酮螺环戊酮化合物在PPh3作为催化剂的条件下,亚苄基不饱和吡唑啉酮可以和丁炔二酸二酯类化合物或者3-丁炔-2-酮化合物发生[4+2]环加成反应,并且能以优异或者中等的产率得到吡喃并吡唑化合物。然而亚苄基不饱和吡唑啉酮和4-苯基-3-丁炔-2-酮反应则可以发生[2+3]环加成反应,以中等的产率（高达73%）和较低到优异的非对映选择性（高达>25:1 dr）得到吡唑啉酮螺环戊酮化合物。我们还对这两类反应的反应机理进行了分析和推测。（6）通过不对称连续反应构建光学纯的吡唑啉酮螺环己酮化合物发展了一种在手性方酰胺催化剂和二苯基脯胺醇硅醚催化剂的共同催化作用下,吡唑啉酮与硝基烯烃、α,β-不饱和醛的不对称Michael/Michael/Aldol连续反应。在反应结束后,反应产物在PCC的氧化下,以中等的产率、中等的非对映选择性和优异的对映选择性（30–78%产率,60:40–>25:1 dr,99–>99%ee）得到了吡唑啉酮螺环己酮化合物。该反应以完美的对映选择性得到了一系列具有连续四个手性中心,其中包含一个季碳中心的新型吡唑啉酮螺环己酮化合物。（7）手性方酰胺催化的不对称aza-Michael/Michael串联

关键词： 西印度醋栗   苷元   不对称合成   计算化学   高斯  

摘要： Phyllanthusol A (4)和Phyllanthusol B (5)是从大戟科叶下珠属植物西印度醋栗根须中分离得到的一类新型的高氧化去甲没药烷类天然化合物,具有很好的生物活性,能够抑制BC和KB细胞系的细胞毒性。这两个化合物的结构之所以较为独特和新颖,是因为其苷元部分含有多羟基没药烷型倍半萜结构和螺环缩酮结构。这种高度氧化且具有复杂手性中心的苷元骨架是很少见的,因此对于它的研究有重要意义。本论文首先对Phyllanthusols类化合物的苷元骨架碳链结构中重要的片段之一2,4-二氧杂双环[3.3.1]壬烷(77)的前体化合物1,3-二噁烷-5-酮衍生物的合成进行了改进研究。在对1,3-二嗯烷-5-酮衍生物(84、89)的合成中,对于从1,3-二羟基丙酮二聚体(82)及其单体(86)直接生成酮的设计在多次尝试和改进后均未能成功,因此我们将原料更换成丙三醇先合成羟基化合物90,然后再通过氧化将羟基转化成羰基,进而顺利得到了化合物2-对甲氧基-1,3-二嗯烷-5-酮(89)。然后对前体化合物100的不对称合成进行了研究,选择以4-苯基-2-嗯唑烷酮(98-1)为手性辅助试剂为诱导的不对称Aldol反应,尝试对手性中心的引入。并对实验条件进行了筛选,以及羟基的选择性保护等探索,顺利合成了化合物101。之后利用计算化学中的从头算法,通过Gaussian软件对反应的分子结构进行几何优化、频率分析以及反应的化学热力学计算。通过对相关计算数据的分析与实验中的反应结果进行了比较,发现利用化学热力学计算的方法对合成前体化合物的设计与构思上,具有一定的参考指导价值。在今后的工作中,我们期望完成对螺环缩酮结构的构建。此外,可以采用更多类型的手性辅助试剂和不同反应条件的尝试来引入手性中心,最终实现对目标化合物的全合成研究。本文中化合物的结构都通过核磁共振谱分析得到确认。

关键词： 西他列汀   手性醇   铜绿假单胞菌   全细胞催化   工艺优化  

摘要： 手性醇是合成手性药物的重要砌块,其制备方法受到研究者的广泛关注。利用生物法不对称还原潜手性酮制备手性醇是生物催化不对称合成技术的研究热点。（S）-3-羟基-1-[3-（三氟甲基）-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-（8H）-基]-4-（2,4,5-三氟苯基）丁-1-酮(（S）-HTPP)是合成II型糖尿病治疗药—西他列汀的关键手性中间体。本研究拟开发其高效的生物催化绿色合成路线,并就优良生物催化剂筛选、产酶条件和转化工艺等关键调控因素进行系统研究。本文首先以西他列汀前体酮（2Z）-4-氧代-4-[3-（三氟甲基）-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-（8H）-基]-1-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-酮（OTPP）为底物,从土壤中筛选分离得到一株微生物YHB3-10,可高选择性催化OTPP不对称还原合成西他列汀手性中间体（S）-HTPP（ee>99%）。经形态学和分子生物学研究,该菌种被鉴定为铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa。该菌株是其在生物不对称还原制备（S）-HTPP应用研究中的首次报道。其次,结合单因素及响应面优化实验进行产酶条件优化,获得菌株Pseudomonas aeruginosa YHB3-10产酶的最佳培养基组成及培养条件:麦芽糖30.45 g/L,蛋白胨17.31 g/L,NaCl 0.98 g/L,发酵初始pH 7.5,装液量90 mL/250 mL摇瓶,接种量8%（v/v）,于30°C、200rpm下培养28 h。在最佳产酶条件下,菌体生物量和酶活较优化前的0.14 U/gcell、1.36 g/L分别提高至0.35 U/gcell、2.65 g/L,ee值均保持在99%以上。随后,系统考察水相介质中Pseudomonas aeruginosa YHB3-10全细胞催化OTPP不对称还原反应的关键工艺参数。结果表明:pH 7.5、0.1 M的缓冲溶液中,112 g/L的菌体量（干重）,6%（w/v）甘油作辅助底物,40°C,4 g/L底物反应24 h后,产率达91.49%,ee值大于99%。最后,考察7种有机溶剂和15种离子液体对Pseudomonas aeruginosa YHB3-10催化不对称合成的影响。结果表明,不同介质对催化反应的选择性基本无影响（ee>99%）,而有机溶剂邻苯二甲酸二丁酯和离子液体氯化胆碱/甘氨酸均可有效提高反应效率。相比水相介质中的反应（9 g/L,24 h,产率57.41%）,当添加5%（v/v）邻苯二甲酸二丁酯时,反应产率达75.61%,显著提高31.7%;当添加0.5%（w/v）氯化胆碱/甘氨酸时,反应产率达70.11%,提高了22.1%。

关键词： 多取代四氢噻吩   Jaspine B   Jaspine B硫代类似物   不对称合成  

摘要： 多取代四氢噻吩结构是许多天然产物及活性分子中常见的结构组成部分,比如(+)-Biotin,tetronothiodin,kotalanol以及salacinol。由于这些分子具有抗肿瘤、抗糖尿病、抗微生物、抗疟疾等多种生物活性,以及具有挑战性的分子结构,开发高效的策略来合成各种多取代四氢噻吩分子变得尤为重要。JaspineB是一个海洋天然产物,其结构特征是一个具有三个连续手性中心的四氢呋喃环。迄今为止关于JaspineB硫代类似物的合成报道仅有一次,即S-jaspineB的合成。细胞活性测试发现:S-jaspineB抑制癌细胞生长作用优于Jaspine B本身。这使我们对Jaspine B其他硫代类似物的合成及活性测试产生了极大的兴趣。本论文设计合成了一系列新型Jaspine B硫代类似物。我们在构建四氢噻吩环的方法上采用了从未报道过的碳酸钠作用下的分子内关环方法。同时,我们采用了硼氢化氧化反应成功同时构建了 C-2,C-3位的手性中心。在全合成的基础上,我们对Jaspine B和全合成的Jaspine B硫代类似物进行了细胞活性测试,通过对照生物活性以研究取代基团对抗肿瘤活性的影响。我们发现,类似物3抗前列腺肿瘤细胞的活性优于JaspineB本身;类似物2对前列腺肿瘤细胞的抑制有较强选择性;而且,通过比较我们发现,JaspineB上14个碳原子的烷基侧链对Jaspine B及其硫代类似物的活性保持非常重要。

关键词： asymmetric synthesis   dapoxetine hydrochloride   stereoselectivity   (S)-tert-butanesulfinamide  

摘要： A novel and practical asymmetric synthesis of dapoxetine hydrochloride by using the chiral auxiliary (S)-tert-butanesulfinamide was explored. The synthesis was concise, mild, and easy to perform. The overall yield and stereoselectivity were excellent.

关键词： asymmetric synthesis   Belliotti (S)-PD 172938   heterocycles   isoindolinones cascade reactions   phase transfer catalysts  

摘要： New bifunctional chiral ammonium salts were investigated in an asymmetric cascade synthesis of a key building block for a variety of biologically relevant isoindolinones. With this chiral compound in hand, the development of further transformations allowed for the synthesis of diverse derivatives of high pharmaceutical value, such as the Belliotti (S)-PD172938 and arylated analogues with hypnotic sedative activity, obtained in good overall total yield (50%) and high enantiomeric purity (95% ee). The synthetic routes developed herein are particularly convenient in comparison with the current methods available in literature and are particularly promising for large scale applications.

关键词： 萘哌地尔   抗高血压药   水解动力学   拆分   不对称合成  

摘要： 以自制的(R,R)-Salen-Co(Ⅲ)·BF3(4)催化外消旋?-萘基缩水甘油醚(2)的水解动力学拆分,获得高光学纯度的(S)-?-萘基缩水甘油醚[(S)-2]和(R)-3-(?-萘氧基)-1,2-丙二醇(5),并采用Sharpless的"一锅法"将5转化为(R)-2。(R)-2和(S)-2分别与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(3)反应得到(R)-和(S)-萘哌地尔,ee值98%。