关键词： 三芳基甲烷   2,3'-二吲哚基   手性磷酰胺   不对称合成  

摘要： 杂-三芳基甲烷是一类结构比较特殊的骨架，在材料科学、生物化学以及药物化学等领域都有广泛的应用，其中双吲哚取代的三芳基甲烷因其在抗肿瘤方面所表现出的广阔前景而倍受关注。由于缺乏对映选择性合成双吲哚取代的三芳基甲烷的有效方法，这就制约了其手性分子在生物活性方面的研究。目前，仅有两例关于不对称合成3，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的策略，而针对2，3'或2，2'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的不对称合成尚未见报道。本论文以2-吲哚甲基醇衍生物和吲哚作为反应底物，在手性磷酰胺的催化作用下，首次实现了2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的不对称合成，并通过NMR波谱分析方法和CD光谱确定了其绝对构型。　　首先，我们综述了吲哚C-3、C-2和N-1位参与的手性碳中心构建方法的研究进展，在此基础上提出了选题依据，设计了一种通过2-吲哚甲基醇和吲哚的不对称反应来合成2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的策略。接着设计并合成了一系列2-吲哚甲基醇衍生物以及BINOL为手性基本骨架的Br(o)nsted酸催化剂。　　其次，我们通过一种在吲哚C-2位构建手性中心的新方法实现了2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的不对称合成。该方法以低反应活性的2-吲哚甲基醇衍生物作为反应底物，在最简单BINOL衍生的N-Tf取代磷酰胺的催化作用下，经碳正离子与吲哚的不对称亲电取代反应而得以实现，且唯一副产物是水，具有简单、清洁和原子经济性的优点。同时，该反应具有较好的普适性，对于不同结构的底物，所得产物的收率几乎都大于90％，ee值35-96％。　　最后，我们借助NMR波谱分析方法和CD光谱确定了手性2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷类化合物的绝对构型。我们将手性2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷分别与（R)-和(S）-α-甲氧基苯乙酸缩合，得到了一对非对映异构体结构。通过1H-NMR、1H-1H NOESY、1H-13C HSQC和1H-13C HMBC波谱分析，我们对每一个非对映异构体质子化学位移做了归属并建立了优势构象模型。最终，我们通过这对非对映异构体质子化学位移差别判定了手性2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷类化合物的绝对构型。另外，CD光谱分析结果也与前面NMR判定的手性2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的绝对构型一致。这些结果为将来研究手性对2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的生物活性影响具有重要意义。

关键词： 去芳化   木脂素   gymnothelignan N   虎皮楠生物碱   daphenylline   天然产物合成  

摘要： 本论文主要叙述了近年来天然产物合成领域基于苯环的的去芳化策略的应用情况,并针对具有新颖结构的木脂素gymnothelignan N和虎皮楠生物碱daphenylline开展了不对称合成研究,全文共包含如下三章:第一章:苯环的去芳化策略在天然产物合成中的应用(综述)。简要介绍了苯环的去芳化策略在天然产物全合成的应用中的优点,并按照对苯环去芳化的不同方式分类介绍了近年来这一策略在天然产物合成领域的应用情况。最后,根据个人观点展望了这一领域未来的研究突破点。第二章:木脂素gymnothelignan N的不对称全合成研究。简要介绍了 gymnothelignan系列木脂素及相关天然产物的分离、活性以及合成背景。然后针对gymnothelignan系列木脂素提出了一条可能的生源合成假说,之后以此生源合成假说为指导对gymnothelignanN进行了反合成分析,以Evans syn aldol反应,分子内氢化脱水反应以及串联氧化去芳化/Friedel-Crafts反应为关键步骤,通过13步6.7%的总收率实现了 gymnothelignanN的不对称全合成。在此基础上,建立了 2,5-二芳基四氢呋喃(DATHF)化合物结构模型,并探索了其通用合成路线,拟建立一个相关的天然或者非天然化合物库,为后续的活性筛选以及药物先导化合物的发现打下基础。第三章:虎皮楠生物碱daphenylline的不对称合成研究。简要介绍了虎皮楠生物碱的分离背景以及近年来calyciphylline-A型虎皮楠生物碱的合成研究进展。然后针对具有新颖结构的虎皮楠生物碱daphenylline,分别以分子内[3+2]环加成/氮烷基化环化的策略和Diels-Alder/氧化芳构化的策略实现了 daphenylline的ABCE四环和DEF三环骨架的合成。之后,开展了daphenylline的不对称全合成研究,并取得了一些进展。

摘要： This thesis describes the use of an L−proline-derived chiral auxiliary for diastereoselective lithiation and ligand synthesis. Such compounds have been utilized in the Metallinos research group previously for the synthesis of N−substituted planar chiral ferrocenes. The first project describes the use of this chiral auxiliary as a directing group for N−benzyl substitution, providing products in up to 10:1 diastereomeric ratio (dr). These derivatives may serve as chiral ylidene precursors to serve as ligands in transition metal catalysis. In addition, an N−substituted planar chiral ferrocene ylidene ligand derived from the same chiral auxiliary was used to prepare rhodium complexes that were explored as potential catalysts for asymmetric hydroformylation.

关键词： 手性吲哚酮类化合物   结构设计   不对称合成   靛红  

摘要： 手性吲哚酮骨架广泛存在于天然产物或药物分子结构中，因此，研究新型的手性3-位吲哚酮衍生物的不对称合成方法具有十分重要的意义。本论文主要围绕新型手性3-位吲哚酮的结构设计和不对称合成展开相关研究工作，主要包括以下内容:　　首先，采用有机催化的方法，系统地研究了靛红与吲哚酮的不对称Aldol反应，合成了不同结构类型的手性3-羟基-3，3'-双吲哚酮。通过考察各种因素对该反应的影响，筛选出了最优的催化剂，建立了良好的催化体系。并对反应底物进行了拓展，取得了良好的化学产率和立体选择性。同时，还对双功能有机催化剂的手性诱导机制进行了探讨。　　其次，在有机催化剂的作用下，研究了靛红、苄胺与马来酰亚胺的一锅法1，3-偶极[3+2]环加成反应，手性合成了具有潜在抗癌活性的含有四个连续手性中心（其中包含一个手性季碳中心）的螺环[吡咯3，2'-吲哚酮]，该方法条件温和、简单，化学产率良好，非对映体选择性和对映体选择性结果优秀。通过X-单晶衍射确定了产物的绝对构型，并对有机催化的1，3-偶极[3+2]环加成反应可能的手性诱导机理进行了初步的探索。　　最后，研究了靛红、2-氨甲基吡啶与靛红衍生的亚胺的1，3-偶极[3+2]环加成反应，构建了具有重要生物活性的含有三个手性中心（其中包含两个手性季碳中心）的双螺环[咪唑-吲哚酮]骨架，化学产率良好，非对映体选择性优秀。这为该类化合物的药物化学研究提供了新的依据。

关键词： 烯丙醇   不对称合成   动力学拆分   钯   磺酰肼  

摘要： 手性烯丙醇结构广泛存在于药物分子和天然产物中,研究其合成方法具有重要的理论意义和应用价值。合成手性烯丙醇主要有不对称合成和动力学拆分两种方法。以往报道的动力学拆分烯丙醇的方法主要集中在C=C键、O-H键和C-H键上进行的反应,但这类反应底物范围较窄,而且选择性有待于提高。我们基于烯丙醇的不对称烯丙型取代反应,首次通过C-O键的断裂实现了烯丙醇的动力学拆分。在2,5-二氯苯磺酰肼/[Pd(allyl)Cl]2/(S)-SEGPHOS的催化下,外消旋烯丙醇与保护肼发生不对称直接烯丙型取代反应,实现了烯丙醇的动力学拆分,以中等到优秀的产率和对映选择性得到手性烯丙醇和手性烯丙肼,选择性因子最大可以达到698,具有高度的区域选择性。该反应对于α烷基、Y芳基取代的烯丙醇拆分效果较好。而当β位连有取代基时,反应则不能顺利地进行。与文献报道的烯丙醇拆分反应相比,该反应对于位阻较大的烯丙醇拆分效果更好。当烯丙醇α位和Y位均连有苯基时,也能以较好的对映选择性得到相应的烯丙醇。该方法还具有反应条件温和、操作简单的优点,是合成手性烯丙醇和手性烯丙肼的一种较好的方法。机理研究表明,磺酰肼在反应过程中会分解成亚磺酸和磺酸,然后对烯丙醇的羟基进行活化,协助原位生成的手性钯络合物,催化烯丙醇C-O键发生断裂而与保护肼发生立体选择性的取代反应,从而实现烯丙醇高对映选择性的动力学拆分。该反应的区域选择性则是由烯丙醇α和γ取代基的性质决定的,趋向于生成具有共轭结构的产物。

关键词： 不对称合成   有机催化   氧化吲哚   氟烷基化  

摘要： 不对称催化的有机合成在药物发现上扮演着重要的角色。研究发现将氟元素引入到药物分子中,能提高其代谢稳定性,影响药物分子的生化特性。此外,氟在受体与配体的结合中也扮演着重要的角色,特别是能够提高药物分子的生物活性。由于天然存在的有机氟化物比较少,近年来对有机氟化合物的合成引起了有机化学家的重视,特别是光学活性的有机氟化合物。光学活性的3,3'-双取代的氧化吲哚是很多天然产物、生物活性分子和药物分子的骨架。研究发现将有生物活性的氧化吲哚分子中的非芳环上的一个氢原子用氟取代后,可能会影响其生化特性,例如BMS-204352是一个有潜在治疗中风作用的氧化吲哚分子,其3位上是一个氟原子。但是,在氧化吲哚的三位上能够选择性地引入氟烷基化的基团的方法仍比较少见。基于我们课题组长期在研究构建光学活性的氧化吲哚上积累的经验和方法,我们利用有机催化的策略,发展了一种高效的在氧化吲哚的3位上引入了单氟烷基官能团的方法,以好的产率,非常优秀的dr值和ee值成功的获得了多种单氟烷基取代的氧化吲哚化合物。此外,我们成功衍生获得了两种非常重要的药物分子骨架,丰富了具有重要生物活性的氧化吲哚分子化合物库。我们发展的策略不仅在不对称合成单氟烷基取代的氧化吲哚方面做了重要补充,同时在小分子药物筛选、非天然含氟氨基酸的构建以及活性多肽的改造中具有潜在的重要应用价值。

关键词： 天然产物   Jaspine B   全合成   不对称合成  

摘要： 多取代四氢呋喃是具有很好生物活性天然产物的结构的重要组成部分。在本文展现的研究内容是对含有四氢呋喃结构的天然产物pachastrissamine(又称Jaspine B)的全合成,以及发展了一种新的合成方法合成它的三个非对映异构体。Jaspine B是Higa等人在2002年从Okinawan海绵动物Pachastissa sp.和Jaspis sp.中分离得到的一个脱氢鞘氨醇衍生物,它是天然产物中发现的第一个脱氢鞘氨醇衍生物。随后,Debitus等人于2003年从Vanuatuan海绵Jaspis sp.中分离出了该天然产物。研究发现Jaspine B对P388,A549, HT29和MEL28等癌细胞在IC50值为10ng/mL水平时就表现出显著的抑制作用。通过新颖高效的发散型路线不对称合成了Jaspine B和它的三个非对映异构体。该路线通过价廉易得的L-丝氨酸作为手性源经17步反应完成了Jaspine B的四个立体构型的全合成。Jaspine B中的呋喃结构是通过硝酸银催化分子内环化来构建。经过关环这一关键步骤,利用空间位阻效应立体选择性还原合成天然产物Jaspine B。而3-epi-Pachastrissamin则通过硼氢化-氧化反应获得。2-epi-Pachastrissamin和2,3-epi-Pachastrissami这两个异构体的合成是通过氢诱导效应不对称合成得到,其立体选择性为3：1(顺/反)。合成中选用二异丙基乙胺这一个重要的含氮有机碱,可以方便高效地改变长链烷基侧链的立体构型。

关键词： 手性分子   不对称合成   圆偏振光   自旋极化   硫化锌   光催化  

摘要： 手性分子是指在化学结构上呈镜像对称,而又不能完全重合的分子。手性分子由于其立体结构的特异性,不同的手性成份具有特殊的物理和化学性质。研究发现圆偏振光可直接诱导手性分子的不对称合成和光解,圆偏振光在铁镍合金以及Ga As中产生的自旋极化电子也能引起手性分子的不对称分解。基于此,本论文首次提出了“圆偏振光→半导体载流子自旋极化→分子不对称形成”的假设。为了验证上述假设,本论文进行了光催化半导体表面手性分子的不对称还原以及外消旋手性分子的不对称氧化反应等一系列实验,并制备了纯Zn S以及Fe、Ni、Cu掺杂的Zn S样品作为光催化剂。利用汞氙灯和通过实验室飞秒激光系统调制出的左旋和右旋圆偏振光(266nm)分别作为自然光和圆偏振光光源。在非偏振态自然光光催化实验中,发现在非偏振态自然光辐照下光催化富马酸还原合成琥珀酸反应中Fe、Ni掺杂的Zn S光催化效率不及纯Zn S;相反,Cu掺杂能显著提高Zn S的光催化效率,其最佳掺杂原子比为0.3%。随后,用纯Zn S作光催化剂,本论文研究了偏振光光催化合成与氧化两类手性分子——乳酸和氨基酸。实验数据发现左旋圆偏振光有利于L-型手性分子的合成和氧化,右旋圆偏振光则倾向于D-型手性分子的合成和氧化,线偏振光对分子手性影响微弱。结合相关文献和上述实验结果,推测在光催化实验中乳酸和氨基酸的不对称合成及氧化可能与圆偏振光诱导Zn S样品内电子和空穴的自旋极化有关。本论文是自旋极化对手性选择性影响的一个有益探索。它不仅是对自旋电子学研究的延伸,更是在自旋电子学与不对称有机合成之间架起一座桥梁。同时,鉴于手性分子在有机化学、药物及一些化工产品合成等方面具有重要价值,本论文提出的理论与实验模型还可能具有重要的实际应用潜力。

关键词： 芳烃偶联   串联反应   不对称催化   有机小分子   二茂铁配体   离子液体  

摘要： 联芳基轴是许多化合物结构的基本元素,合成联芳基类化合物是不对称合成领域研究的热点。Csp2和Csp3键的直接C–H活化开启了多种合成途径的大门,其中包括C–C键的合成。研究芳烃的不对称偶联反应,不仅可以优化该类反应方法,而且能够启发对其他反应路线的研究。本文以设计新的合成方法,制备新型联苯化合物与手性配体,探讨反应机理为出发点,合成了一系列联苯衍生物,研究了有机小分子催化合成含手性结构的联苯化合物的路线,合成了新型含有离子片段的手性噁唑啉二茂铁配体,应用于钌催化芳基酮的不对称氢化反应中,研究了催化剂的可回收性能。主要内容包括以下几个方面。(1)钯催化降冰片烯参与的芳基苯酚类化合物合成路线的研究发展了钯催化连串反应的方法。在钯和降冰片烯联合催化下,碘芳烃与溴苯酚反应,通过C–H活化与降冰片烯或降冰片二烯形成钯环。反应根据底物的不同、各组分用量的不同,得到不同的产物,即反应的路线具有竞争性:邻位取代的碘苯与邻溴苯酚反应,中间体能够在降冰片烯离去后环化,也能够形成含有降冰片烯基或降冰片二烯基的芳基苯酚(产物结构经单晶确认),还能够形成乙烯基芳基苯酚。根据反应条件的改变,还原消除步骤能够优先生成不同的产物,进而分析了反应的机理。(2)钯/降冰片烯催化合成邻联芳基醛与联苯并吡喃衍生物的研究钯、降冰片烯和碱三组分催化剂联合催化邻碘代芳烃与邻溴苄醇衍生物反应,反应的终止步骤不可逆,生成C–C或C–O键,制备出邻联芳基醛、联芳基酮和6H-联苯并吡喃衍生物。探讨了反应机理:包括氢从苄基迁移到芳香碳的分子内氧化–还原过程,生成邻联芳基醛和酮,而通过C–O偶联生成联苯并吡喃衍生物。该反应是一种新型的“一锅法”反应,反应条件温和,产率高(最高达99%)。(3)有机小分子催化剂在合成手性联苯并吡喃反应中的应用联苯并吡喃骨架的手性合成对于其药效与生物活性的改进是非常重要的。近年来,金属与有机小分子催化及联合催化的概念得到了发展。使用金鸡纳碱类有机小分子催化剂应用于钯和降冰片烯催化构建联苯并吡喃衍生物的反应中,获得了含手性取代基的联苯并吡喃衍生物,ee值(对映体过量值)高达99%。(4)可回收含离子官能团二茂铁配体的设计、合成与在不对称氢化反应中的应用设计合成了几种新型的含季铵盐平面手性二茂铁噁唑啉-膦配体,应用于芳基酮底物的不对称催化氢化反应中。通过单晶的制备进一步确认了配体的结构,对于研究配体的作用机制与回收性能具有参考价值。配体中的N、P与金属Ru配位,手性诱导H2加成到底物前手性芳基酮的C=O双键上,形成具有高对映选择性的芳基醇化合物。配体催化活性高,对于大多数底物,可以得到令人满意的产率,ee值最高达99.7%。此类催化剂与不含离子片段的催化剂相比,催化效率更高,相同的时间内可以得到更高的产率与对映选择性。催化剂的分离回收方便,且回收过程中能够保持高的活性和选择性。(5)铜-二茂铁体系不对称催化合成新型二聚2-亚氨基苯并吡喃衍生物的研究合成了新型的苯并吡喃亚胺二聚物。使用铜(II)盐和硅氧烷取代的二茂铁噁唑啉-膦(FOXAP)配体共同催化合成新型的手性苯并吡喃二聚物衍生物,产率与对映选择性均很高。这是首次报道的铜/硅氧烷取代的FOXAP络合物催化2-((3-氰基-2H-苯并吡喃-2-亚)氨基)乙酸酯的自身Michael加成反应。

关键词： 原子转移   CuCl/bpy催化   Kharasch反应   二氯甲基酮   接力催化   金催化   手性磷酸   螺环缩酮   不对称合成  

摘要： 本文分别介绍了金(Ⅰ)配合物/手性磷酸组成的接力催化体系、合成了手性螺环缩酮类化合物和CuCl/bpy配合物催化的原子转移自由基加成及其α,α,α-三氯甲基酮类化合物的还原反应,取得了良好的结果。手性螺环缩酮类化合物有很好的药物活性,同时天然产物全合成研究中的重要中间体和骨架,具有很好的研究及其应用价值,因此研究该类手性化合物的新合成方法是很有必要的。本文报道了金(Ⅰ)/手性磷酸组成的接力催化体系中通过不对称接力催化的方法得到了高立体选择性的芳香螺环缩酮类化合物。在该反应中,金(Ⅰ)配合物催化炔醇的分子内环化反应得到的烯醚中间体在手性磷酸催化下发生缩酮化反应,最终得到目标化合物。研究结果表明、接力催化方法对螺环缩酮类骨架的化合物提供了一种新型、简单、高效合成方法。原子转移自由基加成反应是同时合成碳-碳键,碳-氯键的重要方法之一。它被广泛应用于医药、农药、高分子化学、以及精细化工品等各种合成中。本文报道了使用CuCl/bpy完成了脂肪族或芳香族α,α,α-三氯甲基酮类和苯乙烯类化合物的原子转移自由基加成反应,合成了一系列多卤代化合物。研究结果表明、CuCl/bpy体系对ATRA反应提供了一种新型、简单、高效的方法,具有很大应用价值。α,α-二氯甲基酮类化合物应用在农业和医药中间体的制备中。因此,许多方法已被报道用于氯甲基酮的合成。但大多数方法使用元素氯或各种无机及其有机氯化剂,该法不能应用到含有芳香环的底物中。本文报道了使用CuCl/bpy还原芳香族α,α,α-三氯甲基酮类化合物制备a,a-二氯甲基酮类化合物。这一方法为合成α,α-二氯甲基酮类化合物提供了一种新型、简单合成方法。