关键词： 狼毒素   1,4-二酮   还原偶联  

摘要： 本论文分三部分,第一部分介绍1,4-二酮的合成方法及其在有机合成中的应用。1,4-二酮为合成呋喃,吡咯,噻吩等杂环化合物的重要中间体。很多天然产物中也存在1,4-二酮结构,发展1,4-二酮化合物的合成方法在有机合成方法学中具有重要意义。第二部分介绍一种新的合成1,4-二酮化合物的方法,即金属Sm促进卤代酮还原偶联反应合成1,4-二酮化合物。本课题组在合成光学活性狼毒素的过程中,发展了 Sm促进的卤代酮还原偶联方法,以较高的收率合成了一系列1,4-二酮化合物,包括文献中报道较少的2,3-二取代-1,4-二酮化合物,反应条件简单温和,操作方便,底物的适应性广。第三部分介绍了天然产物狼毒素的合成现状。2005年,马宝春博士首次完成了外消旋狼毒素的全合成,随后我们小组开始了光学活性狼毒素的不对称合成研究。狼毒素分子中包含含四个相连的手性中心,即C2*,C3*,C2",C3"四个相连的手性中心,一个C2手性轴,狼毒素分子是两分子黄烷酮彼此在C-3位连接而成的,整个分子呈现高度的对称状态。要解决光学活性狼毒素的不对称合成问题,首先要完成手性黄烷酮的不对称合成问题。我们小组黄锦标硕士采用小分子催化的方法,用奎宁衍生的硫脲化合物为手性催化剂,合成了手性黄烷酮,接着用金属参与的卤代酮的还原偶联方法首次完成了狼毒素基本骨架——3,3"双黄烷酮的不对称合成,ee值为92%。在完成了 3,3"双黄烷酮的不对称合成后,我们同样以硫脲化合物为手性催化剂,以82%的ee得到了光学活性的5,7,4'-三甲氧基黄烷酮,接下来利用金属Sm促进a-碘代酮的还原偶联方法完成了光学活性六甲氧基狼毒素的不对称合成,ee值为88%,最后脱去六个甲醚保护就可以得到光学活性的天然产物狼毒素。

关键词： 脂肪酰胺   不对称碳-氢键   不对称碳-磷键   活化反应   偶联反应   金属钯  

摘要： 钯是过渡金属催化中常用的金属之一，本论文对金属钯催化的不对称C(sp3)-H键活化反应和C(sp2)-P键偶联反应进行了研究，主要内容如下:　　一、以8-氨基喹啉作为导向基，将手性磷酰胺和磷酸用于控制碳氢键活化反应的立体选择性，顺利实现了脂肪酰胺β-位C(sp3)-H键的不对称芳基化反应。在较高的反应温度下，带有不同取代基的底物在标准条件下均可以较好的收率和中等至较高的e.r.值得到手性产物，并且配体对反应有着明显的促进作用。动力学同位素效应实验证明C-H键活化是整个反应的决速步。　　二、以(C3H5)PdCp作为催化剂，对芳基亚磷酸酯与取代芳烃的不对称C(sp2)-P键偶联反应进行了初步的研究。通过对手性膦配体以及反应条件的大量优化，以中等的ee值构建了手性芳基磷酸酯化合物，这反应是以芳基亚磷酸酯的动力学拆分形式进行的。

关键词： 手性分子   不对称合成   圆偏振光   自旋极化   硫化锌   光催化  

摘要： 手性分子是指在化学结构上呈镜像对称,而又不能完全重合的分子。手性分子由于其立体结构的特异性,不同的手性成份具有特殊的物理和化学性质。研究发现圆偏振光可直接诱导手性分子的不对称合成和光解,圆偏振光在铁镍合金以及Ga As中产生的自旋极化电子也能引起手性分子的不对称分解。基于此,本论文首次提出了“圆偏振光→半导体载流子自旋极化→分子不对称形成”的假设。为了验证上述假设,本论文进行了光催化半导体表面手性分子的不对称还原以及外消旋手性分子的不对称氧化反应等一系列实验,并制备了纯Zn S以及Fe、Ni、Cu掺杂的Zn S样品作为光催化剂。利用汞氙灯和通过实验室飞秒激光系统调制出的左旋和右旋圆偏振光(266nm)分别作为自然光和圆偏振光光源。在非偏振态自然光光催化实验中,发现在非偏振态自然光辐照下光催化富马酸还原合成琥珀酸反应中Fe、Ni掺杂的Zn S光催化效率不及纯Zn S;相反,Cu掺杂能显著提高Zn S的光催化效率,其最佳掺杂原子比为0.3%。随后,用纯Zn S作光催化剂,本论文研究了偏振光光催化合成与氧化两类手性分子——乳酸和氨基酸。实验数据发现左旋圆偏振光有利于L-型手性分子的合成和氧化,右旋圆偏振光则倾向于D-型手性分子的合成和氧化,线偏振光对分子手性影响微弱。结合相关文献和上述实验结果,推测在光催化实验中乳酸和氨基酸的不对称合成及氧化可能与圆偏振光诱导Zn S样品内电子和空穴的自旋极化有关。本论文是自旋极化对手性选择性影响的一个有益探索。它不仅是对自旋电子学研究的延伸,更是在自旋电子学与不对称有机合成之间架起一座桥梁。同时,鉴于手性分子在有机化学、药物及一些化工产品合成等方面具有重要价值,本论文提出的理论与实验模型还可能具有重要的实际应用潜力。

关键词： 手性化合物   烯醇还原酶   不对称还原反应   酶学性质   辅酶循环  

摘要： 烯醇还原酶是一类可以利用NAD（P）H对α,β-不饱和C=C双键进行反式加氢的氧化还原酶,其在加氢的同时可以引进一个或两个手性中心,因此通过烯醇还原酶不对称还原烯烃化合物可以用于合成手性化合物。烯醇还原酶在生物界分布广泛,尤其是酵母和细菌。本论文以土壤为菌源筛选出一株具有不对称还原能力的菌株——蜡样芽孢杆菌WZY004,并从该菌中克隆表达出烯醇还原酶基因,进而研究了其酶学性质及催化性质,结果如下:1.以氧代异佛尔酮为目标底物,对土壤中能够不对称还原氧代异佛尔酮C=C双键的菌株进行了广泛筛选,综合考虑活性和立体选择性选取WZY004作为目标菌株进行研究。通过镜检、生理生化鉴定及16rDNA的鉴定确定该菌株属于蜡样芽孢杆菌并将其命名为蜡样芽孢杆菌WZY004。后续研究发现添加辅底物葡萄糖可以有效提高底物得率和产物e.e.值,当葡萄糖浓度是底物的5倍时得率和e.e.值分别为78.2%和84.4%。转速的提高同样可以提高转化率但同时会影响WZY004的立体选择性。底物特异性研究发现WZY004对反式-2-己烯醛和反式肉桂醛有良好的位点选择性,对反式-2-己烯醛的转化率和得率为97.2%和86.6%,对反式肉桂醛的转化率和得率为95.6%和87.6%;此外WZY004对柠檬醛和2-甲基-2-戊烯醛有的很高的立体选择性,产物e.e.值和得率分别为>99.0%和95.0%。2.从WZY004中找出并扩增出烯醇还原酶基因,连接至pEASY-E1载体上并在*** BL21（DE3）中实现重组表达,对表达后的重组酶进行分离纯化并进行了酶学性质研究。酶学性质发现该酶属于FAD依赖型黄素蛋白,其对氧代异佛尔酮的Km值和Vmax分别为1.83mM与1.13U/mg,并且能够同时利用NADH和NADPH,以NADH为辅底物时比酶活是NADPH的1.5倍。该酶不对称还原的最适pH和最适温度分别为7.5与60℃,但温度高于50℃时酶不稳定。底物特异性研究发现该酶对4-号位没有碳氧双键的氧代异佛尔酮的结构类似物（如异佛尔酮,4-羟基异佛尔酮,3-甲基环己烯酮）没有活力,推测氧代异佛尔酮4号位的碳氧双键对酶活力有重要作用。此外,该酶对多种直链烯烃均有活力,其中对2-甲基-2-癸烯醛和柠檬醛的相对活力分别高达144%和195%。3.建立了两种手性烷烃化合物的酶法不对称合成催化体系,反应以来自枯草芽孢杆菌中的葡萄糖脱氢酶构建辅酶循环,实现了辅酶的高效利用。对氧代异佛尔酮的还原体系如下:100mM Tris-HCl（pH8.5）缓冲液,0.5U/ml重组酶,100mM底物,400μM NADH,5.0U/ml GDH以及500mM葡萄糖。反应24h后产物（R）-左旋二酮的得率和e.e.值达到了85%和64%。对柠檬醛的还原体系如下:50mM Tris-HCl（pH8.5）缓冲液,1.0U/ml重组酶,10mM底物,400μM NADH,1.2U/ml GDH以及100mM葡萄糖。反应2h后产物（S）-香茅醛的得率和e.e.值达到了25%和>99%。在对柠檬醛的催化过程中发现该酶更倾向于催化（Z）-柠檬醛而对（E）-柠檬醛反应较弱。

关键词： 末端炔   醛   胺   炔丙基胺   铜   不对称合成   轴手性   联烯酸酯   烯丙基吡咯   吡喃酮   2,5-二氢呋喃   呋喃  

摘要： 发展简单、高效的方法制备复杂的化合物是当代有机合成化学中很重要的任务之一。近年来,多组分反应因其可以将三个或三个以上的组分通过一锅法引入到目标分子中而备受化学家的关注。其中过渡金属催化的末端炔、醛、胺的三组分反应就是一个典型的例子。通过该反应所生成的炔丙基胺是一种重要的有机合成中间体,在一些复杂的天然产物以及药物分子的合成中扮演着重要的角色。不仅如此,末端炔、醛、胺的三组分串联反应还可以有效地构建各种含氮杂环和联烯化合物。我博士期间主要研究了一些基于末端炔、醛、胺的三组分反应,具体主要分为以下几部分：第一部分：手性炔丙基胺的合成及其向轴手性联烯酸酯的转化1.发展了一种手性铜络合物催化的手性炔丙基胺的不对称合成方法。通过使用CuBr和手性配体(R,Rα)-N-PINAP,高对映选择性地实现了2-甲基-3-丁炔-2-醇、醛、吡咯烷的三组分反应,通过这一方法合成的高光学活性的炔丙基胺经过脱除炔末端的2-羟基异丙基后可以进一步转化为其他手性的非末端的炔丙基胺衍生物。2.发展了一种轴手性联烯酸酯的不对称合成方法。通过使用末端酯基取代的手性炔丙基胺为起始原料,在银(Ⅰ)的促进下,其中心手性能够成功转化为产物的轴手性而没有明显手性丢失,从而可以高效地实现光学活性联烯酸酯的合成。第二部分：铜(Ⅰ)催化的基于末端炔、醛、胺的三组分串联反应1.研究了铜(Ⅰ)催化的末端炔丙基醇、贫电子醛、胺的三组分反应,合成了一系列吡喃酮化合物和2,5-二氢呋喃化合物。我们发现在反应中使用乙醛酸乙酯为醛,二级的末端炔丙基醇为末端炔时,通常可以得到吡喃酮产物；当使用其他贫电子的醛时,反应可以得到2,5-二氢呋喃产物,该产物可以进一步在碘甲烷的作用下转化为2,5-二取代的呋喃化合物。该方法具有条件温和,原料简单易得,底物普适性广等优点,大大扩展了铜催化的末端炔、醛、胺的三组分反应。2.研究了铜(Ⅰ)催化的末端炔、醛、3-吡咯啉的三组分反应,合成了一系列反式的烯丙基吡咯化合物。该方法条件温和,操作简单,具有很高的原子经济性。在上一部分工作的基础之上,我们还将CuBr和手性配体(R,Rα)-N-PINAP这一高对映选择性的催化体系成功地应用于该反应,合成了一系列高光学活性的反式烯丙基吡咯化合物。对反应的机理我们也进行了研究。

关键词： 夹竹桃科生物碱   氢化咔唑   不对称催化   双烯酮   对映选择性失对称   串联反应   胺解   aza-Michael   生物碱不对称合成   deethylibophyllidine   melotenineA   limaspermidine   1-acetylaspidoalbidine  

摘要： 具有氢化咔唑骨架的夹竹桃科生物碱在自然界生物体内广泛存在,由于该类化合物的结构多样性与良好的药用价值,其化学合成一直是有机化学家的研究热点之一。值得一提的是,随着近年来不对称催化化学的快速发展,此类生物碱的不对称合成研究已经引起了人们的极大兴趣。本学位论文围绕若干具有重要生理活性的夹竹桃科生物碱的高效合成,基于双烯酮对映选择性去对称化策略,设计、发展了新颖的有机催化的“胺解/aza-Michael加成”串联反应,为具有手性全碳季碳中心的氢化咔唑结构单元的不对称催化合成提供了新方法,并以此为关键反应完成了夹竹桃科生物碱(+)-limaspermidine、(+)-1-acetylaspidoalbidine及(+)-deethylibophyllidine的对映选择性合成研究。同时,基于上述关键的不对称催化串联反应,我们还对具有独特五环结构的夹竹桃科生物碱(-)-melotenine A的化学合成进行了合成探索。该论文主要分为以下五个部分:第一章:系统总结归纳了吲哚生物碱中氢化咔唑骨架的构建,介绍了文献已有的对映选择性合成方法,并简述了相关合成应用。第二章:针对含有手性季碳的氢化咔唑骨架的构建,结合对双烯酮的对映选择性去对称化研究的文献综述,阐述了“不对称催化胺解/aza-Michael串联反应”的设计、发展!该反应研究不仅为氢化咔唑的手性合成提供了新方法,而且为基于双烯酮的不对称催化研究增加了新内容。第三、四章:基于上述关键的不对称催化串联方法学研究,从多样性合成的角度出发,发展了夹竹桃科生物碱(+)-limaspermidine、(+)-l-acetylaspidoalbidine与(+)-deethylibophyllidine的对映选择性合成新路线。该合成研究在一定程度上丰富了这些生物碱的手性合成化学。第五章:为了进一步拓展上述关键串联反应的合成应用,基于上述具有合成发散性的共同中间体,结合后续共轭双烯七元环结构的构建尝试,初步探讨了夹竹桃科生物碱(-)-melotenineA的合成研究。尽管目前相关工作尚在进行之中,但该研究为相关生物碱的化学合成奠定了基础。

关键词： 有机小分子催化   不对称合成   Michael加成   方酰胺   硫脲   2-氨基-4H-色烯   2-氨基-4H-吡喃  

摘要： 色烯,又称苯并吡喃,是一类非常重要的有机杂环化合物,广泛存在于天然产物中。色烯及其衍生物具有非常好的生物活性和药理活性。在色烯的众多衍生物中,多取代的2-氨基-4H-色烯及多取代2-氨基-4H-吡喃化合物具有出色的生物活性和药理活性。许多生物活性分子及天然有机化合物中都含有2-氨基-4H-色烯及2-氨基-4H-吡喃化合物的基本结构单元。因此,近十余年,它们的合成方法受到人们极大的关注,并取得很大进展。但与非手性合成相比,它们的手性合成研究相对较少。因此开展这类化合物的不对称合成研究具有重要的意义和良好的应用前景。本论文设计合成了一系列双功能手性硫脲和方酰胺催化剂,并将其应用于多种手性2-氨基-4H-色烯和2-氨基-4H-吡喃衍生物的不对称合成研究。开展的主要工作如下:发展了一种有机小分子催化(E)-2-(2-硝基乙烯基)苯酚和丙二腈的不对称Michael加成/环化反应策略,成功合成了一系列手性2-氨基-4-硝基甲基-4H-色烯-3-腈化合物。通过对催化剂的筛选和反应条件的优化,我们发现在60 oC下,以10 mol%天然奎宁衍生的双功能硫脲为催化剂,反应以高的反应速率和好的对映选择性合成了2-氨基-4-硝基甲基-4H-色烯-3-腈(最高可达91%ee)。对该催化反应的机理进行了初步探讨,提出了催化剂是以双氢键活化(E)-2-(2-硝基乙烯基)苯酚,以奎宁环上的叔胺结构活化丙二腈来控制反应立体选择性的。研究了双功能手性方酰胺催化剂催化的环己二酮与苄叉丙二腈之间的不对称Michael加成/环化反应,成功合成了一系列手性2-氨基-4-芳基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡喃-3-腈化合物。通过对催化剂的筛选和反应条件的优化,我们发现在0 oC下,以双功能手性方酰胺催化剂为催化剂,催化环己二酮与苄叉丙二腈之间的不对称Michael加成/环化反应能在5小时内高效迅速的完成,生成R构型的2-氨基-4-芳基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡喃-3-腈衍生物,并获得很高的产率和较好的对映选择性。首次将手性有机催化剂用于不对称催化吲哚与亚胺色烯的Friedel-Crafts烷基化反应,合成出一系列手性2-氨基-4-(3-吲哚基)-4H-色烯-3-腈化合物,并取得了好的产率和中等的对映选择性。通过对反应催化剂的筛选,添加剂和反应溶剂等条件的优化,以手性天然奎宁衍生的硫脲为催化剂,2-甲基苯甲酸为添加剂,在室温条件下,催化吲哚与亚胺色烯的Michael加成反应,得到了12个2-氨基-4-(3-吲哚基)-4H-色烯-3-腈衍生物。设计了有机小分子催化2,6-双亚苄基环戊酮和丙二腈的不对称Michael加成/环化反应策略,成功合成了一系列手性2-氨基-4-芳基-4H-吡喃-3-腈化合物。通过对催化剂的筛选和反应条件的优化,发现在室温下,以天然奎宁衍生的双功能方酰胺为催化剂,催化2,6-双亚苄基环戊酮和丙二腈的不对称Michael加成/环化反应,以高产率和好的对映选择性获得手性2-氨基-4-芳基-4H-吡喃-3-腈化合物(最高可达98%ee)。对该催化反应的机理进行了初步探讨,方酰胺催化剂是以双氢键活化2,6-双亚苄基环戊酮,以奎宁环上的叔胺结构活化丙二腈来控制反应立体选择性的。

关键词： 普瑞巴林   催化氢化   迈克尔加成   不对称开环  

摘要： 普瑞巴林是用于治疗癫痫、抗惊厥和外周神经疼痛等疾病的药物.本文对近年来报道的普瑞巴林的不对称合成方法进行总结,主要有催化氢化、迈克尔加成及不对称开环反应几种方法.

关键词： 亲核钯化   碳环化   不对称合成   手性助剂   炔烃水化   官能团化反应  

摘要： 炔烃是人类发展历史上一类非常重要的石油化工大宗产品,为国家经济发展和人民生活生产提供重要的原材料。同样,由于存在活泼的碳碳三键,炔烃也一直推动着有机合成的发展。纵观有机合成的发展史,炔烃一直扮演着举足轻重的角色。特别是在过去几十年里,炔烃化学的快速发展不仅仅是因为炔烃本身的特殊性质在生物化学和材料化学中得到广泛应用,更重要的是炔烃作为非常有用的有机合成子能够进一步转化为各种官能团,为现代药物合成提供更多的可能性。所以,利用简便直接的方法将炔烃转化为复杂多官能团的有机分子必然会是现代有机合成化学的研究热点之一。一直以来,过渡金属催化的炔烃官能团化反应是炔烃转化的重要方法之一。过渡金属主要包括Pd,Au,Cu,Hg,Rh,Ir,Zn等,其中由于过渡金属Pd催化剂的一些特殊催化性质,从而获得化学工作者的较多关注。这可能是因为作为Pd催化炔烃官能团化反应中最常见的亲核钯化过程是利用二价钯与炔烃三键的络合配位,在不同亲核试剂的作用下,发生顺式加成或反式加成,从而得到一个相对于其他金属较为稳定的烯基钯物种。此烯基钯物种能够发生质解反应生成相应烯烃,或与双键迁移插入生成烷基钯物种然后再发生一系列的后续串联反应。我们课题组对于Pd催化炔烃官能团化反应也做了较多的相关研究,特别是利用这类反应合成不同杂环类化合物取得了一定的研究成果。基于上述背景,在课题组的研究工作之上,本论文系统研究了以亲核钯化启动的炔烃官能团化反应并完成了相应反应的不对称合成。这些研究成果将分为以下三个部分逐一介绍:第二章研究了以亲核氯钯化启动的分子间烯炔烃的碳环化反应。反应利用炔酸或炔醇与末端烯烃作为底物,在Pd Cl2作催化剂,Cu Cl2作添加剂,乙腈作溶剂的条件下,室温下反应即可得到相应的碳酯或醚环化产物。此反应的优点在于条件温和,底物简单易得,适用性较为广泛。此外,该反应所得产物具有较高的产率以及区域选择性。第三章研究了以亲核氯钯化启动的分子间烯炔烃的不对称碳酯化反应。该研究工作首次利用手性双胺助剂实现了氯钯化启动的分子间烯炔烃的不对称碳酯化反应。我们巧妙地设计了一个链有手性助剂的底物与末端烯烃发生不对称碳酯化反应,该反应的产物的对映选择性最高可达91%ee值。值得一提的是,底物上的手性助剂在反应的过程中即可自行掉落,并且手性构型保持。第四章介绍了酰胺氧协助的钯催化炔烃水化反应。该反应利用含酰胺基团的炔烃,通过亲核氧钯化过程,得到一个含N,O杂环的中间体,此中间体在酸性条件下进行开环,从而得到相应的水化产物。相比较其他水化反应,该方法的特点为官能团的兼容性比较好,反应条件温和简单。另外,此反应很好地解决了炔烃水化反应中对于内炔底物的区域选择性问题。

关键词： 有机催化   串联反应   三氟甲基化   不对称合成  

摘要： 有机氟化学作为有机化学的重要分支在过去几十年中发展迅速。由于氟元素的电负性较强,能够显著地改变分子物理、化学以及生物活性等方面的性质。含有氟元素的有机化合物在医药、农药、染料、光电材料等领域应用十分广泛。含有苯并吡喃结构的化合物以及氧杂蒽化合物广泛存在与天然产物和医药中间体中,特别是含三氟甲基季碳中心结构的化合物在多种医药中间体中存在。因此含有三氟甲基季碳中心结构的氧杂环化合物可能会在医药方面存在应用价值。对映选择性地合成含有三氟甲基季碳中心的苯并吡喃化合物,合成含有三氟甲基季碳中心的氧杂蒽化合物意义重大。本论文包含以下内容。1主要研究对映选择性地合成含三氟甲基季碳中心的苯并吡喃化合物。首先是依据已有文献合成了8种2-三氟乙酰基苯酚和15种炔醛,同时也合成了5种手性仲胺催化剂。利用合成的催化剂和原料对映选择性的合成含三氟甲基季碳中心苯并吡喃化合物。在最优条件下对映选择性地合成了22个苯并吡喃化合物,产率最高可达99%,ee值最高可达99%。所有化合物均为新化合物。化合物3j的绝对构型经过单晶衍射确定为R构型。DFT计算表明,炔醛的取代基对ee值影响较大,计算结果与实验结果吻合。同时根据已有文献提出了相应的反应机理。2主要研究了2-三氟乙酰基苯酚与苯炔进行的串联反应。优化出了最佳反应条件,在最优条件下2-三氟乙酰基苯酚与苯炔进行串联反应,合成含三氟甲基季碳中心的氧杂蒽化合物15个。产品经过核磁、高分辨质谱鉴定为目标化合物。根据已有文献提出了相应的反应机理。3主要研究了对映选择性地合成含三氟甲基季碳中心的喹啉化合物。初步探索了反应条件,考察了催化剂、反应介质、反应温度对收率及对映选择性的影响。为后续研究工作奠定试验基础。综上所述,本论文基于2-三氟乙酰基苯酚对映选择性合成了含三氟甲基季碳中心的苯并吡喃化合物。合成了含三氟甲基季碳中心的氧杂蒽化合物。探索了对映选择性合成含三氟甲基季碳中心结构喹啉的反应条件。发展了构建三氟甲基季碳中心结构的方法学。这些方法具有理论和应用的潜在价值。