关键词： γ-丁内酰胺   不对称催化   有机催化   镁催化   插烯反应   Michael加成   共轭腈化  

摘要： γ-丁内酰胺(吡咯烷酮)是一类分布相当广泛的含氮五元杂环化合物,存在于许多天然产物和非天然合成化合物的分子基本骨架中,而这类分子大部分具有很好的生物活性和医药价值。为了便于化学合成和生物医学应用研究,发展简单高效的化学方法来构筑各类γ-丁内酰胺衍生物,一直以来都是当代有机合成化学中最为重要的领域之一。截至目前,在化学家发展的一系列合成策略中,过渡金属催化的分子内环化反应,亚胺和琥珀酸酐的环加成反应和烯丙基硅的[3+2]环加成反应是比较经典的合成方法。然而这些催化体系主要致力于γ-丁内酰胺衍生物的消旋合成,在不对称合成方面很少有出色的工作被报道。鉴于手性是自然界的基本属性之一,特别是在生命物质中至关重要,不同的对映体可以表现出完全不同甚至相反的生物活性。因此,发展出简单高效的合成光学纯γ-丁内酰胺衍生物的化学方法显得非常必有,且具有实用价值。本论文的工作主要围绕对映选择性地合成γ-丁内酰胺衍生物这一目的,以发现和发展各种新的不对称反应方法学为主要内容。我们以γ-丁烯内酰胺、三甲基硅腈和恶唑酮为起始原料进行不对称加成反应,并且将这些反应应用到γ-丁内酰胺衍生物或者其前体的不对称合成中。本论文分为五章。第一章是针对γ-丁内酰胺衍生物的各种合成方法,以及从γ-丁烯内酰胺出发合成光学活性γ-丁内酰胺衍生物,对这两个方面的研究进展进行文献综述。在第二章,我们首次发展了 γ-丁烯内酰胺底物的不对称Aldol加成/异构化反应、不对称插烯1,6-加成反应、不对称插烯Michael加成反应。此类方法不仅拓展了丁烯内酰胺底物的反应位点,使之能够在其α-位发生亲核加成;也拓宽了其γ-位的不对称加成反应类型;与此同时,我们用一种简单间接的策略合成该底物的烷基酯衍生物,为合成各种取代的γ-丁内酰胺提供了三种新方法。在第三章,我们发展了一种新颖的手性酚镁催化剂催化的不对称共轭腈化反应,不饱和酮和酰胺底物都取得很高的立体化学控制。这些腈化产物在非常温和的还原条件下,一步反应就可以合成高光学纯β-位取代的γ-丁内酰胺衍生物。相比于以往过渡金属催化体系,最近发展起来的镁催化剂廉价无毒环保,为该类化合物的药物化学研究提供了新的研究平台,也代表了化学催化领域中一种更加注重实用的发展方向。在第四章,我们发展了恶唑酮对不饱和三氯甲基酮的不对称1,4-加成反应,合成一系列多取代光学纯γ-丁内酰胺衍生物合成中非常重要的合成前体,通过文献报道的合成路径,加成产物环异构化就可以合成它们。该方法为合成多手性中心、多功能化的光学纯丁内酰胺提供了全新的途径。最后一章是对本论文工作的总结和展望。

关键词： 脂肪酰胺   不对称碳-氢键   不对称碳-磷键   活化反应   偶联反应   金属钯  

摘要： 钯是过渡金属催化中常用的金属之一，本论文对金属钯催化的不对称C(sp3)-H键活化反应和C(sp2)-P键偶联反应进行了研究，主要内容如下:　　一、以8-氨基喹啉作为导向基，将手性磷酰胺和磷酸用于控制碳氢键活化反应的立体选择性，顺利实现了脂肪酰胺β-位C(sp3)-H键的不对称芳基化反应。在较高的反应温度下，带有不同取代基的底物在标准条件下均可以较好的收率和中等至较高的e.r.值得到手性产物，并且配体对反应有着明显的促进作用。动力学同位素效应实验证明C-H键活化是整个反应的决速步。　　二、以(C3H5)PdCp作为催化剂，对芳基亚磷酸酯与取代芳烃的不对称C(sp2)-P键偶联反应进行了初步的研究。通过对手性膦配体以及反应条件的大量优化，以中等的ee值构建了手性芳基磷酸酯化合物，这反应是以芳基亚磷酸酯的动力学拆分形式进行的。

关键词： (-)-新黄皮酰胺   不对称合成   选择性氧化   立体选择性还原  

摘要： 新黄皮酰胺是从芸香科黄皮属植物黄皮叶的水浸膏中分离得到的七种有效成分之一,属于吡咯烷酮类化合物。它是黄皮叶中另一个吡咯烷酮类有效成分黄皮酰胺的几何异构体。其药理作用较为单一,只能缩短巴比妥类药物引起的睡眠时间延长。本文为研究黄皮叶中的手性吡咯烷酮类化合物的构效关系时提供药理实验的样品,在总结国内外有关光学活性新黄皮酰胺合成方法的基础上,设计了一条(-)-新黄皮酰胺的合成路线,并对关键中间体N-甲基-N-苯甲酰甲基-α,β-环氧-β-苯基丙酰胺的合成工艺进行详细的考察。以反式肉桂醛为起始物,经不对称催化环氧化,氧化酯化获得关键了中间体(2S,3R)-β苯基缩水甘油酸甲酯,并以此中间体为起始原料,经酯胺缩合,羟基氧化,碱性条件下环合,羰基选择性还原,合成了目标产物(-)-新黄皮酰胺,获得了总收率:20%(从桂皮醛醛计)和98.5%的ee值,目标化合物均经IR、1H-NMR、MS确证结构。对上述合成路线中关键中间体N-甲基-N-苯甲酰甲基-α,β-环氧-β-苯基丙酰胺的合成中羟基的氧化方法及(-)-新黄皮酰胺中C7位羰基的立体选择性还原方法进行了详细的考察。在对关键中间体N-甲基-N-苯甲酰甲基-α,β-环氧-β-苯基丙酰胺的合成中,氧化效果差、反应后处理复杂,污染严重等问题一直是制约其实现工业化生产的关键问题。因此,我们考察了多种氧化剂(高锰酸钾/硫酸铜、活性二氧化锰、重铬酸吡啶(PDC)、氯铬酸吡啶(PCC)、1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(DMP))的氧化效果及不同的后处理方法,结果发现,当选用Dess-Martin氧化剂对其进行氧化时,收率从文献报道的83.9%提高到了92%,且反应温和完全,后处理简单,污染小,是最适的氧化方法。在对(-)-新黄皮酰胺酮的C7位羰基的立体选择性还原时,我们参考文献的方法,分别考察了Na BH4、三甲氧基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、硼氢化锌还原法、Corey-Bakshi-Shibata还原法、Meerwein-ponndorf-verley还原法、BINAL-H还原法等多种还原剂及还原方法对C7位羰基的还原,结果发现使用(S)-BINAL-H对其进行还原时,可获得单一异构体(-)-表新黄皮酰胺,而当使用(S)-CBS还原剂进行还原时,亦可获得单一异构体(-)-新黄皮酰胺,二者均获得了较好的立体选择性结果和较好的产率。本文还对戴斯-马丁氧化剂氧化羟基的机理及C7位羰基立体选择性还原的机理进行了初步探讨。综上所述,本文路线具有较高的总产率和ee值,操作简单,反应条件温和,后处理简单,是一种简单有效的合成(-)-新黄皮酰胺的方法。

关键词： chiral pool   dihydroxylation   indolizidines   quinolizidine   ring-closing metathesis  

摘要： A concise asymmetric synthetic route to two new tetrahydroxyindolizidinone and quinolizidinone derivatives has been developed from a common intermediate which featured a highly selective dihydroxylation reaction and a RCM reaction as key steps.

关键词： Talabostat   抗癌药物   绿色化学   含硼有机化合物   不对称合成  

摘要： 提出了一种新型绿色合成抗癌药物Talabostat及其衍生物的新方法,该方法能够高产率、高选择性地合成一系列Talabostat及其衍生物。相比传统的使用有机溶剂的方法,本文方法选用水作为溶剂,具有成本低廉、安全无污染、产物易于分离等优点。利用提出的方法可以简便地合成出一类具有生物活性的含硼有机化合物,在抗癌药物的研发和应用领域具有十分重要的发展潜力。

关键词： Henry反应   手性药物   不对称合成   不对称催化   药物合成  

摘要： 介绍了Henry反应在手性药物的不对称合成应用中的最新研究进展。按不同的催化剂体系和反应底物两方面进行分类:手性催化剂体系包括金属催化和有机小分子催化两大类;反应底物包括醛,酮酸酯,酮酰胺,亚胺,硝基甲烷,硝基乙烷,硝基乙醇等。

关键词： 手性化合物   酶促催化   不对称合成  

摘要： 手性化合物由于具有特殊的立体结构,其对映体常表现出不同的物理化学特性和生理活性,近年来在新材料开发、新药设计、精细化学品合成等领域中发挥重要作用.手性化合物的传统制备方法是化学法,即利用手性配体或前体和催化剂(常为过渡金属)等来进行不对称合成.但由于这些方法存在试剂昂贵、反应条件苛刻(高温高压与强酸强碱)、光学纯度低等缺点,难于适应实际工业生产的要求[1].与传统化学合成法相比。

关键词： 不对称合成   手性辅助剂   固相光化学   NorrishⅡ  

摘要： 由二环庚二烯为起始原料合成二环己烷酮类衍生物,以手性胺作为手性辅助剂进行固相不对称光化学反应研究,探讨了反应时间和反应温度对光化学裂解产率和对映选择性的影响,ee值最高达到75%。

关键词： 格尔德霉素   手性γ-丁内酯   不对称合成  

摘要： 以D-三乙酰葡萄糖烯为最初原料，经三步反应合成了已知内酯化合物5.以羰基a位哑甲基化、底物诱导的不对称催化氢化反应为关键步骤，构建了关键的C（14）位手性中心．最终，经10步反应、以24％的总产率合成了苯醌安莎霉素类天然产物格尔德霉素（Geldanamycin）的C（11）～C（21）片段．

关键词： (+)-生物素   (3aS,6aR)-1,3-双(4-甲氧苄基)-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮   不对称醇解   中间体   合成  

摘要： 富马酸经溴加成,对甲氧基苄胺化保护,三光气闭环及脱水反应制得(3aS,6aR)-1,3-双(4-甲氧苄基)-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6(6aH)-三酮(12),12经奎宁催化不对称醇解、高区域选择性还原,硫代反应制得(+)-生物素关键中间体(3aS,6aR)-1,3-双(4-甲氧苄基)-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮,总收率44%。