摘要： This dissertation will discuss in depth four main projects pertaining to the synthesis and utility of organoboronates for the construction of enantioenriched small molecules. First, reaction optimization and substrate scope expansion of the platinum-catalyzed enantioselective diboration of alkenes are reported. Based on extensive experimental and computational mechanistic analysis, a preliminary stereochemical model is also proposed. A practical boron-Wittig reaction is presented in which synthetically challenging di- and trisubstituted vinyl boronates can be accessed in a highly stereoselective fashion from readily available starting materials. The enantioselective diboration of cis- and trans-vinyl boronates furnished novel 1,1,2-tris(boronate) esters in up to 95:5 er. The intermediate tris(boronate) esters were employed successfully in deborylative alkylations to furnish enantioenriched internal vicinal bis(boronates) in excellent diasteoselectivity. In the final chapter, an enantioselective palladium-catalyzed intramolecular Suzuki-Miyaura coupling between allyl boronates and aryl electrophiles is disclosed. The newly developed transformation provides enantioenriched 5, 6, and 7-membered carbocycles in up to 93:7 er.

关键词： 三芳基甲烷   2,3'-二吲哚基   手性磷酰胺   不对称合成  

摘要： 杂-三芳基甲烷是一类结构比较特殊的骨架，在材料科学、生物化学以及药物化学等领域都有广泛的应用，其中双吲哚取代的三芳基甲烷因其在抗肿瘤方面所表现出的广阔前景而倍受关注。由于缺乏对映选择性合成双吲哚取代的三芳基甲烷的有效方法，这就制约了其手性分子在生物活性方面的研究。目前，仅有两例关于不对称合成3，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的策略，而针对2，3'或2，2'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的不对称合成尚未见报道。本论文以2-吲哚甲基醇衍生物和吲哚作为反应底物，在手性磷酰胺的催化作用下，首次实现了2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的不对称合成，并通过NMR波谱分析方法和CD光谱确定了其绝对构型。　　首先，我们综述了吲哚C-3、C-2和N-1位参与的手性碳中心构建方法的研究进展，在此基础上提出了选题依据，设计了一种通过2-吲哚甲基醇和吲哚的不对称反应来合成2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的策略。接着设计并合成了一系列2-吲哚甲基醇衍生物以及BINOL为手性基本骨架的Br(o)nsted酸催化剂。　　其次，我们通过一种在吲哚C-2位构建手性中心的新方法实现了2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的不对称合成。该方法以低反应活性的2-吲哚甲基醇衍生物作为反应底物，在最简单BINOL衍生的N-Tf取代磷酰胺的催化作用下，经碳正离子与吲哚的不对称亲电取代反应而得以实现，且唯一副产物是水，具有简单、清洁和原子经济性的优点。同时，该反应具有较好的普适性，对于不同结构的底物，所得产物的收率几乎都大于90％，ee值35-96％。　　最后，我们借助NMR波谱分析方法和CD光谱确定了手性2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷类化合物的绝对构型。我们将手性2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷分别与（R)-和(S）-α-甲氧基苯乙酸缩合，得到了一对非对映异构体结构。通过1H-NMR、1H-1H NOESY、1H-13C HSQC和1H-13C HMBC波谱分析，我们对每一个非对映异构体质子化学位移做了归属并建立了优势构象模型。最终，我们通过这对非对映异构体质子化学位移差别判定了手性2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷类化合物的绝对构型。另外，CD光谱分析结果也与前面NMR判定的手性2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的绝对构型一致。这些结果为将来研究手性对2，3'-二吲哚基取代的三芳基甲烷的生物活性影响具有重要意义。

关键词： 去芳化   木脂素   gymnothelignan N   虎皮楠生物碱   daphenylline   天然产物合成  

摘要： 本论文主要叙述了近年来天然产物合成领域基于苯环的的去芳化策略的应用情况,并针对具有新颖结构的木脂素gymnothelignan N和虎皮楠生物碱daphenylline开展了不对称合成研究,全文共包含如下三章:第一章:苯环的去芳化策略在天然产物合成中的应用(综述)。简要介绍了苯环的去芳化策略在天然产物全合成的应用中的优点,并按照对苯环去芳化的不同方式分类介绍了近年来这一策略在天然产物合成领域的应用情况。最后,根据个人观点展望了这一领域未来的研究突破点。第二章:木脂素gymnothelignan N的不对称全合成研究。简要介绍了 gymnothelignan系列木脂素及相关天然产物的分离、活性以及合成背景。然后针对gymnothelignan系列木脂素提出了一条可能的生源合成假说,之后以此生源合成假说为指导对gymnothelignanN进行了反合成分析,以Evans syn aldol反应,分子内氢化脱水反应以及串联氧化去芳化/Friedel-Crafts反应为关键步骤,通过13步6.7%的总收率实现了 gymnothelignanN的不对称全合成。在此基础上,建立了 2,5-二芳基四氢呋喃(DATHF)化合物结构模型,并探索了其通用合成路线,拟建立一个相关的天然或者非天然化合物库,为后续的活性筛选以及药物先导化合物的发现打下基础。第三章:虎皮楠生物碱daphenylline的不对称合成研究。简要介绍了虎皮楠生物碱的分离背景以及近年来calyciphylline-A型虎皮楠生物碱的合成研究进展。然后针对具有新颖结构的虎皮楠生物碱daphenylline,分别以分子内[3+2]环加成/氮烷基化环化的策略和Diels-Alder/氧化芳构化的策略实现了 daphenylline的ABCE四环和DEF三环骨架的合成。之后,开展了daphenylline的不对称全合成研究,并取得了一些进展。

摘要： This thesis describes the use of an L−proline-derived chiral auxiliary for diastereoselective lithiation and ligand synthesis. Such compounds have been utilized in the Metallinos research group previously for the synthesis of N−substituted planar chiral ferrocenes. The first project describes the use of this chiral auxiliary as a directing group for N−benzyl substitution, providing products in up to 10:1 diastereomeric ratio (dr). These derivatives may serve as chiral ylidene precursors to serve as ligands in transition metal catalysis. In addition, an N−substituted planar chiral ferrocene ylidene ligand derived from the same chiral auxiliary was used to prepare rhodium complexes that were explored as potential catalysts for asymmetric hydroformylation.

关键词： 手性吲哚酮类化合物   结构设计   不对称合成   靛红  

摘要： 手性吲哚酮骨架广泛存在于天然产物或药物分子结构中，因此，研究新型的手性3-位吲哚酮衍生物的不对称合成方法具有十分重要的意义。本论文主要围绕新型手性3-位吲哚酮的结构设计和不对称合成展开相关研究工作，主要包括以下内容:　　首先，采用有机催化的方法，系统地研究了靛红与吲哚酮的不对称Aldol反应，合成了不同结构类型的手性3-羟基-3，3'-双吲哚酮。通过考察各种因素对该反应的影响，筛选出了最优的催化剂，建立了良好的催化体系。并对反应底物进行了拓展，取得了良好的化学产率和立体选择性。同时，还对双功能有机催化剂的手性诱导机制进行了探讨。　　其次，在有机催化剂的作用下，研究了靛红、苄胺与马来酰亚胺的一锅法1，3-偶极[3+2]环加成反应，手性合成了具有潜在抗癌活性的含有四个连续手性中心（其中包含一个手性季碳中心）的螺环[吡咯3，2'-吲哚酮]，该方法条件温和、简单，化学产率良好，非对映体选择性和对映体选择性结果优秀。通过X-单晶衍射确定了产物的绝对构型，并对有机催化的1，3-偶极[3+2]环加成反应可能的手性诱导机理进行了初步的探索。　　最后，研究了靛红、2-氨甲基吡啶与靛红衍生的亚胺的1，3-偶极[3+2]环加成反应，构建了具有重要生物活性的含有三个手性中心（其中包含两个手性季碳中心）的双螺环[咪唑-吲哚酮]骨架，化学产率良好，非对映体选择性优秀。这为该类化合物的药物化学研究提供了新的依据。

摘要： Biosynthetic pathway engineering is rapidly growing by rationally harnessing the enzymatic potential of microbial systems. While marine cyanobacterial genus and a few gram positive bacteria (such as Saccharopolyspora erythraea) have offered an extensive array of promising biocatalysts with unique modular functions as polyketide synthases (PKS), non-ribosomal peptide synthetases (NPRS) or their hybrids, the biosynthetic potential of soil cyanobacteria and marine Nocardiopsis genus largely remain unexplored. Herein we study a marine actinomycete, Nocardiopsis sp. CMB-M0232 isolate as a model organism through an integrated approach involving genome sequencing, metabolic engineering, tandem-MS and asymmetric synthesis to reconstruct multiple biosynthetic pathways leading to PKS, NRPS, alkaloids and their hybrids as potential candidates for clinically relevant drug development. Chapter 1 and Appendix 2 introduce the reader to the significance of marine actinomycetes in the context of drug discovery and development. Chapters 2, 3 and 4 describe multiple recent success stories on the mechanistic investigations of novel biocatalytic systems discovered through this integrated approach applied to Nocardiopsis, for the first time. Specifically, Chapter 2 describes the metabolic pathway to nocardioazines that are candidates for anti-tumor drug development through their participation as inhibitors of p-glycoprotein-mediated efflux. Their biosynthetic pathway is dissected. Chapter 3 builds on the noz gene cluster and NozA as a biocatalyst. Chapter 4 describes the nsn-coded modular megasynthase-based biosynthetic machinery for the assembly of the nocardiopsins. The nocardiopsins are polyketide-non-ribosomal peptide hybrid natural products that are structurally homologous to the rapamycins but are indeed distinct at select positions. Therefore, the nocardiopsin biosynthetic pathway is not only interesting and significant for the potential of creating new mTOR pathway analogs for th

关键词： 叔丁基腙   催化不对称合成   衍生反应   3-取代-3-羟基氧化吲哚  

摘要： 本文论述了以靛红和甲醛叔丁基腙为底物,用有机金属催化剂催化高效合成了3-取代-3-羟基氧化吲哚。反应条件温和,底物适用范围广。并进行了衍生化研究,合成了结构新颖的3,3’-二取代氧化吲哚。为这一类具有很好潜在生物活性的化合物提供了一种新的合成方法。3-取代-3-羟基氧化吲哚类化合物是潜在的药物合成中间体,在药物合成等领域有非常大的应用价值,因而受到了科学家们的广泛关注。鉴于此,我们小组用靛红和腙作为底物,使用双核锌催化体系,催化合成了手性的3-取代-3-羟基氧化吲哚。通过筛选催化剂、溶剂、添加剂和温度,得到了反应的最佳条件(98%的产率和97%ee)。随后进行了底物拓展,大多数产物都有90%以上的产率和ee值,因而该反应有较好的底物普适性。并对可能的机理进行了推测。最后,又对得到的产物进行了衍生化研究,通过三步反应,得到了3,3’-二取代的具有四级手性碳中心的氧化吲哚。

关键词： (3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯   氧化还原酶   不对称还原   辅酶再生   分子改造  

摘要： (3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯((3R,5S)-CDHH)是合成具有高效降血脂药效的他汀类药物的关键手性砌块。以6-氯-3,5-二羰基己酸叔丁酯(CDOH)为出发底物,经两步生物法不对称还原的合成路径是目前最具潜力的制备方法。本论文对这两步不对称还原反应的催化剂及工艺分别进行了系统的研究,主要内容如下：一、对酶法不对称还原CDOH合成(S)-6-氯-3-羰基-5-羟基己酸叔丁酯((S)-CHOH)的催化剂进行筛选,确定来自Lactobacillus kefir DSM 20587的醇脱氢酶的四点突变体LkTADH (A94T/F147L/A202L/L199H))为最佳催化剂,其比活为1.27 U/mg, e.e值>99.5%。结合LkTADH的酶学性质研究及底物的稳定性研究,确定最佳反应条件为pH 5.5,20℃。由于存在严重的底物抑制,且底物在水溶液中不稳定,故采用底物连续流加的策略,以LkTADH全细胞为催化剂进行过程工艺优化,最终将底物终浓度提高到100g/L,反应38 h,产物浓度达到401.5 mM,过程TTN数为16,060 mol/mol,副产物呋喃酮的累积量仅为6.1 mol%,时空产率达10.6 mM/h。二、通过LkTADH的回复突变研究,并结合同源建模和分子对接分析,研究了LkTADH的构效关系。反应动力学研究表明LkTADH及其突变体均存在部分非竞争性底物抑制现象。F147L显著提高酶对底物CDOH的亲和力和催化效率,并部分缓解底物抑制,该点突变通过影响Asnl57的构象进而使其侧链氨基与构成活性中心疏水小口袋的Glu145的羧基氧形成氢键,使Glu145在疏水口袋处侧链二面角向上偏转,稳定底物活性中心的同时,扩大的疏水口袋促进了酶对双基团酮类底物的催化。A202L使容纳叔丁基的口袋疏水性增加,提高了酶对CDOH的亲和力,并显著缓解了底物抑制。A94T和L199H缩小了底物结合口袋,反而不利于酶对CDOH的催化。回复突变改造过程中得到的最佳突变体为M147-202 (F147L/A202L),其对CDOH的比活为2.61 U/mg, e.e值.>99.5%。以M147-202全细胞为催化剂,底物终浓度为100g/L(补料),反应21h底物完全转化,产物(S)-CHOH浓度达418.3mM,副产物的累积量仅为1.0mol%,TTN数为16,732 mol/mol,时空产率达19.9mM/h,较同等条件下LkTADH的时空产率提高了近1倍,为该步反应目前报道的最高工艺水平。三.对酶法不对称还原(S)-CHOH合成(3R,5S)-CDHH的催化剂进行筛选,确定来自Candida magnoliae CGMCC 2.1919的CR为最佳催化剂,其比活达6.98U/mg,de.值为99.0%,通过定点突变获得热稳定性提高的葡萄糖脱氢酶GDH-Q,并将GDH-Q与CR进行共表达研究,获得能使两个酶反应速率匹配的共表达体系*** BL21(DE3)/pET30-CR+pACYCDuet-GDH-Q,实现辅酶的高效原位再生。以该共表达菌株全细胞为催化剂,对该不对称还原催化工艺进行研究,得到最佳反应条件为30℃、pH 6.5、葡萄糖与底物质量比为1：1,在5 gDcw/L细胞量、0.1mM NADP+浓度下,最高底物浓度可达400g/L,反应24 h转化率为99.5%,此时TTN数达到16,796 mol/mol,经萃取分离所得产物纯度为99%, d.e.值为99.6%。

关键词： 不对称合成   有机催化   氧化吲哚   氟烷基化  

摘要： 不对称催化的有机合成在药物发现上扮演着重要的角色。研究发现将氟元素引入到药物分子中,能提高其代谢稳定性,影响药物分子的生化特性。此外,氟在受体与配体的结合中也扮演着重要的角色,特别是能够提高药物分子的生物活性。由于天然存在的有机氟化物比较少,近年来对有机氟化合物的合成引起了有机化学家的重视,特别是光学活性的有机氟化合物。光学活性的3,3'-双取代的氧化吲哚是很多天然产物、生物活性分子和药物分子的骨架。研究发现将有生物活性的氧化吲哚分子中的非芳环上的一个氢原子用氟取代后,可能会影响其生化特性,例如BMS-204352是一个有潜在治疗中风作用的氧化吲哚分子,其3位上是一个氟原子。但是,在氧化吲哚的三位上能够选择性地引入氟烷基化的基团的方法仍比较少见。基于我们课题组长期在研究构建光学活性的氧化吲哚上积累的经验和方法,我们利用有机催化的策略,发展了一种高效的在氧化吲哚的3位上引入了单氟烷基官能团的方法,以好的产率,非常优秀的dr值和ee值成功的获得了多种单氟烷基取代的氧化吲哚化合物。此外,我们成功衍生获得了两种非常重要的药物分子骨架,丰富了具有重要生物活性的氧化吲哚分子化合物库。我们发展的策略不仅在不对称合成单氟烷基取代的氧化吲哚方面做了重要补充,同时在小分子药物筛选、非天然含氟氨基酸的构建以及活性多肽的改造中具有潜在的重要应用价值。

关键词： 天然产物   Jaspine B   全合成   不对称合成  

摘要： 多取代四氢呋喃是具有很好生物活性天然产物的结构的重要组成部分。在本文展现的研究内容是对含有四氢呋喃结构的天然产物pachastrissamine(又称Jaspine B)的全合成,以及发展了一种新的合成方法合成它的三个非对映异构体。Jaspine B是Higa等人在2002年从Okinawan海绵动物Pachastissa sp.和Jaspis sp.中分离得到的一个脱氢鞘氨醇衍生物,它是天然产物中发现的第一个脱氢鞘氨醇衍生物。随后,Debitus等人于2003年从Vanuatuan海绵Jaspis sp.中分离出了该天然产物。研究发现Jaspine B对P388,A549, HT29和MEL28等癌细胞在IC50值为10ng/mL水平时就表现出显著的抑制作用。通过新颖高效的发散型路线不对称合成了Jaspine B和它的三个非对映异构体。该路线通过价廉易得的L-丝氨酸作为手性源经17步反应完成了Jaspine B的四个立体构型的全合成。Jaspine B中的呋喃结构是通过硝酸银催化分子内环化来构建。经过关环这一关键步骤,利用空间位阻效应立体选择性还原合成天然产物Jaspine B。而3-epi-Pachastrissamin则通过硼氢化-氧化反应获得。2-epi-Pachastrissamin和2,3-epi-Pachastrissami这两个异构体的合成是通过氢诱导效应不对称合成得到,其立体选择性为3：1(顺/反)。合成中选用二异丙基乙胺这一个重要的含氮有机碱,可以方便高效地改变长链烷基侧链的立体构型。