关键词： 钯催化   乙烯基环状碳酸酯   选择性不对称合成   温控选择性   中环  

摘要： 中环化合物普遍存在于各种天然产物中,特别是具有吲哚中环骨架的化合物,表现出显著的生物活性。文献研究显示,中环化合物的合成存在跨环相互作用、易遭受分子间反应的影响以及立体选择性不能得到较好的控制等问题。因此,发展简洁高效、绿色友好的合成方法构建这种核心骨架是迫在眉睫的。乙烯基环状碳酸酯(VECs)是一种重要的合成子,自从1987年Yoshida首次使用其参与钯催化的脱羧反应后,VECs就被广泛地应用于各种不同的催化体系中,且在构建各种含手性中心的环系骨架中表现出独特的优势。然而,在已报道的催化反应中,很少有可以同时实现不同的环化反应,且可以较好的控制手性的方法。因此,在本文中,我们报道了一种在温度控制下,从同一底物组开始构建不同类型中环结构的方法。首先,我们在过渡金属钯和平面手性双膦配体的催化作用下,利用VECs脱羧形成π-烯丙基钯中间体,进而与吲哚氮杂二烯底物进行[5+4]环化反应,成功构建了具有较高收率(up to 99%)和优异对映选择性(up to>99:1 er)的吲哚并氮杂九元环化合物;随后通过对反应进行升温,得到具有优异对映选择性(up to 99:1 er)的吲哚螺七元环化合物,这些化合物结构还可以通过多种转换进一步多样化。此外,我们还通过对照实验和DFT计算对反应机理进行了进一步研究,更有助于理解观察到的钯催化[5+n]环化的区域选择性和对映选择性。

关键词： 不对称催化   铜催化   镍催化   协同催化   季碳氨基酸  

摘要： 氨基酸是组成生命体最重要的结构单元,在生命体内组合形成多肽和蛋白质,表达不同的理化性质和生物学性质。立体化学刚性的α-季碳氨基酸类化合物具有四取代立体中心的稳定结构,具有受限的构象且不易消旋化,能够增强多肽和蛋白质的理化和生物特性,并广泛存在于天然产物和药物分子等生物活性分子中。迄今为止,科学家们利用金属催化、有机小分子催化以及联合催化等不对称催化合成策略,实现了 α-季碳氨基酸类化合物不对称构建,为药物分子探索、天然产物合成和功能材料开发等方面提供了坚实的基础。因此,利用不对称催化合成策略,实现α-四元立体氨基酸类化合物的对映选择性构建逐渐成为当下不对称有机合成领域的研究热点。本论文主要对铜催化α-季碳氨基酸类化合物的立体选择性合成进行了研究。二氟甲基官能团具有独特的生物活性,在生命科学和药物化学领域具有广泛应用。然而,通过二氟卡宾物种直接进行立体化学控制的二氟甲基化转化尚未实现。我们以廉价易得的工业原料一氯二氟甲烷(氟利昂)作为二氟卡宾前体,发展了铜催化的不对称二氟甲基化反应,实现了相应α-季碳二氟甲基氨基酸类衍生物的高效立体选择性合成。基于此策略,我们实现了药物分子DFMO的不对称合成,为药物探索和开发提供了合成基础。炔基片段是一类具有多样转化性的不饱和基团,目前仅有少量的研究基于内炔官能团的不对称炔丙基转化。我们开发了新型镍/铜双金属催化体系,实现了氨基酸衍生席夫碱的区域和对映选择性炔丙基化反应,以较高收率和优异对映选择性制备了 一系列α-季碳炔丙基氨基酸类化合物。该反应为炔丙基化合物的手性制备提供了新方法,同时为开发一系列高效的立体控制反应提供了一种通用且可靠的方法。基于镍/铜协同催化体系,我们发展了氨基酸衍生席夫碱的立体发散性炔丙基化反应。通过两种手性金属催化剂的相互配合,实现了含有相邻立体中心的α-季碳炔丙基氨基酸类化合物所有对映异构体的不对称合成。基于此策略,我们实现了生物活性分子Amathaspiramide D及其类似物四种立体异构体的立体选择性合成。该协同催化策略为精准构建多手性的复杂天然产物和药物分子提供了新手段。

关键词： 扩展卟啉   手性光学性质   不对称合成   手性识别  

摘要： 手性是自然界的基本属性。在手性科学研究中,手性光学性质是极为重要的研究内容之一。该研究不仅有助于探索生命起源中的对称性破缺;而且对不对称催化、手性医药、手性材料等领域的发展也具有重要支撑作用。与当前手性光学领域普遍采用的有机小分子、液晶和聚合物等体系相比,扩展卟啉由于具有更大的共轭结构,常常具有扭曲的“8”字型螺旋构象和近红外吸收性能,由此成为研究手性光学性质的理想平台。然而,当前人们获取光学纯扩展卟啉主要通过手性高效液相色谱来对外消旋体进行拆分,该方法耗时、成本高、无法规模化制备。另一方面,传统的扩展卟啉结构较柔顺,在室温下容易发生外消旋化,由此严重制约了扩展卟啉的手性光学性质研究。围绕上述问题,本论文基于金属配位络合对扩展卟啉构象的固定以及手性配体诱导的不对称合成策略,系统研究了1,4-亚苯基掺杂的扩展卟啉配合物的不对称合成及其手性光学性质。论文主要内容包括以下四个部分:第一部分:对手性光学性质,如CD（圆二色性）、CPL（圆偏振发光）和g值（不对称因子）等相关背景知识,以及当前扩展卟啉的不对称合成、手性拆分、手性光学性质和手性识别应用等研究进展进行了概述。第二部分:基于实验室先前合成的1,4-亚苯基掺杂的“8”字形扩展卟啉1a,本论文通过金属钯的配位,成功实现了对其构象的固定及双钯络合物1a-Pd2的手性拆分。研究发现,扩展卟啉构象的固定不仅源于二价钯盐和吡咯氮原子间的配位作用,更为重要的是发生1,4-亚苯基上C-H键的活化,生成更加稳定的Pd-C共价键。在此基础上,本论文进一步通过手性双膦配体（DIOP）的不对称诱导,以中等产率和良好的对映选择性实现了双钯络合物1a-Pd2的不对称合成。手性光学性质研究表明,1a-Pd2的吸收不对称因子|gabs|在近红外I区（782 nm）处可达0.023。第三部分:在没有过渡金属的参与下,扩展卟啉1a构象灵活、无法实现对映体的分离和手性光学性质研究,能否通过meso-位的芳基化修饰对其结构进行刚化?为此,本论文设计并合成出1a的结构类似物1b。令人遗憾的是,meso-位芳基修饰后其构象由原来的“8”字形转变为扭曲的平行四边形,不具备手性特征。第四部分:为丰富和发展扩展卟啉的手性光学性质研究,除过渡金属钯以外,本论文进一步通过Rh I的配位,实现了另一类1,4-亚苯基掺杂扩展卟啉2a的手性光学性质研究。研究发现,2a的构象具有明显的溶剂效应,在极性溶剂（如二氯甲烷和甲醇）中可发生缓慢的外消旋化;Rh I配位后其构象得以固定,加热到100℃也不会发生外消旋化;其|gabs|最大值为0.018（613 nm）。此外,在应用方面,考虑到扩展卟啉体系在可见-近红外光区较强的手性光学响应,本论文还基于2a与部分具有重要生物活性手性羧酸的分子识别作用,发展出手性羧酸绝对构型和对映体过量（ee值）进行快速测定的光谱方法。

关键词： 有机合成   锌催化   螺环骨架   不对称反应  

摘要： 螺环骨架广泛存在于多种生物活性天然产物和药物分子中。其中，手性螺[1-茚酮-γ-丁内酯]衍生物和螺[1-茚酮-2,3-二氢呋喃]衍生物包含手性1-茚酮、γ-丁内酯以及2,3-二氢呋喃等多个生物活性单元，由于其内在的结构复杂性和刚性，因而引起了有机合成和药物化学家的广泛关注。　　在第二章中，我们采用手性双核锌催化剂实现了α-羟基-1-茚酮与烯基氧化吲哚的不对称Michael加成/内酯化串联反应，通过Br?nsted碱和Lewis酸协同活化模式实现了分子内酰胺C-N键的断裂，以较高的收率（高达75％yield）以及优异的立体选择性（高达20∶1dr,98％ee）获得了一系列光学纯的螺[1-茚酮-γ-丁内酯]衍生物。　　在第三章中，我们采用手性双核锌催化剂实现了α-羟基-1-茚酮与炔烯酮的对映选择性[3+2]环化反应，以高达84％的收率，20∶1的dr值以及99％的ee值获得了一系列对映体富集的螺[1-茚酮-2,3-二氢呋喃]衍生物。该反应具有广泛的底物范围、克级规模合成以及复杂分子后期功能化等特点。　　这两个反应不仅为新型螺[1-茚酮]衍生物的构建提供了有效的合成策略，而且丰富了双核锌催化剂在不对称催化领域中的应用。

关键词： 天然产物全合成   八角属倍半萜   Merrilactone A   还原型Heck反应  

摘要： 截至目前,人类已经从各类八角中分离得到了多种具有独特生物活性的萜类、木质素、苯丙素等活性成分。其中尤以各种萜类为最,已超过200种。研究证实,相当数量的八角属萜类天然产物在除虫、抗菌消炎、神经营养等方面有着优异的生物活性,具有极其巨大的利用潜力。本论文以具有良好促进神经生长活性的八角属anislactone型倍半萜(-)-merrilactone A为研究对象,主要包括以下三部分内容:第一章:本章简要回顾了萜类化合物的历史,说明了萜类化合物对人类的重要作用,同时介绍了八角属倍半萜类天然产物的独特结构与合成挑战。第二章:本章系统的叙述了八角属anislactone型倍半萜的发现、分离、活性以及生源合成假说等信息,同时全面概述了已报道的本文目标分子(-)-merrilactone A的全合成研究工作。第三章:本章详细说明了我们课题组不断尝试并最终探索出了一条消旋的merrilactone A分子形式合成路线的过程。第四章:本章详细介绍了我们在merrilactone A分子的不对称合成探索中对于不对称还原型Heck反应的研究工作,包括新型手性膦配体的合成与反应条件的筛选。

关键词： 不对称重排   手性Br(?)nsted酸   Michael加成   手性桥连四氢苯并[b]氮杂卓与氧杂卓   官能化呋喃醇  

摘要： 手性苯并[b]氮杂卓与氧杂卓结构单元作为一类重要的多环骨架,广泛存在于药物和活性天然产物之中,具有重要生理活性和药物活性。在苯并[b]氮杂卓/氧杂卓衍生物中,桥连四氢苯并[b]氮杂卓衍生物可以用作合成aza-rocaglate衍生物的中间体,具有桥连四氢苯并[b]氧杂卓结构的ponapensin具有强NF-κB抑制活性。然而,手性桥连四氢苯并[b]氮杂卓/氧杂卓的合成方法尚未报道。因此,从来源广泛廉价易得的原料出发,开发构建手性桥连四氢苯并[b]氮杂卓与氧杂卓的新催化体系和新反应,具有重要学术研究意义和潜在应用价值。本文通过手性Br(?)nsted酸催化含亲核位点的官能化呋喃醇不对称重排/Michael加成反应,高效、高对映选择性合成了系列手性桥连四氢苯并[b]氮杂卓与氧杂卓衍生物。全文主要包括以下三个部分:第一章:综述了立体选择性构建手性苯并[b]氮杂卓与氧杂卓类化合物的研究进展。与此同时,简介了本课题组在呋喃氧鎓离子导向的不对称重排反应构建多环化合物的工作积累。最后引出本课题的选题意义。第二章,系统介绍了基于催化官能化呋喃醇不对称重排和Michael加成接力反应立体选择性构建手性桥连四氢苯并[b]氮杂卓与氧杂卓衍生物的研究工作。以手性Br(?)nsted酸为催化剂,亲核磺酰胺基团或羟基官能化呋喃甲醇作为底物,在对催化剂结构和用量、碱、溶剂、反应温度、反应物浓度等条件进行系统筛选和优化的基础上,对官能化α-取代呋喃醇和芳胺亲核试剂的适用范围做了充分的考查,扩展了37个底物,以最高96%的产率,95%的ee值以及>20/1的dr值合成了一系列手性桥连四氢苯并[b]氮杂卓与氧杂卓衍生物,并通过X射线衍射实验确定了产物分子的绝对构型。通过克级规模放大实验与产物衍生化实验,证明了该反应的潜在应用价值。最后,根据相关文献和中间体转化实验结果,提出了可能的反应机理。第三章:我们总结了本论文的主要研究工作,并对基于官能化呋喃氧鎓离子导向的重排反应构建结构多样的手性桥连四氢苯并[b]氮杂卓/氧杂卓类化合物的研究进行了展望。

关键词： 不对称还原   亚胺还原酶   SAE抑制剂TAK-981   四氢异喹啉  

摘要： 四氢异喹啉类生物碱是一类重要的天然产物,具有广泛的生物活性。其中,手性1-杂芳基四氢异喹啉是许多药物及生物活性物质的重要结构单元,如SAE抑制剂TAK-981是一种靶向治疗癌症的药物。目前,1-杂芳基四氢异喹啉主要采用化学合成的方法获得,但是普遍存在反应过程繁琐、立体选择性欠缺、使用金属催化剂和强酸等缺点。与化学法相比,生物合成方法具有反应条件温和、立体选择性高等优点,已成为化学法的有效补充。亚胺还原酶是一类NAD（P）H依赖型的氧化还原酶,已被广泛应用于手性一级胺、二级胺、三级胺的不对称合成中,然而,亚胺还原酶对于这类具有较大位阻及极性的1-杂芳基四氢异喹啉类化合物的不对称合成仍然是一大挑战。 为了解决以上问题,本论文以SAE抑制剂TAK-981中间体前体7-氯-1-（2-甲基噻吩-3-基）-3,4-二氢异喹啉（1a）为模式底物,建立底物浓度为10 m M的生物转化反应对含有150个亚胺还原酶的酶库进行筛选,发现66个亚胺还原酶对1a具有活性,其中四个（S）-立体选择性的酶（IR38、IR40、IR90、IR94）和三个（R）-立体选择性的酶（IR128、IR129和IR141）,产物ee≥98%,转化率分别为≥96%和27%-45%。其中（S）-IR40可以实现25 m M 1a的完全转化,而（R）-立体选择性亚胺还原酶的活力普遍较低。 为了实现SAE抑制剂TAK-981关键中间体（R）-1b的高效不对称合成。本论文采用定点饱和突变、迭代饱和和简单组合突变技术对转化率及立体选择性高的IR141进行设计改造,获得催化效率较野生型提高98倍和170倍的突变体L172M/Y267F和L172C/T235S/Y267F。其中突变体L172M/Y267F能转化50 m M 1a,产物ee>99%,分离产率为94%,产物的绝对构型由X光单晶衍射确定;进一步利用超灵敏差式扫描量热仪测定突变体的T值,其中突变体L172M/Y267F比L172C/T235S/Y267F的T值高9°C,解释了突变体L172C/T235S/Y267F反应效果不好的原因;最后,通过分子动力学模拟计算,发现与野生型相比,突变体L172M/Y267F中1b的H1到NADPH的C4距离更短,有效解释了突变体活力提高的原因。 为了进一步拓展该方法的应用潜力,本论文利用突变体L172M/Y267F和IR40,建立实验室规模的制备反应,实现了一系列具有不同结构特征、对映体互补的1-杂芳基四氢异喹啉类化合物的不对称合成,产物的ee为82->99%,分离产率为81-94%。 总之,本论文实现了不同结构特征的光学纯1-杂芳基四氢异喹啉的高效不对称合成,解决了这类化合物的合成难题,为SAE抑制剂TAK-981的合成提供了一种绿色高效的方法。

关键词： 对映选择性   不对称合成   液溴   烯醇硅醚   手性环戊二烯基溴化试剂   α-溴代酮  

摘要： 光学活性的α位卤代化合物在天然产物和药物分子中是有用的合成中间体。在过去的几十年中,已经开发了许多新方法来获取手性α卤代羰基化合物。然而对α氟化和α氯化羰基化合物的不对称合成给予了很大关注,但对相应的α溴化方法的关注却少得多。考虑到溴化物作为S2反应中离去基团的较高反应性,仍然非常需要开发新的不对称溴化试剂。本文设计并合成了一类新型手性环戊二烯基溴化试剂(PCCP-Br),该手性环戊二烯基溴化试剂参与的烯醇硅醚不对称溴化反应中,产物α-溴代酮的产率最高达到99%,ee值最高达到77%。此外,当反应使用二溴丙二酸二乙酯做非手性溴源,在10 mol%的手性溴化剂和10 mol%的路易斯酸的催化作用下与烯醇硅醚反应能够实现催化循环。这种溴化试剂在肉桂醇的双键加成卤化反应中表现一般,其中,二溴化产物产率达76%,ee值为1%;氯溴化产物产率达45%,ee值为9%。总之,本文主要对手性环戊二烯基溴参与的烯醇硅醚不对称溴化反应合成α-溴代酮进行了探究,发展了合成α-溴代酮的新方法,同时也对肉桂醇的加成卤化反应进行了探究。相比于常见的其他溴化试剂,手性环戊二烯基溴的合成更简单经济,合成过程中不需要使用复杂的步骤,原料价格也十分便宜,我们相信这类溴化试剂在其他不对称溴化反应中还有其他的潜力待开发。

关键词： 硅中心手性硅烷   异硫脲催化   有机催化   去对称化   不对称合成  

摘要： 过去几十年中,因有机硅化合物在稳定性、溶解度、毒性等方面独特的优势在合成化学、药物化学以及材料科学等领域有着重要的应用。随着有机硅化学的不断发展,在这些化合物中,具有硅手性中心的有机硅化合物由于可以作为手性辅基、手性前体以及手性催化剂应用于不对称合成中而引起大家越来越浓厚的研究兴趣。然而,与构建碳手性中心渠道众多不同,构建硅手性中心化合物的方法比较有限。传统的手段是使用手性助剂或底物光学诱导或动力学拆分非手性的硅烷来合成手性硅化合物。近年来,一系列过渡金属催化的前手性硅烷的去对称化反应被开发出来。然而与之对应的,对环境更加友好的有机催化来制备具有光学活性硅烷类化合物的方法仍旧罕有报道。本论文重点研究了异硫脲催化条件下含硅双酚的去对称化反应,以较高对映选择性合成了含硅立体中心的手性硅烷化合物。本论文共分为两章:第一章,简要介绍了一些硅手性化合物在材料物理、药物化学、不对称合成的应用,重点介绍了过去通过光学活性拆分、动力学拆分、过渡金属催化、有机催化合成含硅立体中心化合物的发展历程。第二章,综述了近年来有机催化的双酚或二醇化合物去对称化得到一系列手性化合物的研究进展,详细研究了异硫脲催化下含硅双酚与二苯乙酸特戊酸酐的单一酰化反应,以较高收率、较优异的对映选择性合成了含有硅手性中心的四取代硅烷类化合物,该反应也可以放大至克级,并且产物还可以进一步衍生化成其他重要化合物。

关键词： Friedel-Crafts反应   不对称合成   吲哚嗪   α,β-不饱和烯酮,β,γ-不饱和α-酮酯  

摘要： 吲哚嗪类化合物是一类重要的含氮芳香杂环化合物,其结构单元广泛存在于天然药物中。不同结构的吲哚嗪类化合物具有不同的生物活性或药用价值,在生活医药和药物合成有着很广泛的应用。例如吲哚嗪类化合物具有抗癌、抗氧化、抗炎、抗菌等作用。因此,吲哚嗪类化合物的合成方法学的建立具有非常重要的意义。Friedel-Crafts烷基化反应是合成吲哚嗪化合物的重要方法之一,本文利用该方法开展了合成吲哚嗪类化合物的新方法的研究。本论文第一章完成了中心手性金属Rh(Ⅲ)络合物不对称催化吲哚嗪与α,β-不饱和烯酮Friedel-Crafts反应的研究,第二章完成了吲哚嗪与β,γ-不饱和α-酮酯设计与绿色合成。具体内容如下:1.研究了中心手性金属Rh(Ⅲ)络合物不对称催化吲哚嗪与α,β-不饱和烯酮Friedel-Crafts反应。我们通过对反应溶剂、中心手性金属催化剂、反应时间和反应温度等条件进行筛选和改进,最后获得了此反应的最佳条件。在1.0 mol%催化剂的作用下,以二氯乙烷为溶剂,我们在室温下进行了一系列含有不同取代基的吲哚嗪和α,β-不饱和烯酮的拓展工作。反应以优异的收率(85-97%)以及优异的对映选择性(95->99%ee)获得了30个具有手性的含吲哚嗪结构单元的杂环化合物。当将该反应规模放大到克级时,仍能以较好的收率和对映选择性获得目标产物。通过单晶衍射实验,我们确定了产物的绝对构型为S型。该反应具有优秀的立体选择性和底物普适性,催化剂的负载量低,能实现吲哚嗪类衍生物的多样性合成,对以后此类化合物的药物筛选提供了可行的合成方法学。2.设计与合成了吲哚嗪与β,γ-不饱和α-酮酯设计与绿色合成。我们通过对反应添加剂、反应溶剂、反应温度和反应时间等条件进行筛选和改进,最后得出了此反应的最佳反应条件。以30 mol%HO作添加剂,甲醇作反应溶剂,我们在室温下进行了一系列含有不同取代基的吲哚嗪和β,γ-不饱和α-酮酯的拓展工作。反应以优秀的产率(80-92%)获得了19个含吲哚嗪结构单元的杂环化合物。当该反应规模放大到克级时,仍能以较好的收率获得目标产物。该反应使用水作添加剂,具有绿色环保,成本低廉等特点。进一步研究发现,该反应的成功与添加剂水的氢键作用密切相关。该反应提供了新颖且实用的反应体系,具有广阔的应用前景。