关键词： 磷酸西他列汀   抗糖尿病药物   手性中间体   不对称合成  

摘要： 目的:研究磷酸西他列汀的合成新方法。方法:以2,4,5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮为起始原料经10步反应合成了目标产物磷酸西他列汀。结果与结论:目标产物结构经1H-NMR,13CNMR和EI-MS确证,总产率为33%。该合成路线具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高的特点,具有较好的工业化应用前景。

关键词： 雷美替胺   褪黑素受体   不对称合成   鬼臼毒素   秋水仙碱   抗肿瘤活性  

摘要： 本论文主要分为两部分：(1)褪黑素受体激动剂雷美替胺的合成新方法与结构改造；(2)单分子多靶点抗肿瘤药物的设计与合成。(1)雷美替胺是第一个上市的褪黑素受体激动剂类药物,用于治疗失眠,现有的合成方法主要是基于钌催化的烯烃不对称氢化,该方法使用了价格高昂的贵金属与会污染环境的磷试剂；从药物化学的角度出发,目前尚缺乏高度亚型选择性的褪黑素受体配体,已有的合成路线不易进行衍生物的合成,限制了新型生物活性化合物的探索与发现。我们利用有机小分子催化的不对称Michael加成反应构建手性中心,设计了雷美替胺的合成新方法,获得了高ee值的雷美替胺关键中间体1-1(99%)和雷美替胺(92%)。同时,为进一步研究该类化合物的构效关系,我们采用了类似的合成方法,得到了一系列新型褪黑素受体配体。生物活性测试显示,该类褪黑素受体配体具有很高的MT2激动活性和选择性,其中化合物1-68b、1-70a、1-75a、1-78a对MT2受体体现出良好的激动活性(EC50< 50 nM),且MT2选择性均大于2200倍,高于目前报道的选择性最高的化合物(MT2选择性1200倍)。该类MT2受体激动剂的发现为MT2受体的功能研究提供了高选择性的化合物,同时也为进一步设计高MT2选择性的激动剂奠定了基础。(2)恶性肿瘤是当今危害人类身心健康最严重的三大疾病之一。目前,抗肿瘤药物主要可以分为传统抗肿瘤药物和分子靶向药物。然而,这两类药物在临床上都各有利弊：前者适应症广泛,但毒性较大,使用受到一定限制；而后者选择性高、毒性较小,但存在应答率偏低及耐药性等方面的问题。近年来,抗肿瘤药物研究的一个新趋势是发展单分子多靶点药物。由于阻断了肿瘤细胞的多条生存途径,这种小分子药物能够克服传统药物易产生耐药性的缺点。此外,相比联合用药,此类小分子的体内分布、代谢、半衰期性质都是单一的,大大简化了临床研究的工作,且提高了病患的依从性。本论文第二部分基于单分子多靶点药物的设计理念,将传统抗肿瘤化合物鬼臼毒素/秋水仙碱与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效团进行合理的融合,并有序地考察连接位置、连接方式、连接链长短及锌离子螯合基团对活性的影响,得到了多个系列的单分子多靶点化合物。在我们设计的Topo Ⅱ-HDAC多靶点抑制剂中,化合物2-30d体现出最强的HDAC抑制活性,较上市药物伏立诺他提高了10-20倍,同时也体现出良好的细胞增长抑制活性；化合物2-38在保持了Topo Ⅱ和HDAC活性的同时,体现出优于阳性化合物MGCD0103和依托泊苷的细胞毒性。随后,利用鬼臼毒素的分子对称性,我们又设计了一类新型的微管-HDAC多靶点抑制剂,其中化合物3-14a和3-14c体现出HDAC和微管双重抑制作用,其细胞毒性与阳性化合物DDPT相当,IC50介于19-40 nM之间。在以秋水仙碱为母核的多靶点抑制剂中,我们首先设计了一类秋水仙碱-SAHA杂化的多靶点抑制剂,体外抗肿瘤实验证明,该类化合物对多种肿瘤细胞株均有明显的抗增殖能力。基于本文鬼臼毒素系列的改造经验,我们通过改变这类化合物的锌离子螯合基团并选取了不同的连接桥片段,成功地提高了该类多靶点化合物的细胞毒性。其中,化合物4-14a对多个细胞株均体现出优异的体外抗肿瘤活性,进一步的生物学评价正在进行之中。在获得了多个功能新颖的多靶点抑制剂的同时,该部分工作的研究策略可应用于新型单分子多靶点药物的设计与优化,从而获得更多的以传统抗肿瘤药物和分子靶向药物相结合的多靶点抑制剂,对新型抗肿瘤药物的研发具有指导意义。

关键词： 邻二氟苯   Corey-Chaykovsky环丙烷化反应   环丙胺   不对称合成   替卡格雷  

摘要： 本论文主要对替卡格雷中间体环丙胺的合成方法进行了研究。本论文内容主要分为以下两部分:第一部分,在综述替卡格雷药物性质,药理作用及替卡格雷中间体环丙胺文献合成方法的基础上,提出了替卡格雷中间体环丙胺的合成方法,重点研究了Wittig-Homer-Wadsworth环丙烷化反应,详细考察了影响反应的条件,如:碱的种类及用量、膦酰乙酸三乙酯的用量、反应温度、反应溶剂等对反应收率的影响,并对环丙烷化反应机制进行了探讨。第二部分,对替卡格雷中间体环丙胺的合成新方法开展了探索的研究工作,邻二氟苯与硝基甲烷加成脱水生产硝基不饱和化合物,详细研究了硝基烯烃化合物9与硫叶立德试剂的Corey-Chaykovsky环丙烷化反应,但是未能成功建立三元环骨架。该合成工艺路线具有原料廉价易得、选择性好、反应条件温和、收率高等特点,对环丙胺骨架的构建进行了系统性研究,成功实现了替卡格雷环丙胺中间体的制备,具有工业化应用价值。

关键词： Knoevenagel反应   L-氨基酸   环己二胺   不对称合成  

摘要： Knoevenagel反应是一类广泛用于合成C-C键的反应，同时也是现代有机催化的典型反应。但是出乎意料之外的是，尽管其拥有悠久的研究历史和许多工业上的应用，但是关于不对称催化Knoevenagel反应的研究鲜见报道。本论文从廉价易得的原料出发，构建了多种新型手性有机小分子催化剂，并重点研究其在催化Knoevenagel反应中的应用。具体内容如下： 首先，我们报道了一种氨基酸脲型化合物的简便合成方法。以L-氨基酸为原料，经甲酯化保护后，在三乙胺作为酸束缚剂条件下，通过固体光气活化其氨基；再与不同胺类化合物反应，得到高产率的氨基酸脲型化合物。产物结构经MS、1HNMR、X-ray单晶衍射等手段证实。 其次，我们筛选出了一种高活性的氨基酸脲型化合物的催化剂。该催化剂具有双功能催化活性位点，可在常温下催化水相Knoevenagel反应。具有反应时间短，产物选择性好和收率高等优点，符合绿色化学的要求。同时我们还研究了其催化麦氏酸与芳香醛发生缩合反应的机理，结果表明，脲官能团可以活化反应底物的醛，而吡啶环上的叔胺有利麦氏酸质子化。 最后，我们还报道了一种手性环己二胺衍生物的合成方法及其在不对称Knoevenagel缩合反应的应用。以S,S-环己二胺为原料，通过三步法合成了该手性催化剂，用X-ray单晶衍射仪确定了其空间构型；以2-苯基丙醛和丙二酸二乙酯为底物模板，通过溶剂、反应时间、反应温度及催化剂用量等单因素实验确定了反应的最优条件。反应产物经1HNMR、MS和HPLC等技术表征。

关键词： 手性氨基化合物   不对称氢化   膦配体   硫脲   曼尼奇反应   奎宁   膦氢化反应   腙  

摘要： 手性是生命体的重要特征。药物通过跟体内蛋白质、核酸等手性分子构成的药物靶点相互作用而发挥疗效。因此,如何制备与这些药物靶点相对应的手性分子是现代新药研发的热点。手性氨基化合物是一类重要的生物活性物质和药物合成中间体,但是目前在生产中仍面临着催化体系不够高效、底物限制多等问题。鉴于此,本文进行了两方面研究来解决这些问题:一方面从配体入手设计并发展新的高效的催化体系,一方面从底物入手合成更有应用潜力的底物:1.以天然存在的奎宁类化合物作为催化剂,首次实现了有机催化的γ -丁烯酸内酯对于亚胺的直接插烯曼尼奇加成。控制实验表明奎宁在催化中同时活化了亲电试剂和亲核试剂,γ-丁烯酸内酯的取代基增强了其丫位选择性,磺酰基提高了亚胺的活性。另外,以奎宁类化合物作为催化剂、以相对稳定的腙类化合物作为亚胺替代物研究了亚磷酸二苯酯对C=N的不对称加成反应。2.基于有机催化和金属催化合并策略,设计并合成了一类新型的含硫脲基团的双膦配体,发展了高效的铑-二茂铁双膦-硫脲催化体系。3.利用铑-二茂铁双膦-硫脲参与的不对称催化氢化体系制备了高光学纯度的β取代硝基烷烃,为β手性氨基化合物的制备提供了新的高效的方法。控制实验表明硫脲基团通过氢键参与了硝基烯烃的活化。4.利用铑-二茂铁双膦-硫脲参与的不对称催化氢化体系实现了以无保护的亚胺盐酸盐为原料制备高光学纯度的α手性胺。该方法避免了保护基的使用,有巨大的工业化应用前景。控制实验和核磁研究表明该催化体系存在配体与氯离子键合的中间体,为不催称催化氢化领域配体设计和研究提供了新的方向。之后,利用该催化原理开展了对含氮杂环的不对称氢化的研究。5.测试了一种基于圆二色谱检测α手性胺光学纯度(ee值)的方法,大大缩短了分析检测时间,为催化体系的快速筛选建立了一个高通量的方法。

关键词： N-叔丁基亚磺酰胺   对甲基苯磺酰胺   苯并呋喃   不对称合成   β-氨基酸酯  

摘要： 苯并呋喃类化合物是一种重要的杂环类化合物。具有较强的、广泛的生物活性，存在于大量的天然产物和非天然产物中，在医药领域具有广泛的应用前景。合成更多类型的苯并呋喃类化合物已是研究热点之一。 本文主要合成了三类未见文献报道的苯并呋喃环β-氨基酸酯类化合物。即：（1）:5种苯并呋喃环β-氨基酸酯类化合物5a5e，（2）:3种苯并呋喃环β-氨基酮类化合物14a14c，（3）:10种（S）-3-（1,1-二甲基乙基磺酰胺）-2,2（3H）-二甲酸亚乙基酯苯并呋喃类化合物9a9j和4种（R）-3-（1,1-二甲基乙基磺酰胺）-2,2（3H）-二甲酸亚乙基酯苯并呋喃类化合物10b10d,10i。并对以上所合成化合物的结构用IR、1H NMR、13C NMR、ESI-HRMS进行了表征，对手性苯并呋喃化合物进行GPLC测试，对手性苯并呋喃化合物9b进行单晶衍射测试。 （1）:以取代水杨醛1和对甲基苯磺酰胺2为原料，在四氯化钛催化下，油浴50℃下，合成水杨醛类对甲基苯磺酰亚胺3a3e。以水杨醛类亚胺化合物3与溴代丙二酸二乙酯4为原料，在碳酸钾的催化下，油浴70℃下，合成了苯并呋喃环β-氨基酸酯类化合物5。以水杨醛类亚胺化合物3与ω-溴代苯乙酮13为原料，在碳酸钾的催化下，微波70℃下，合成了苯并呋喃环β-氨基酮类化合物14。 （2）:以取代水杨醛1和R构型的N-叔丁基亚磺酰胺6为原料，分别在硫酸氢钾/甲苯、碳酸铯/二氯甲烷两种体系下，于微波45℃下，合成了12种结构新型的水杨醛类叔丁基亚磺酰亚胺7a7l。以水杨醛类叔丁基亚磺酰亚胺化合物7与溴代丙二酸二乙酯4为原料，在碳酸钾的催化下，油浴70℃下，合成了对映异构体混合物苯并呋喃环β-氨基酸酯类化合物。 （3）:将对映异构体混合物进行拆分，得到了单一非对映异构体9a9j,10b10d、10i。对这些单一非对映异构体进行单晶培养，得到3-（1,1-二甲基乙基磺酰胺）-2,2（3H）-二甲酸亚乙基酯-5-氟苯并呋喃9b化合物的单晶，进行单晶衍射分析，确认了单一非对映异构体9a9j的手性结构为S构型。通过合成（S）-2,2-二甲酸亚乙基酯-3-乙酰胺基苯并呋喃化合物12a与消旋体2,2-二甲酸亚乙基酯-3-乙酰胺基苯并呋喃化合物12o来进行GPLC测试，得出化合物9a的ee值为95%。

关键词： 4,5-二取代-2-哌啶酮   不对称合成   帕罗西丁  

摘要： 手性4,5-二取代-2-哌啶酮化合物是一类C4、C5取代的含羰基的六元哌啶杂环化合物，其作为手性合成子不仅能够合成多种具有药理活性和生物活性的哌啶衍生物，同时还能通过化学转化，制备多种药用天然产物，如抗抑郁药帕罗西丁，细胞毒性和钙调素拮抗剂Pseudodistomin A、B，和降血压药物利血平等。另外手性4,5-二取代-2-哌啶酮由于结构中含多个官能基，可以通过发生C2羰基还原、C3烯醇烷基化、C4芳基化、C5碳链延长反应等构建更复杂的骨架，因而在合成上具有广泛的应用价值。 本论文以邻苯二甲酰胺保护的化合物70为原料，运用Evans教授发展的噁唑烷酮诱导的烯醇烷基化反应引入C5位手性中心制备化合物72a;化合物72a经7步反应制备了醛107，并随即与乙酸甲酯发生Aldol反应延长一个碳链形成化合物109;化合物109发生内酰胺反应分别以14步、22%和21%的总收率制备了4,5-二取代-2-哌啶酮1和2。中间体1和2通过硅胶柱进行纯化分离。经手性柱分析1和2，我们发现其为消旋体，说明醛107在碱作用下α位极易消旋，造成化合物1和2的C5位发生消旋。在本论文中，我们也对消旋化的可能机理进行了讨论。

关键词： 瑞舒伐他汀钙   HWE反应   Michael加成反应  

摘要： 瑞舒伐他汀钙,其化学名为双[(E)]-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐,商品名为“可定’’(Crestor(?)),是一种全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物,由于其安全、高效等特点,被誉为“超级他汀”。本文针对现今工业上制备瑞舒伐他汀钙侧链的缺陷,以HWE反应及分子内氧的Michael加成反应为关键技术,完成了一条绿色的新合成路线,为侧链制备工艺的进一步优化奠定了基础。第一章综述了自1987年默克公司研发首个他汀类药物洛伐他汀以来的瑞舒伐他汀钙手性侧链醛1.1及其中间体类似物的合成方法,主要可分为五大类：手性辅助剂法、手性池法、不对称催化法、不对称酶催化法及手性拆分法。第二章阐述了合成瑞舒伐他汀钙手性侧链的合成新方法。该方法以R-环氧氯丙烷为起始原料,以HWE反应及其分子内氧的Michael加成反应为关键技术,经过六步反应获得关键中间体2.11。此路线原料便宜易得,避免了工业合成上使用的剧毒物氰化钠及价昂且易燃易爆的甲氧基二乙基硼,十分绿色环保,具有潜在的工业化应用价值。

关键词： 有机小分子催化   不对称合成   黄烷酮  

摘要： 有机小分子不对称催化是目前与酶催化、金属催化并驾齐驱的合成光学活性化合物的催化方式。与酶催化和有机金属催化相比,有机小分子催化具有反应条件温和、稳定性好、原子经济性及对环境友好等优点,因此越来越受到有机合成化学家的青睐。作为有机小分子催化剂中一个大类,近年来脯氨酸及其衍生物经历了快速的发展,脯氨酸及其衍生物因结构简单、廉价易得,而且有非常好的不对称催化效果,故而受到了研究者的普遍关注和广泛研究。本论文在综述脯氨酸及其衍生物催化不对称反应研究进展的基础上,设计、合成了一类新型的有机小分子催化剂,并将其应用于不对称催化反应体系中以获得光学活性的化合物。 黄烷酮类化合物是具有广泛生理活性的一大类化合物,广泛存在于自然界中,是多种天然药物的有效活性成分,具有抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、杀菌、消炎等诸多药理活性；同时,结构的多变性又使得黄烷酮类化合物具备了极大的结构修饰潜力；正是因为黄烷酮类化合物这些显著的特点,近百年来众多的有机合成化学家致力于这类化合物的合成研究,且随着不对称催化方法研究的深入发展,探讨光学活性的黄烷酮与其生物活性之间构效关系也成为了研究热点。我们在讨论现有黄烷酮合成方法基础上,着重对其不对称催化合成进行了研究。我们设计、合成了一类以氨基喹啉-四氢吡咯为骨架的新型有机小分子催化剂来模仿查尔酮异构酶,催化黄烷酮类化合物的仿生合成—2’-羟基查尔酮分子内迈克尔加成反应,高选择性地合成了一系列黄烷酮类化合物,ee值可达99%。 我们得到的这类新型的有机小分子催化剂催化合成手性黄烷酮,催化效果好、原子经济性高、反应条件温和、底物范围广、不对称选择性好、操作简便,为合成手性黄烷酮提供了一条高效便捷的途径。

关键词： 手性   Salen-CoIII催化剂   (R)-硝苯洛尔   (S)-硝苯洛尔   锌粉-甲酸铵-乙醇还原体系   α-卤代酮   4-甲基邻苯二酚  

摘要： 在过去十年中，化学家们已经报道了各种各样的手性（salen）金属配合物催化的高选择性不对称反应。salen配体可以比较容易地通过改变其空间结构和电子效应来改变它的性能。无数实验表明，经典的手性salen配体和不同金属组合成的催化剂对各种各样的不对称转换反应是非常有效。由于该配体的简单性，高对映选择性和广泛的底物适用性，salen配体催化的不对称合成正朝着商业化的方向发展。 本论文利用手性(R,R)-Salen-CoIII催化剂完成了拟肾上腺素药硝苯洛尔的不对称合成；并在研究过程中发现了新反应即：α-芳香卤代酮的脱卤反应；同时将该反应应用到4-甲基邻苯二酚的合成中。 本论文首先参照文献合成了手性(R,R)-Salen-CoIII催化剂；然后以4-硝基苯乙酮为原料经溴化铜溴化、硼氢化钾还原及关环生成外消旋的4-硝基环氧苯乙烷。再利用自制的手性(R,R)-Salen-CoIII催化剂将4-硝基环氧苯乙烷进行水解动力学拆分，并通过控制反应温度、水的用量及反应时间分别得到高光学纯的(R)-4-硝基环氧苯乙烷和(S)-1-(4-硝基苯基)-1,2-乙二醇。将拆分反应所得到的(R)-4-硝基环氧苯乙烷经异丙胺亲核开环得到(R)-硝苯洛尔；而得到的(S)-1-(4-硝基苯基)-1,2-乙二醇先与氯化亚砜作用生成4-(对硝基苯基)-1,3,2-二氧硫戊环-2-氧化物，后者再经异丙胺亲核开环得到(S)-硝苯洛尔。 在合成硝苯洛尔的过程中，发现了一个现象:锌粉-甲酸胺-乙醇对其中间体4-硝基-α-溴代苯乙酮进行还原未得到所要产物1-(4-硝基苯基)-2-溴-乙醇，而是较高收率的得到了4-硝基苯乙酮。该还原体系对α-芳香卤代酮的脱卤反应是否具有一般性呢？本论文利用此还原体系对一系列不同取代基的α-卤代苯基酮进行了还原，高收率的得到相应的脱卤后的苯基酮。并利用此反应条件对α,α-二溴代苯乙酮及卤代苄进行了还原，仍高收率的得到了预期的产物。 最后，本论文以邻苯二甲醚为原料，经氯甲基化、还原、脱甲基得到了4-甲基邻苯二酚。并对各步反应进行了优化。 本论文所有目标产物及关键中间体的谱图数据(IR,1HNMR)均符合各化合物的结构特征。