关键词： 吲哚类生物碱   不对称合成   串联关环反应   反应机理   手性中心   底物应用范围  

摘要： Decursivine是由Fong等人于2002年从天南星科植物爬树龙(Rhaphidophora decursiva)的枝干和叶中分离得到的吲哚类生物碱。研究发现,该化合物对于氯喹耐药疟原虫株(W2)和氯喹敏感疟原虫株(D6)具有较好的抗疟活性,其IC50值分别为4.41μg/mL,3.93μg/mL。同时,其具有含两个手性中心的反式二氢呋喃环,3-,4-,5-位多取代的富电性吲哚环,以及吲哚3-,4-位桥联的八元内酰胺环在内的独特四环骨架结构。良好的生物活性和新颖的结构,使得Decursivine及相关化合物成为众多有机合成化学家和药物化学家的合成目标。\n 本论文主要讨论了天然产物Decursivine的不对称合成研究以及光介导的串联环化反应机理探索。从5-羟基色氨酸出发,利用手性甲酯诱导产生新的手性中心,通过光介导的串联关环反应,以9步10%的收率完成了(+)-Decursivine的不对称全合成。该合成路线简短、高效,符合“理想合成”和“绿色化学”的发展要求。\n 考虑到二氯羧酸片段制备困难,不利于Decursivine衍生物的合成,设计并实现了利用共同中间体合成Decursivine及其衍生物的第二代不对称合成策略。通过关键的不饱和酰胺化合物,利用钯催化的Heck反应/脱除TBS/氧化关环串联反应,以及金属钐介导的还原反应,最终以10步7%的收率完成(-)-Decursivine的全合成。\n 另外,扩展了光照串联关环反应的底物应用范围,并对该反应的机理进行了初步的探索。捕获了反应的关键中间体并进行了一系列对照实验,在已有的实验事实基础上,对整个串联反应过程的机理进行了推测。

关键词： 有机催化剂   不对称合成   零流感   一锅化合成途径  

摘要： 流行性感冒对人类的健康造成极大的威胁，近几年来曾爆发出H5N1禽流感且2013年也出现H7N9新型流感，而在克流感普遍地被用来抑制流感病毒后，目前也出现了因服用克流感所产生的抗药性危机。因此，开发出新型的药物以对抗流感病毒是目前相当重要的课题。我们实验室透过将克流感的羧酸置换成磷酸，以提升对神经胺酸酶活性区域中S1位置上三组精胺酸(Arg118、Arg292、Arg371)的作用力，而活性测试结果也显示零流感(tamiphosphor)有相当大的潜力开发做为新一代的流感抑制剂。然而在过往我们使用D-木糖与二羟基环己二烯作为起始物的合成途径，在进行大量化的开发时却不如预期中容易。2012年，Lu教授的研究团队发表了透过两个一锅化途径进行克流感的合成，且总产率高达35%。因此，本论文以一锅化的合成途径提升合成效率来进行零流感的合成，而为了证明文献中一锅化合成策略的可行性，我们首先成功地验证了Lu教授研究团队所提供之以一锅化合成克流感的策略，再根据此一锅化的策略对零流感进行合成上的分析。使用磷试剂103作为Michael acceptor，以利接续进行分子内的Horner–Wadsworth–Emmons合环反应，完成three-component coupling反应，并于环己烯结构中引入磷脂基，成功的合成出化合物104。而在此关键步骤中，我们也意外地发现于硝基位置上同时发生了nitro-Michael反应而得到相当多量的副产物119。为了解决此问题，我们透过于反应过程中加入NaOEt，进行retro-Michael反应，让副产物119成功地转为化合物104。接着进行硝基还原并对胺基进行保护，完成一锅化的合成操作，成功的合成出磷酯化合物93，而文献63已报导使用TMSBr对磷酯基进行水解并完成去Boc保护后，即可完成零流感的合成。因此，我们认为以一锅化的合成途径可以进行零流感的大量合成，亦有机会作为工业上的制程，以协助开发零流感成为新的抗流感药物。

关键词： 碳酸酯   烯丙基酮   不对称合成   烯丙基烷基化   手性胍催化剂  

摘要： 近年来,有机小分子催化不对称合成受到了高度的重视,它具有反应条件温和、操作简便、污染小、选择性高等优点,是继酶催化及过渡金属催化之后不对称催化的新领域。有机小分子催化已经成为构建复杂化合物的一类有效方法。本论文概述了近年来不对称烯丙基化反应的研究动态。在此基础上,报道了金鸡纳生物碱衍生物催化的MBH碳酸酯和烯丙基酮的不对称烯丙基烷基化反应,且通过烯丙基烷基化产物合成了生物活性分子、药物、天然产物的重要砌块。胍作为有机催化剂的研究,日渐受到化学家们的关注,本文概述了近年来手性胍作为手性不对称有机催化剂的研究动态,合成了两种新型C2对称的手性胍催化剂,主要内容包括:\n ***碳酸酯和烯丙基酮的不对称烯丙基烷基化反应我们研究了新型的MBH碳酸酯和烯丙基酮的不对称烯丙基烷基化反应,得到了含有1,5-己二烯骨架的α位选择性加成产物,这种骨架广泛存在与天然产物与合成中间体中,通过便宜易得的金鸡纳生物碱衍生物(DHQD)2PYR的催化获得最高达到83%产率,>99%ee,50:1dr的加成产物,通过烯丙基烷基化产物一步合成了具有相邻手性中心的环己烯衍生物。\n 2.新型C2轴对称手性胍催化剂的合成研究我们研究了两种新型 C2轴对称手性胍作为小分子不对称有机催化剂。通过结构设计,逆合成分析,我们从便宜易得的甲硫氨酸和天冬酰胺出发,经过9步,12.4%的总产率,平均每步79%产率。得到手性双六元环胍有机催化剂。此方法为手性双六元环胍的合成提供了一条简单易行的路线。我们同时也研究了基于手性螺环骨架的胍有机催化剂,我们从间溴苯甲醚开始,经过10步得到二苄基取代的苯胺,总产率10.1%,平均每步80%产率。同时,此方法为手性螺环胍的合成提供了一条实用的路线。

关键词： 园林植物   生物催化   潜手性芳香酮   不对称合成  

摘要： 研究不同园林植物材料作为生物催化剂,将前手性芳香酮催化为相应手性醇。所用植物材料主要包括园林绿化树木修剪产生的园林废弃物、室内肉质观赏植物及实验室培养的植物组织,用于反应的底物为潜手性的芳香酮类。研究结果显示,这些生物催化反应得到的产物有较好的收率(50%～75%)和对映体过量值(75.0%～95.5%),说明多种园林观赏植物组织材料在不对称合成中具有广泛的底物适用性和较高的立体选择性;研究同时发现,底物苯环上存在的取代基团对反应有影响,苯环的间对位上存在吸电子基团有利于反应的进行。

关键词： 亚砜亚胺   氟烷基化   负氟效应   不对称合成  

摘要： 亲核氟烷基化反应是向有机分子中引入含氟基团的重要方法。然而氟取代对许多α-氟代碳负离子的热稳定性（指存在寿命）及其参与的许多亲核氟烷基化反应是不利的（“负氟效应”）。本论文研究了砜基和亚砜亚胺基团调控的一些亲核氟烷基化反应中的“负氟效应”，并在此基础上发展了若干个新型亚砜亚胺和砜试剂参与的高选择性氟烷基化反应。\n 我们发现，由于受到“负氟效应”的影响，在热力学控制条件下（室温），PhSO2CF2Li和PhSO2CHFLi容易发生自分解和质子化反应，因而二者与查尔酮的1，2-加成反应产物不能顺利转化为1，4-加成产物。得益于(PhSO2)2CF-高的热稳定性和软度，我们首次实现了(PhSO2)2CF-取代的1，2加成产物向1，4-加成产物的对映选择性异构化反应。\n 国际同行曾经公开宣称(PhSO2)2CFH与醛的加成反应“无论在任何条件下都不可能实现”。然而我们通过精细的Li-O配位策略实现了该反应。实验研究和理论计算表明，除了低温下强的Li-O相互作用，氟原子取代对反应的成功也具有非常重要的作用。在此基础上，我们从(PhSO2)2CFH和芳香醛出发实发展了一种高Z/E选择性的一锅法制备四取代单氟烯烃的方法。\n 亚砜亚胺是一类具有硫手性中心的化合物。我们首次将光学纯含氟亚砜亚胺试剂应用到对映选择性亲核氟烷基化反应中。新型试剂(R)-PhSO(NTs)CH2F和(Rs)-PhSO(NTs)CHFCH3中的亚砜亚胺基团可以很好地克服“负氟效应”影响，调控α-氟代碳负离子的热稳定性和软度。利用这两个试剂，我们顺利实现了对α，β-不饱和Weinreb酰胺的高产率、高非对映选择性、高对映选择性单氟环丙烷化反应。我们还发现(R)-PhSO(NTs)CH2Cl在与α，β-不饱和Weinreb酰胺反应时表现出不同的反应性质，高产率、高立体选择性地生成保留亚砜亚胺基团的环丙烷类化合物。\n 改变亚砜亚胺基团氮原子上的取代基可以调控氟烷基亚砜亚胺试剂的反应性。受到“负氟效应”的影响，PhSO(NTs)CF2H的碳负离子很不稳定，容易分解，不能与苯乙酮等亲电试剂发生反应。我们发展了首例光学纯二氟甲基亚砜亚胺试剂(R)-PhSO(NTBS)CF2H，实现了对一芳基一烷基酮的高立体选择性加成反应。这是首例通过亲核二氟甲基化的方法来实现光学活性α-二氟甲基叔醇的构建。另外，我们利用(R)-PhSO(NTBS)CH2F与一芳基一烷基酮反应实现了光学活性α-单氟甲基叔醇的高立体选择性构建。相对于二氟甲基化反应，该反应具有更高的面选择性，同时对α-氟代碳手性中心具有＞99/1的立体化学控制。初步的机理研究表明反应可能经过对α-氟代碳负离子的高选择性的动态动力学拆分过程。这两个反应同样分别适用于合成光学纯的二/单氟甲基仲醇，天然产物gossonorol和boivinianB的二/单氟化类似物。\n 我们发现在先加BF3·Et2O活化环氧烷，后加入碱生成碳负离子的条件下，PhSO2CF2H可以与环氧丙烷发生反应，以38％的产率得到开环二氟甲基化产物，纠正了以前认为二者不能发生反应的报道。进一步研究发现PhSO(NTBS)基团可以比PhSO2基团更好的克服“负氟效应”对二氟甲基负离子热稳定性和亲核性的影响。我们利用PhSO(NTBS)CF2H高产率地实现了对环氧烷的开环亲核氟烷基化反应。该反应底物普适性较广，产物可以进一步转化为有用的合成中间体如β-二氟甲基醇、β-二氟亚甲基醇和γ-二氟甲基醇。另外，我们利用PhSO(NTBS)CF2H实现了对溴代烷烃的亲核二氟甲基化反应。产物中亚砜亚胺基团可以方便的脱除，从而可以进一步合成偏二氟烯烃化合物和末端含CF2H的烷烃。\n 我们利用PhSO(NTs)CH2F实现了对一系列O-，S-，N-，和P-亲核试剂的直接单氟甲基化反应。与文献中已知的氟取代不利于SN2反应不同，氟取代对该反应具有加速效应。初步的机理研究发现，向反应中加入自由基抑制剂会抑制反应的发生，支持经历SET过程自由基反应机理。据我们所知，这是第一例亚砜亚胺作为自由基前体的氟烷基化反应。另外，我们发现PhSO(NTs)CF3可以作为[CF3-]前体实现对羰基化合物的亲核三氟甲基化反应，从而进一步展示了氟烷基亚砜亚胺多样化的反应性。

关键词： 联烯   环化反应   不对称合成   立体选择性  

摘要： 联烯是一类含有1，2-二烯官能团的化合物，其两个相邻双键的π轨道相互垂直。因此，当联烯末端碳上的取代基两两不同时，联烯就具有了轴手性。随着联烯化学的日益发展，联烯在有机合成、药物化学和材料化学等众多领域中发挥着越来越重要的作用。因此，发展简单高效的方法来合成联烯，尤其是轴手性联烯，引起了化学家们的广泛兴趣。\n 我们小组在从末端炔烃高效合成外消旋联烯以及过渡金属催化的官能化联烯的环化反应等方面进行了一些研究。在这些工作基础之上，我博士期间主要研究了从末端炔烃高效合成轴手性联烯的方法以及Pd(0)催化的官能团化联烯的环化反应。具体主要分为以下几部分:\n 第一部分:轴手性联烯的不对称合成\n 1.发展了一种手性铜络合物催化的轴手性联烯的不对称合成方法。通过将CuBr和手性配体(R，Ra)-N-PINAP催化的炔丙基胺的不对称合成以及ZnI2促进的联烯的合成结合起来，实现了从末端炔烃、醛和吡咯烷出发合成高光学活性的轴手性联烯醇。\n 2.发展了一种手性胺诱导的轴手性联烯的不对称合成方法。以廉价易得的(S)-or(R)-α，α-二苯基脯氨醇为手性胺，在ZnX2(X=I or Br)的促进下就能直接从末端炔和醛一步高对映和非对映选择性地构建轴手性联烯。\n 第二部分:Pd(0)催化的官能团化联烯的环化反应\n 1.研究了Pd(0)催化的2，3-联烯胺与炔丙醇碳酸酯的环化反应。利用分子间的“二氧化碳回收”反应，高效地构建了有着较高生理活性的噁唑烷酮骨架。对于4-位单取代的2，3-联烯胺，利用我们小组发展的大位阻单磷配体Gorlos-Phos·HBF4，可以单一地得到Z式异构体产物。使用轴手性的2，3-联烯胺为起始原料时，其轴手性能够成功转化为产物的中心手性而没有明显手性丢失，从而可以高效地合成光学活性的噁唑烷酮类化合物。在此部分工作基础之上，我们还将Pd2(dba)3·CHCl3和Gorlos-Phos·HBF4这一高立体选择性的催化体系成功地应用于2，3-联烯胺、碘苯和CO2的环化反应以及4，5-联烯酸与炔丙醇碳酸酯的环化反应，高立体选择性地合成了一系列5-位烯基取代的噁唑烷酮和4，5-二氢-2(3H)-呋喃酮化合物。\n 2.利用Pd(0)催化的联烯-炔丙醇碳酸酯与丙二酸酯类双亲核试剂的反应在一步内实现了联烯的合成及环化。该反应条件温和，能以中等到良好的产率一步高效地构建在天然产物和生物活性分子中广泛存在的碳双环和含氧、氮等杂原子的双环骨架。对反应的机理我们也进行了研究。

关键词： 苯酚配体   双核配合物   取代反应   不对称合成  

摘要： 酶在生物体新陈代谢中起着不可替代的作用。但是天然金属酶存在提纯困难、分子结构复杂、稳定性差等特点，致使模拟酶对进一步研究和理解天然酶的结构和反应机理起了重大的作用。许多天然酶具有双核的金属活性中心结构，比如一些水解酶、岐化酶和氧化酶等。两个金属离子之间一般由至少一个内生的羧酸桥或一到两个O桥、OH桥、烷氧桥或者外生的水桥连接，且往往具备不对称的配位环境。因此，不对称配体的设计对生物酶模拟物的研究有着重要的意义。\n 本文设计、合成了两个不对称取代苯酚配体:反式-3-[N，N-二（2-吡啶甲基）氨甲基]-2-羟基-5-甲基苯甲醛肟(H2L1)和2-[N,N-二(2-吡啶甲基)氨甲基]-4-甲基-6-[（4-甲基-2-戊酸基）氨甲基]苯酚(H2L2)。对其进行了红外、紫外、质谱、核磁共振氢谱表征。利用配体H2L2合成了两个配合物[Cu2L2(OAc)2]·0.5H2O(1)和[Zn2L2(OAc)2]·0.5CH2Cl2(2)，利用课题组之前合成的配体2-[N，N-二（2-吡啶甲基）氨甲基]-4-甲基-6-[（3-苯基-2-丙酸基）氨甲基]苯酚(H2LS3)合成了一个配合物[Zn2LS3(OAc)2]·CH2Cl2·C6H12(3)。对其进行了紫外、红外、质谱和X-射线晶体结构等表征。晶体结构分析表明:配合物1和2属于都为正交晶系，空间群都为P212121，配合物1的晶胞参数:a=9.872(3)(A)，b=21.855(7)(A)，c=15.482(5)(A)，V=3340.1(18)(A)3，Z=4;配合物2的晶胞参数:a=9.9505(16)(A)，b=15.691(3)(A)，c=22.484(4)(A)，V=3510.5(11)(A)3，Z=4;配合物3属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数:a=9.8000(13)(A)，b=15.334(2)(A)，c=13.5187(18)(A)，V=2000.1(5)(A)3，Z=4。1-3均为不对称的双核配合物，其两个金属离子通过一个酚氧桥和两个醋酸桥连接，每个配合物中的两个金属离子分别为五和六配位，分别为扭曲的四方锥和八面体几何构型。利用配体H2L1合成了两个新颖的线性三核铜配合物[Cu3(L1)2(py)](ClO4)2·2THF(4)和[Cu3(L1)2(4-picoline)](ClO4)2·2THF(5)。对其进行了紫外、红外、质谱和X-射线晶体结构等表征。晶体结构分析表明:配合物4和5的结构是相似的，是线性的三核铜配合物;结构中存在两种桥联，分别为酚氧桥、肟桥，其中肟基团桥联方式为1,2-syn，syn桥联模式;两侧的铜为四方锥构型，中间的铜为三角双锥构型，这种构型的三核铜配合物是比较少的。另外，还对4做了热稳定性和磁性研究。热重分析表明，4在138℃之前是稳定的。磁性研究表明，4具有较强的反铁磁性耦合(J=-57(2) cm-1)。

关键词： α-取代-α-氨基酸   拆分试剂   希夫碱   不对称合成   配位化合物  

摘要： 本论文包括两部分:α-取代-α-氨基酸的不对称合成和联萘酚类氨基酸拆分试剂的合成研究。\n 第一部分:α-取代-α-氨基酸是一类重要的化合物，除本身具有一定的生物活性外，也是某些药物和多肽的重要中间体。许多含有α-取代-α-氨基酸的药物具有特殊的生物活性和靶点选择性，并且α-取代-α-氨基酸在稳定多肽的构象、降低酶对多肽的水解以及增强多肽的细胞膜穿透性等方面发挥重要作用。本课题组以甘氨酸希夫碱和丙氨酸希夫碱的金属Ni(Ⅱ)配位化合物为手性模板，来制备手性α-取代-α-氨基酸，所得产物均通过MS，1H-NMR的表征。并结合实际情况解决在研究中遇到的问题，改进了合成方法，改进后的路线，操作简便，产物的产率和光学纯度较高，适合α-取代-α-氨基酸的大规模制备。\n 第二部分:(S)-（-）-1，1\'-联-2-萘酚类磷酸吡哆醛模拟酶对氨基酸、氨基醇、二肽等的对映体具有较好的选择性，可以作为氨基酸的手性拆分试剂，应用于动力学拆分中。因其对α-取代-α-氨基酸潜在的手性拆分能力，本课题组对其进行了合成研究。本课题组设计并合成了此类化合物的手性母体(S)-2，2\'-羟基-1，1\'-联萘-3-甲醛和五种氢键供体的侧链，三种此类氨基酸拆分试剂，所得产物均通过1H-NMR表征，对其拆分效果的研究正在展开中。

关键词： α-氨基羧酸   α-氨基-H-次膦酸酯   α-羟基-H-次膦酸酯   寡肽衍生物   不对称合成  

摘要： 本文主要研究α-氨基及羟基-H-次膦酸酯的不对称合成，以及P-H键的一些转化反应。具体包括如下内容:\n (1)α-氨基羧酸的H-次膦酸类似物的不对称合成研究。\n 氨基膦酸酯作为一类有潜在生物活性的化合物其合成与性能已得到广泛的研究，但作为天然氨基酸的磷类似物氨基膦酸为二元酸，结构与天然氨基酸（单盐基酸）相差甚远，而作为单盐基的α-氨基-H-次膦酸及其衍生物的研究报道甚少。因此，我们首次系统地研究天然氨基酸的H-次膦酸类似物的不对称合成。以碳酸铷作为碱，(S)-N-叔丁基亚磺酰醛亚胺与次亚膦酸酯发生不对称加成反应，合成α-胺基次膦酸酯，进一步地脱除胺基的保护基获得α-氨基次膦酸酯，或者完全水解保护基可以合成α-氨基-H-次膦酸，这些转化的产率大部分都良好。另外，我们建立了研究这个加成反应的立体化学的方法，该反应的立体选择性中等到优秀，主要获得碳原子为(R）构型的产物。我们还进一步合成了次膦酸酯的寡肽衍生物，并初步测试了它们的生物活性。\n (2)1，1-二乙氧烷基次膦酸酯转化为膦酸二酯或膦酰胺酯的一锅法研究。\n 在对α-氨基次膦酸酯进行修饰以测定碳原子的dr值的时候意外地发现液溴可将1，1-二乙氧烷基次膦酸酯转化为膦酸二酯或膦酰胺酯。该方法对α-氨基次膦酸酯转化时不需要保护其氨基，很简便，是首次利用液溴实现一锅转化。因此我们对该一锅法的底物适用性进行了考察，并研究了手性底物的反应情况，证明这一过程是高度立体专一的，该转化在磷原子上构型保持。\n (3)有机小分子催化的光学纯α-羟基-H-次膦酸酯的不对称合成及其性质的研究。\n 虽然H-次膦酸酯具有独特的化学性质，可以转化为各种有用的有机磷化物，但是其不对称合成研究非常少，目前仍未见使用有机小分子催化不对称合成的报道。通过条件筛选，我们发展了一种使用L-proline催化α-羰基次膦酸酯与丙酮进行Aldol反应不对称合成α-羟基次膦酸酯的方法，产率良好;由于使用的底物是消旋的次膦酸酯，因而获得一对在α-碳原子上以(R)构型为主的非对映异构体，立体选择性非常高。进一步水解保护基就得到手性α-羟基-H-次膦酸酯。此外，还观察到α-羟基次膦酸酯在Me3SiCl条件下的氧化-还原现象。

关键词： 苯乙炔   α-芳基酮酸酯   不对称加成   动力学拆分   α-叔羟基羧酸酯  

摘要： 手性α-叔羟基羧酸（酯）和手性炔基醇是十分重要的有机合成中间体，二者在药物和天然产物合成中都具有重要的用途。但是将二者结合起来，即含有炔基的手性α-叔羟基羧酸（酯）目前还研究得非常有限，已报道的方法（手性辅基诱导和不对称催化）都存在着很多的局限和不足。因此，深入研究炔基对α-酮酸酯的高立体选择性加成具有重要的意义。本论文包括以下两个部分:\n 第一部分:手性辅基诱导的苯乙炔对α-酮酸酯的不对称加成\n 本文以(1R，2S)-N-(2，4，6-三甲基苯磺酰)-1-氨基-2-茚醇作为手性辅基，将α-芳基酮酸接到手性辅基上，随后进行苯乙炔对α-芳基酮酸酯的不对称加成。实验结果表明，手性辅基能有效地诱导苯乙炔的加成，产物的de值最高可达98％，产率最高98％。\n 第二部分:手性氨基醇-锌络合物催化2-羟基-2-芳基-4-苯基丁-3-炔酸甲酯的动力学拆分\n 本文以(1S,2R)-1，2-二苯基氨基乙醇及(1S,2R)-1-氨基-2-茚醇为原料出发制备各种手性氨基醇衍生物，并将其用于苯乙炔对α-酮酸酯的催化不对称加成，意欲获得好的催化体系。但实验过程中意外发现，产物的ee值随着时间的增加而上升，最高可达95％;而产率却呈现先上升或下降的趋势。通过详细研究，我们确认该体系是一个动力学拆分的现象，即手性氨基醇-锌络合物催化2-羟基-2-芳基-4-苯基丁-3-炔酸甲酯的动力学拆分，拆分后产物的ee值可达98％。这是迄今为止第一个观察到的α-叔羟基羧酸酯的拆分现象。最后我们对动力学拆分的机理进行了初步的研究。