关键词:
崩解行为分类系统
处方设计
计算机仿真
设计空间
预测模型
直接压片
中药片剂
摘要:
中药口服固体制剂临床应用广泛,片剂是中药口服固体制剂代表剂型之一。片剂的崩解是有效成分溶出释放的必要条件。在质量源于设计(Qualityby Design,QbD)理念指导下,研究中药片剂崩解机制、以及崩解行为的影响因素和预测方法,有助于指导中药片剂处方和工艺设计。为全面理解中药片剂崩解规律,本研究采用物料库(Material library)的研究方法,建立代表性中药浸膏粉和药用辅料粉体物性数据集,系统研究了在直接压片条件下,由不同中药浸膏粉制成片剂的崩解行为。研究了具有不同崩解机制的填充剂和崩解剂,对不同崩解行为中药片剂的影响。结合计算机仿真设计,建立了中药直接压片片剂关键质量属性(Critical quality attributes,CQAs)预测模型和处方智能设计方法,在中药片剂研发中,提高了处方辅料筛选和配比优化的效率和可靠性。主要研究内容包括以下三个部分:一、中药片剂原辅料物料库的构建和物性综合评价选择23批药用辅料和33批中药浸膏粉建立小型物料库,并基于iTCM中药粉体物性数据库和距离测度方法证明了所选物料代表性。选择脆性材料乳糖、塑性材料微晶纤维素以及中药三七粉,研究了压力范围对压缩方程拟合的影响,结果表明“压力起点-压力间距-R2”三维散点图法可用于优选Heckel方程的最佳线性区域;Power方程的拟合效果依赖于压缩曲线的形状;而Kawakita方程、Gurnham方程和Ryshkewitch-Duckworth(R-D)方程对压力范围的依赖较小。采用规范后的压缩方程拟合方法,以31批物料为研究对象,对iTCM数据库历史压缩数据和新测压缩数据进行了比较,发现4批乳糖类物料的压缩参数特征无明显改变,表明压缩行为评价方法可靠。对其他物料的压缩参数对比发现,Heckel方程的Py、R-D方程的kb和Power方程的d参数无显著性差异(P值分别为0.364、0.35和0.097,均大于0.05),表明物料可塑性、粒子间结合能力和成片性未发生较明显变化;但Kawakita方程参数ab和Gurnham方程参数K存在显著性差异(P分别为0.011和0.000),说明物料的重排能力和抗压缩能力发生一定变化。该部分构建由代表性物料组成的物料库,对粉体物料的性质进行全面表征,一方面掌握对象物料的变化规律,另一方面为后续研究中药片剂的崩解行为的预测提供了基础参数。二、中药直接压片片剂崩解机制研究在现行《中国药典》崩解时限测试方法的基础上,建立了将崩解时间(Disintegration time,DT)测定实验与崩解过程中片剂溶出度实验相结合的方法,用于评价中药片剂的崩解行为。采用Ritger-Peppas模型拟合后发现33批中药片剂中有32批的n值大于0.89,结合中药片剂崩解过程中形态的变化,证明实验条件下的中药片剂崩解机制属于快速溶蚀。依据崩解时间和崩解终点溶出度,将33批中药片剂崩解溶出曲线分为Ⅰ~Ⅳ类,构建了中药片剂崩解行为分类系统(Disintegrationbehaviorclassification system,DBCS),其中Ⅰ类片剂崩解时间小于30 min,崩解终点溶出度大于90%,可作为片剂优化目标。对于Ⅱ~Ⅳ类中药片剂,研究了具有崩解作用的药用辅料的种类、比例以及辅料之间的相互作用对该类中药片剂崩解行为的影响。在高载药量(≥70%)条件下,选择了 8种常见的药用辅料以及6组辅料组合,分别与Ⅱ~Ⅳ类中的中药混合并压片,得到由二元及三元体系物料组成的片剂。研究结果表明,当中药片剂中添加可溶性辅料(即乳糖)时,可以明显缩短中药片剂的崩解时间;而添加通过溶胀、形状恢复等机制促进崩解的辅料,如微晶纤维素(MCC)、交联聚维酮(PVPP)等,不仅不能促进中药的崩解,反而会延长其崩解时间。该部分研究结果为中药片剂处方辅料的选择提供了参考。三、模型驱动的中药直接压片片剂处方设计方法研究在前两部分研究的基础上,对原辅料物理性质数据、压缩参数数据和片剂关键质量属性数据进行集成,采用变量筛选的方法,分别建立了片剂抗张强度(TS)和固相分数(SF),以及崩解时间(DT)三个关键质量属性的偏最小二乘(PLS)预测模型并进行实验验证。结果片剂抗张强度和固相分数预测模型的R2Xcum、R2Ycum和Q2cum值分别为84.8%、81.7%和81.4%,崩解时间预测模型的R2Xcum、R2Ycum和Q2cum值分别为84.8%、87.5%和84%,说明模型校正和预测性能良好。分别选择泽泻、细辛和山茱萸物料为研究对象,在载药量≥70%条件下,结合计算机仿真方法,模拟处方物料的组成和压片压力参数组合,筛选符合预定目标(TS≥2.0 MPa,0.6 ≤SF≤ 0.9,DT≤ 30 min)的配方和压片力并进行实验验证。结果表明,采用计算机模