关键词： 树突状细胞   抑制   药物  

摘要： 树突状细胞（dendritic cell,DC）是功能最强的专职抗原提呈细胞,能有效刺激初始型T细胞的增殖,是机体免疫反应的始动者,在机体细胞免疫和体液免疫调控中均起重要作用,笔者主要对以树突状细胞为作用靶点的一些免疫抑制药物做一简要综述。

关键词： 药物基因组学   免疫抑制剂   环孢素A他克莫司   西罗莫司  

摘要： 环孢素A（CsA）、他克莫司（TAC）均为钙调蛋白磷酸酶抑制药（CNIs），被作为器官移植后的基础免疫抑制药。西罗莫司（SRL）是强效新型免疫抑制药，可替代CsA或与CsA协同使用，近年应用日益增加。这些药物均具有治疗窗窄，个体问药物代谢动力学差异大的特点。长期以来一直用血药浓度监测的方法调整合理的服药剂量。然而，在血药浓度监测发挥作用前的器官移植术后早期2～3d内服药剂量的决策至关重要，因为这一时期是急性排异反应的重要时期。

关键词： ABCB1   ciclosporin   CYP3A5   immunosuppression   mycophenolate   pharmacogenetics   sirolimus   tacrolimus   therapeutic drug monitoring   transplantation  

摘要： The immunosuppressive drugs used in solid-organ transplantation are potent and toxic agents with narrow therapeutic ranges. Underdosing is associated with immunological rejection of the transplanted organ, whereas overdosing results in infections, malignancy and direct toxicity to a number of organs. Pharmacokinetic heterogeneity makes initial dose determination difficult, as there is a poor correlation between dose and blood concentration. Therapeutic drug monitoring is available but the pharmacokinetic-pharmacodynamic association is imperfect and it does not help in achieving target blood concentrations during the critical early 2-3 days after transplantation. Genetic polymorphisms in drug targets, drug-metabolizing enzymes and drug efflux pumps have been identified as potential targets for developing a pharmacogenetic strategy to individualize initial drug choice and dose. To date, use of the CYP3A5 genotype to predict the appropriate initial dose of tacrolimus is the most promising option for individualization of drug therapy in organ transplantation.

关键词： 肝移植   免疫抑制剂   药物监测  

摘要： 器官移植患者移植后几乎要终身服药，主要包括免疫抑制剂，还有预防性的抗菌素、抗高血压药物、抗糖尿病药物等。移植受者通过定期的随访来监测是否存在移植物免疫损伤、原发疾病的复发以及药物的不良反应。实施器官移植后为防止急、慢性排斥反应所造成的移植物丢失，移植受者必须长期服用免疫抑制药物。然而长期的免疫抑制治疗除增加感染及肿瘤发生的风险外，

关键词： 免疫抑制药物   树突状细胞   体外培养  

摘要： 目的:建立小鼠体外树突状细胞(DC)培养、扩增和获取高纯度不同成熟状态树突状细胞的操作流程(OP);同时观察体外培养条件下,不同免疫抑制药物单独及联合作用下对树突状细胞成熟状态的影响。 方法:利用小鼠的骨髓细胞体外培养树突状细胞,将培养的树突状细胞分成六组:A组为对照组,培养过程中除添加细胞因子:重组小鼠粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rrGM-CSF)、重组小鼠白细胞介素4(rrIL-4)、重组小鼠肿瘤坏死因子α(rrTNF-α)、重组小鼠γ干扰素(rrIFN-γ)外不添加任何药物;B、C、D、E、F组为实验组,除上述细胞因子外,在培养至第6天的树突状细胞中加入不同浓度的地塞米松(DEX)、环磷酰胺(CTX)、甲基强的松龙(MP)共同培养,观察细胞形态变化,ELISA法检测各组培养上清中白细胞介素12(IL-12)的水平;同时用流式细胞仪检测细胞共刺激分子CD80、CD86的表达水平。 结果:①树突状细胞培养的情况:在倒置显微镜下观察骨髓前体细胞在培养板中的生长情况良好,细胞大量增殖;②不同时期树突状细胞呈现不同的形态特征,到第6天收获未成熟树突状细胞,此时加入rrTNF-α、rrIFN-γ,第9天收获成熟树突状细胞。每2只小鼠的骨髓细胞可得到2-5×10个树突状细胞,完全能够满足实验的要求;③未加免疫抑制药物组培养液上清中白细胞介素12的水平随着培养天数的增加而升高,成熟组树突状细胞培养上清中白细胞介素12的水平高于未成熟组(P＜0.05);④在加入免疫抑制药物刺激后,成熟组树突状细胞培养上清中白细胞介素12的水平均低于对照组(P＜0.05);⑤未加免疫抑制药物组树突状细胞表面共刺激分子CD80及CD86表达水平随着培养天数的增加而升高,成熟组树突状细胞表面共刺激分子CD80及CD86表达水平均高于未成熟组(P＜0.05);⑥用免疫抑制药物处理过的DC,其表面共刺激分子CD80、CD86的表达水平较对照组有不同程度降低(P＜0.05),高浓度组CD80、CD86的表达水平较低浓度组下降明显(P＜0.05);⑦单独的DEX、CTX、和MP处理组的DC表面共刺激分子CD80、CD86的表达水平降低和CTX+DEX组、CTX+MP组的DC的表达水平下降相近,两两比较差异无统计学意义(P＞0.05)。 结论:本实验成功地在体外培养扩增昆明鼠未成熟和成熟状态的树突状细胞;不同免疫抑制药物处理的DC分泌的白介素12的水平更低,提示可能可诱导反应向Th2型偏倚,使机体重新达到Th1/Th2平衡,从而抑制自身免疫反应,起到治疗自身免疫性疾病的作用;不同的免疫抑制药物(DEX、CTX、MP)均能影响树突状细胞的成熟性,对树突状细胞成熟的抑制作用与药物浓度正相关,可影响和阻止DC的进一步成熟,从而增强免疫耐受性,可能是此类药物治疗自身免疫性疾病的重要靶点;两种免疫抑制药物协同刺激与单一药物刺激比较并不增加对树突状细胞成熟的抑制效果,有可能在免疫抑制药物协同作用下在对DC成熟性和机体免疫应答反应上存在不同的机制。

关键词： 抗感染药物   免疫抑制药物   肝移植术后   抗排斥药物   肝移植手术   亲体肝移植   肝脏移植   移植后  

摘要： 近年来，肝脏移植在国内蓬勃发展，数量和质量都有了巨大的提高，抗排斥与抗感染始终是器官移植术后最常见的问题，如何调节术后抗感染和抗排斥药物的使用非常重要，我科室自2004年至今已经成功实施肝移植手术530例，其中亲体肝移植60例，本文结合我科室实际经验对于肝移植后免疫抑制药物以及抗感染药物的应用体会进行阐述。

关键词： cyclosporine   CYP3A4   CYP3A5   cytochrome P450   organ transplantation   pharmacogenetics   polymorphism   sirolimus   tacrolimus  

摘要： Among the immunosuppressive drugs currently used in solid-organ transplantation, the calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus, and the mammalian target of rapamycin inhibitors sirolimus and everolimus, may be difficult to use because of large interindividual variability in their pharmacokinetic characteristics and a narrow therapeutic index. The promise of pharmacogenetics and pharmacogenomics is to elucidate the inherited basis of differences between individual responses to drugs, in order to identify the right drug and dose for each patient. As cytochrome P450 (CYP)3A4 and CYP3A5 are both involved in the metabolism of these drugs, the consequences of the polymorphism of these genes have been studied. It has been recently shown that the CYP3A5*3 polymorphism is associated with pharmacokinetics of tacrolimus and sirolimus. The association between the CYP3A4 and CYP3A5 polymorphisms and cyclosporine pharmacokinetics is more questionable. It is now of utmost importance to prospectively test these initial results to improve the individualized use of these drugs.

关键词： 肾小球肾病   免疫抑制药物   药物治疗  

摘要： 免疫反应在多数原发性和继发性肾小球肾病的发病中发挥致病作用,因此,免疫抑制药物对肾小球肾病的治疗十分重要。笔者分析近年来国内外的文献,就各种免疫抑制药物的作用机制及其在治疗肾小球肾病中的用法、疗效、副作用等方面进行总结。

关键词： 新型免疫抑制剂   肾移植术后   恶性肿瘤   药物选择   术后并发   肿瘤发生率   Kaposi肉瘤   异体肾脏移植术  

摘要： 同种异体肾脏移植术是目前终末期肾病的最佳治疗手段。随着新型免疫抑制剂的使用以及外科手术技术的不断提高，急性排斥反应和外科并发症的发生率显著下降，越来越多的终末期肾病患者接受肾移植手术后的生存率及生存时间比以前明显提高。然而，移植后肿瘤的发生已经逐渐成为肾移植术后患者死亡的重要原因，受到越来越多的移植医生的关注和重视。对于肾移植后新发肿瘤的发生率，保守的数字较正常人群高3～4倍，而在某些特殊类型的肿瘤发生率要高20～500倍。有报道，肾移植术后10年肿瘤的发生率约为20％，而术后20年肿瘤的发生率约为35％～40％。虽然地域、种族、环境、生活习惯等的差异有可能是导致肿瘤在不同人群中的发生类型有明显差别的因素，但是免疫抑制方案也与肿瘤发生密切相关。移植手术后的免疫抑制治疗抑制了免疫反应，从而使肌体不能被免疫系统所保护而易于发生肿瘤。一些在普通人群中常见的肿瘤（例如乳腺癌、肺癌、结肠癌）在移植受者中的发生率并不增加；然而，在普通人群中少见的肿瘤，例如淋巴瘤、唇癌、Kaposi肉瘤、肾癌等在移植受者中表现出较高的发生率。

关键词： 膀胱移行细胞癌   免疫抑制药物   肾移植   钙磷酸酶抑制剂  

摘要： 目的： 探讨不同免疫抑制剂西罗莫司(SRL)，环孢素A(CsA)，吗替麦考酚酸(MMF)对泌尿系统移行细胞癌细胞增殖的影响，为肾移植术后发生移行细胞癌的患者术后免疫抑制治疗方案的选择提供指导；结合临床病例讨论肾移植术后泌尿系统移行细胞癌患者采用SRL替代钙磷酸酶抑制剂(CNI)的有效性及安全性。 方法： (1)采用噻唑蓝(MTT)比色法观察SRL、CsA和MMF对人源性膀胱移行细胞癌细胞株EJ和细胞株T24细胞增殖的影响。应用裸鼠建立人源性膀胱移行细胞癌细胞株EJ移植瘤模型，研究SRL、CsA和MMF对肿瘤生长的影响。 (2)回顾性分析2004年9月-2006年6月我院移植中心17例肾移植术后发生泌尿系统移行细胞癌患者将CNI转换为SRL的临床资料。17例患者停用CNI 12小时后使用SRL，首次负荷剂量3-4mg，维持剂量0.5-1.5mg/d。以后根据SRL血药浓度调整使用剂量。将SRL的血药浓度维持在术后1年内6-10μg/l，1-2年4-8 μg/l，2年以后3-6 μg/l。药物转换过程中，监测患者肿瘤复发情况，观察移植肾功能及排斥反应，统计药物的不良反应。 结果： (1)体外实验中，经SRL和MMF单独处理的T24细胞和EJ细胞的OD值较对照组明显降低，而经CsA单独处理的EJ细胞和T24细胞的OD值在1000ng/ml浓度以下较对照组无明显变化。经SRL+MMF和CsA+MMF联合处理的EJ细胞和T24细胞的OD值对照组明显降低，而经SRL+CsA处理较对照组无明显变化。体内实验中：SRL、CsA、SRL+CsA、SRL+MMF、CsA+MMF均抑制了EJ模型移植瘤生长。 (2)临床17例患者经SRL药物转换后，有15例患者病情稳定，肿瘤复发率明显降低。1例因肿瘤复发于药物转换后12月死亡，1例患者因感染并发症自行停用SRL。使用SRL维持治疗的患者肾功能保持稳定并有所改善，无急性排斥发生，高脂血症是最常见的不良反应，其余无明显不良反应发生。 结论： (1)体外实验提示SRL和MMF对膀胱移行细胞癌T24细胞和EJ细胞有抑制作用，而CsA对膀胱移行细胞癌T24细胞和EJ细胞均无明显抑制作用。SRL+MMF和CsA+MMF在体外对膀胱移行细胞癌T24细胞和EJ细胞有抑制作用；CsA+SRL对膀胱移行细胞癌T24细胞无明显抑制作用，而对EJ细胞有抑制作用。 体内实验提示SRL、CsA和MMF对膀胱移行细胞癌EJ的生长均有一定抑制作用，其中CsA和SRL联合应用提示抑制效果较好，而单一MMF的抑制效果较弱。 (2)在临床中，肾移植术后发生泌尿系统移行细胞癌的患者使用SRL替代CNI治疗是安全和有效的。