关键词:
海洋生物碱
Aaptamine
全合成
铃木反应
抗肿瘤
摘要:
海绵是新药创制的源泉之一,是新型化学分子实体的宝库。其次生代谢产物种类繁多,化学结构极为丰富。在发现的新型海洋天然产物中,约有三分之一来源于海绵。Aaptamines是海绵中特有的一类生物碱,其具有独特的苯并[1,6]萘啶骨架,这类化合物具有良好生物活性,特别是在抗肿瘤方面。2014年我们课题组从南海海绵Aaptos aaptos中发现一系列C-3位胺基取代的aaptamine衍生物,并对其进行了活性筛选,结果显示包括3-(phenethylamino)demethyl(oxy)aaptamine(以下简称为PAAP)在内的多个化合物能够显著抑制肺癌干细胞活性,深入的药理机制研究证明PAAP能够靶向作用于Chk1激酶,抑制ATM/Chk1/Cdc25/C dc2信号通路,在与化疗药物顺铂联用时,能够取消化疗药物诱导的细胞周期阻滞,增加肺癌干细胞对化疗药物的敏感性。本论文以活性天然产物PAAP为目标,从商业购得的6,7-二甲氧基-异喹啉出发,先后尝试了多种构建aaptamine三元环方法,选取三个关键中间体进行尝试,最终通过新颖的钯催化还原环化和氢键参与的亲核加成-氧化串联等的7步反应,以20%以上的总收率实现了天然产物PAAP的全合成,并在此基础上进行结构改造,合成了一系列PAAP类似物。另外,本论文对天然产物Aaptamine进行了结构修饰,基于铃木反应等方法合成了30个C-3,C-7位芳香取代的衍生物。药理实验证明,结构改造工作显著提升了化合物的抗肿瘤活性,多个化合物对人乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞、人肺癌H460细胞、白血病NB4细胞和淋巴瘤SNK-6细胞有较强抑制能力,IC50值范围在0.6-10μM。