关键词:
JAK2
JAK3
抑制剂
非亲电碎片
选择性
摘要:
为了探索选择性JAK1&JAK3或JAK2&JAK3双重抑制剂的设计,采用不同的非亲电碎片替换高效共价选择性JAK3抑制剂(R)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)-7 H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的亲电碎片,共合成16个目标化合物(A1~A16),并经核磁共振波谱和质谱鉴定结构正确。体外活性研究表明,碎片为短链的酰基(A2~A4)和砜基取代基(A5)的化合物可获得JAK3抑制活性,当替换为大体积的基团如苯基酰基(A9~A12)或苯基砜基(A13、A14),化合物活性将下降或完全失去。其中,最优JAK3抑制剂A3(IC_(50)=(178.7±23.6)nmol/L)还能选择性抑制JAK2(IC_(50)=(4.2±0.6)μmol/L)而非JAK1(IC_(50)>25μmol/L),而且在10μmol/L浓度下有效抑制小鼠脾脏淋巴细胞的增殖(54.9%±6.1%)。因此,A3可作为研发该系列骨架选择性JAK2&JAK3双重抑制剂的先导化合物,为自身免疫性疾病的安全治疗提供更多选择。