关键词:
α地中海贫血
精神发育迟滞, X连锁
ATRX基因
遗传变异
儿童
摘要:
目的探讨1例ATRX基因变异所致X连锁α-地中海贫血伴精神发育迟滞综合征(ATR-X)新生儿的临床表型特征与遗传学病因, 并对ATRX基因变异所致ATR-X患儿相关文献进行复习。方法选择2022年2月11日, 因"生后反应迟钝、呻吟、皮肤发绀30 min", 于出生医院新生儿科治疗4 d效果不佳, 转诊至郑州大学第一附属医院治疗的1例ATR-X新生儿作为研究对象。采集本研究患儿及其父母外周血3 mL, 提取其基因组DNA进行全外显子组测序(WES), 并采用Sanger测序法, 对患儿致病基因变异进行家系验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的《遗传变异分类标准与指南》, 对患儿基因变异位点进行致病性评级, 并应用美国通用蛋白质资源数据库(UniProt)对相关变异蛋白进行氨基酸序列保守性分析, 应用瑞士在线蛋白三维建模数据库(SWISS-MODEL)等对相关变异蛋白进行可视化分析。分别以"α-地中海贫血伴精神发育迟滞综合征""儿童"""ATRX基因"与"α-thalassemia with mental retardation syndrome""child""ATRX gene"为中、英文关键词, 在中国知网、万方数据知识服务平台和PubMed数据中检索ATRX基因变异所致ATR-X患儿相关文献, 对检索文献报道的ATR-X患儿临床表型进行分析。检索时限设定为各数据库建库至2023年12月31日。本研究遵循的研究程序经郑州大学第一附属医院伦理委员会的审查(批准号:2023-KY-1360-002), 并与患儿监护人签署临床研究知情同意书。结果本研究患儿出生后出现反应迟钝、喂养困难并呕吐、体温偏低、四肢肌力低下、呼吸暂停症状, 听力筛查异常, 新生儿20项行为神经评分(NBNA)评分为19分(较正常值低), 血红蛋白(Hb)电泳实验提示α-地中海贫血。WES和Sanger测序结果显示, 本研究患儿ATRX基因第9外显子存在c.668G>A(p.C223Y)半合子错义变异, 其父母均未携带该变异, 为新发变异。根据ACMG制定的《遗传变异分类标准与指南》, 该基因变异被判断为致病性(PS2+PM2Supporting+PP3Strong+PP4Strong)。氨基酸序列分析结果显示, 致病性变异位点正常编码氨基酸为半胱氨酸, 在各种不同种属动物间高度保守, 该致病性变异可导致ATRX蛋白氢键结构变化, 影响蛋白结构稳定。结合本研究患儿临床表现与基因检测结果, 对其诊断为ATR-X患儿。根据本研究设定的文献检索策略, 检索到13篇ATRX基因变异所致ATR-X患儿相关文献, 其中中、英文文献分别为5、8篇, 涉及311例ATR-X患儿, 加上本研究患儿, 共计312例ATR-X患儿。这312例患儿均为男性, 均存在精神发育迟滞, 其中合并α-地中海贫血、生殖器外观异常、面部畸形、肌张力减退患儿, 分别占45.8%(143/312)、45.2%(141/312)、44.2%(138/312)、30.8%(96/312), 其他还存在小头畸形、骨骼发育异常等表型。结论该研究ATR-X患儿具有生长发育落后、面部畸形、生殖器外观异常、呼吸暂停、呕吐症状等临床表型, ATRX基因c.668G>A(p.C223Y)新发变异为其遗传学病因。该研究丰富了ATR-X患儿临床表型谱和基因变异谱。