关键词:
药物性肝损伤
抗结核药物
铁死亡
中药
网络药理学
分子对接
摘要:
目的:利用网络药理学和分子对接分析识别抗结核药物诱导的药物性肝损伤与铁死亡相关的关键基因,并预测相关作用的中药及有效成分。方法:利用PubChem、Swiss Target Prediction平台获得抗结核药物的药物靶点;基于Gene Cards数据库收集药物性肝损伤的疾病靶点,取“疾病-药物”交集靶点,运用Cytoscape软件构建蛋白相互作用网络关系图,结合CytoHubba插件获得核心靶点。应用DAVID数据库进行基因本体功能(GO)富集和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析。通过FerrDb数据库筛选出铁死亡相关的关键基因,利用HERB数据库、TCMSP数据库和对关键基因进行中药及有效成分预测,结合Lipinski五倍率法则和ADMETlab 2.0对有效成分进行成药性及人肝毒性筛选,最后筛选出的有效成分进行分子对接。结果:得到抗结核药物与药物性肝损伤共同作用靶点14个,构建蛋白相互作用网络筛选出GPT、CYP2E1、CYP1A2、NR1H4、ABCB11、SLC10A1、CYP7A1、ABCC2、HIF1A和CASP3等关键靶点。通过FerrDb数据库筛选关键基因HIF1A,以HIF1A为靶点筛选并经筛除后得到具有成药性且无人肝毒性的有效成分血根碱、黄芩甙元和槲皮素,且这3种成分与HIF1A均能稳定结合。结论:血根碱、黄芩甙元和槲皮素可能通过调控HIF1A的表达,影响肝脏细胞的铁死亡达到治疗抗结核药物诱导的药物性肝损伤作用。