关键词:
药物性急性肾损伤
中药
网络毒理学
免疫浸润分析
孟德尔随机化
摘要:
目的挖掘导致药物性急性肾损伤(DI-AKI)的潜在中药成分/中药并分析其致DI-AKI的可能机制,进一步探索中药导致DI-AKI与免疫系统的相关性。方法采用网络毒理学研究方法,通过DisGeNET、MalaCards、TTD、OMIM数据库收集DI-AKI相关靶点,再通过本草组鉴数据库、中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台、PubMed进行中药导致DI-AKI成分筛选,选择口服生物利用度(OB)值≥20%的致DI-AKI中药成分,通过中药系统毒理学数据库筛选致DI-AKI的中药。使用Cytoscape v3.9.1构建DI-AKI靶点-中药成分-中药网络,计算该网络的拓扑属性得到关键的靶点、致DI-AKI中药成分及对应中药,对核心子网络靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析,并使用免疫浸润分析及孟德尔随机化分析探索中药导致的DI-AKI与免疫系统的相关性。结果筛选出OB≥20%的致DI-AKI中药成分22个,其中生物碱类成分最多有5个,其次为蒽醌类和二萜类成分各3个。最终共收集到21味潜在的致DI-AKI中药,其中含马兜铃酸/马兜铃内酰胺类中药成分如朱砂莲、关木通、广防己、青木香等是导致DI-AKI的主要中药。TNF、TP53、IL6、HIF1A、BCL2等10个基因是DI-AKI发生发展过程中的枢纽基因。对核心子网络29个靶点GO功能富集发现上皮细胞增殖、凋亡信号通路的调控、血管生成、缺氧和氧化应激、血管生成等显著富集。KEGG通路中信号转导通路富集到了23个靶点和17条通路。免疫浸润分析结果显示,致DI-AKI中药与常规树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等呈正相关,而与CD4^(+)初始T细胞、CD8^(+)初始T细胞、未成熟的树突状细胞等呈负相关。孟德尔随机化分析结果显示,CD14^(+)、CD16^(+)单核细胞上的CD64可能成为急性肾损伤的危险因素,T细胞依赖性的CD4^(+)T细胞上的抗原受体为急性肾损伤的保护因素。结论通过网络毒理学研究逆向推导出了21个潜在的致DI-AKI中药,其机制可能与氧化应激、自噬、凋亡等激活免疫系统导致炎症反应密切相关。中药导致DI-AKI的免疫机制可能与常规树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的升高和自然杀伤T细胞、辅助性T细胞等免疫细胞的下降有关,单核细胞与急性肾损伤也有因果关系。