摘要:
本研究探索了雷公藤甲素(triptolide,TP)治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的分子机制,并揭示了其治疗作用与毒副作用的辩证统一性。通过转录组测序(transcriptome sequencing,RNA-seq)、网络药理学和毒理学分析,我们揭示了TP对RA的治疗机制及其伴随的毒性反应。首先,通过RNA-seq筛选出TP处理后成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),并结合GeneCards、OMIM和CTD数据库识别与RA及肝毒性、肾毒性和生殖毒性相关的靶点。随后,构建蛋白质互作(protein-protein interaction,PPI)网络,筛选出TP关键作用靶点,接着进行基因本体论(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析,并通过分子对接验证。研究发现,TP治疗RA及其毒性反应的关键靶点包括肿瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β),涉及的信号通路有TNF、核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、janus激酶信号转导和转录激活因子(janus kinase-signal transducer and activator of transcription,JAK-STAT)、丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和网络叉头转录因子(forkhead box O,FoxO)等。RNA-seq结果显示,TP显著调控了TP53、TNF和IL-1β等靶基因的表达,差异具有统计学意义。综上所述,TP在治疗RA的同时伴随毒性反应,其机制相互关联,体现了疗效与毒性并存的辩证统一。