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关键词： 高糖饮食   代际表观遗传   H3K27me3   摄食行为  

摘要： 不均衡的膳食结构,如高糖饮食,正在威胁着人类的健康,造成代谢紊乱和行为的异常。越来越多的研究阐明饮食异常引起的代谢功能障碍可以在后代中传递多代,造成长期的健康风险,并带来严峻的医疗负担。然而,饮食异常引起后代行为紊乱的报道较少,且鲜有给出机制上的解释。 为了寻找饮食造成的可跨代遗传的分子机制,本研究在果蝇中建立了高糖饮食诱导模型,并确定经历过高糖饮食暴露的果蝇的后代可继承祖先的“表观记忆”。本研究发现来自祖先的“表观记忆”虽然可能使子代果蝇更好的适应高糖环境,但当恢复到正常的饮食环境时,这些果蝇呈现和亲本一致的糖尿病样表型,并表现出摄食行为的异常,即总进食量的升高和单次进食抑制。总进食量的增加与代谢因素相关,单次进食抑制则由感觉系统中甜味敏感性降低引起。并且这些“表观记忆”由母系遗传,持续四代才恢复。进一步研究发现,高糖饮食暴露使亲本卵巢及子代早期胚胎中的H3K27me3信号显著升高。使用遗传操纵及药理学手段干预生殖细胞、胚胎及成虫中的H3K27me3甲基化复合物PCL-PRC2核心组件均能使甜味感知缺陷恢复,从而证实甜味敏感性降低的跨代遗传依赖H3K27me3印记。基因表达调控研究发现,由于H3K27me3在启动子区域的升高,转录因子cad表达下调,进而抑制甜味神经元Gr5a活性,重塑果蝇摄食行为。 综上所述,本研究通过建立高糖饮食暴露的果蝇代际遗传模型,发现了一种新的行为代际表观遗传机制,这有助于进一步了解不均衡饮食的长期健康风险,并为代际表观遗传疾病的临床治疗提供新的方向。

关键词： 松软瓣膜综合征   遗传学   超声心动图   常染色体隐性遗传病  

摘要： 目的 分析松软瓣膜综合征的超声心动图特征及遗传特点。方法 收集一个松软瓣膜综合征家系共21例的超声心动图资料，分析松软瓣膜综合征的超声心动图表现及其遗传特点。结果 家族21例中，Ⅲ1、Ⅲ7、Ⅲ10共3男孩发病，超声心动图均表现为二、三尖瓣和主动脉瓣瓣叶增厚、冗长，回声增强，瓣叶运动幅度增加，呈“甩鞭征”,瓣叶脱垂伴有不同程度反流。Ⅲ7及Ⅲ10术后病理回示瓣叶黏液样变性。结论 松软瓣膜综合征可能为常染色体隐性遗传病，超声发现两个及以上瓣膜脱垂时应考虑到这一疾病，及时对家系成员进行筛查。

关键词： 胎儿侧脑室增宽   产前诊断   染色体核型分析   染色体微阵列分析   外显子组测序  

摘要： 目的比较不同严重程度的孤立性侧脑室增宽(isolated ventriculomegaly,IVM)胎儿的各项产前遗传学检测的阳性率差异,分析各遗传学检测在胎儿侧脑室增宽中的临床应用价值。探究不同严重程度的胎儿侧脑室增宽对应的产前遗传学检测技术的选择,为临床咨询提供参考。方法采用回顾性研究纳入2015年1月至2022年12月于广东省妇幼保健院医学遗传中心因产前超声提示“孤立性胎儿侧脑室增宽”行侵入性产前诊断手术的单胎妊娠病例共903例,分别计算并比较染色体核型分析、染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、外显子组测序(exome sequencing,ES)以及人巨细胞病毒检测(human cytomegalovirus,HCMV)的阳性检出率。根据胎儿侧脑室测量值最大的一次超声结果将侧脑室宽度(8-9.9 mm)分类为正常高值组,侧脑室宽度(10-11.9 mm)分类为轻度组,侧脑室宽度(12-14.9mm)分类为中度组,侧脑室宽度(≥15 mm)分类为重度组。对比不同分度、不同转归及单双侧IVM的各项产前遗传学检测阳性率和妊娠结局的差别。通过查阅病历和电话随访对所有研究对象进行追踪,记录妊娠结局和活产儿生长发育情况。结果(1)染色体核型分析、CMA、ES及HCMV的阳性检出率分别为3.50%,3.20%,17.28%以及1.86%。在染色体核型分析为阴性的基础上,CMA额外增加了1.2%(7/552)的阳性检出率,在核型或CMA阴性的基础上,ES额外增加了14.28%(11/77)的阳性检出率。(2)正常高值、轻、中及重度4个IVM组别的染色体核型分析、CMA及HCMV的阳性检出率均无显著性差异(P>0.05)。重度IVM组ES的阳性检出率显著高于轻度和中度组(P<0.05)。(3)双侧IVM组的核型分析、ES及HCM的阳性检出率均显著高于单侧IVM组(P<0.05),两组的CMA阳性率无显著差异(P>0.05)。单侧IVM组胎儿的活产率显著高于双侧组(P<0.0001)。(4)IVM胎儿中不良妊娠结局的概率约为10%。重度IVM组的活产率显著低于其它各组(P<0.05),轻度组和中度组的活产率有显著性差异(P<0.05)。进展组的活产率显著低于稳定组和吸收组(P<0.0001),消退组和吸收组之间活产率也有显著性差异(P<0.05)。结论在IVM胎儿中,核型分析、CMA以及HCMV的阳性检出率与胎儿IVM的严重程度不存在相关性,而ES的阳性检出率与胎儿IVM的严重程度有关,胎儿IVM程度越重,其ES的阳性检出率则越高。双侧IVM胎儿的染色体核型分析、HCMV及ES的阳性检出率均高于单侧IVM胎儿,二者的CMA阳性检出率没有显著性差异。当胎儿侧脑室宽度处于正常高值时,其产前诊断结果阳性检出率较低,且绝大多数预后良好。IVM宫内表现为进展和双侧IVM均与不良妊娠结局相关。当胎儿IVM≥10 mm时,建议孕妇行侵入性产前诊断手术,同时行CMA、ES以及宫内感染相关检测。

关键词： 医学遗传学  

ISBN: (纸本)9787040592818

摘要： 本书共十七章，包括遗传学与医学、基因与基因组、染色体与减数分裂、染色体畸变与染色体病、孟德尔遗传与单基因病、多基因遗传与多基因病、线粒体遗传与线粒体遗传病、群体遗传学、分子病与先天性代谢缺陷、肿瘤遗传学、药物遗传学、免疫遗传学、发育遗传学与出生缺陷、表观遗传学、遗传病的诊断、遗传病的治疗和遗传病的预防，从分子、细胞、个体和群体水平系统介绍了医学遗传学的基础理论、基本知识和基本技能，并适度反映了本学科的新进展与新成果。

关键词： 柳穿鱼   自交不亲和性   转录组测序   S-RNase   SLF   S-位点  

摘要： 真双子叶植物的茄科(Solanaceae)、蔷薇科(Rosaceae)、车前科(Plantaginaceae)都拥有S-核酸酶类的配子体自交不亲和系统,该系统由一个单一的S-位点即S超基因控制。车前科金鱼草(Antirrhinum)的S超基因及自交不亲和分子机制的研究已经越来越清晰,而同为车前科的金鱼草的近缘物种柳穿鱼(Linaria vulgaris)的S超基因及分子机制还不清楚。因此,本研究以柳穿鱼为实验材料,通过授粉实验验证柳穿鱼的自交不亲和性,并检测可能的基因型。对柳穿鱼三个不同基因型植株的三个组织(叶片、雄蕊、雌蕊)进行转录组测序,并利用生物信息学方法对测序结果进行组装及功能注释分析。基于转录组数据,通过生物信息学及分子克隆等方法对控制柳穿鱼自交不亲和的S基因进行鉴定。此外,通过检测柳穿鱼自交不亲和S超基因中的基因转换等重组效应,为下一步验证S超基因重组效应的强弱及表观遗传机制奠定了基础。本研究主要结论如下:(1)对柳穿鱼LvXQ-1至LvXQ-20共20株材料进行株内自交授粉实验及株间随机异交授粉实验,并对F1代进行株内自交授粉实验。本研究中柳穿鱼LvXQ-1至LvXQ-20种内自交授粉总花朵数为261,坐果率为1.1%,亲和指数为0.45;F1代群体自交授粉总花朵数为245,坐果率为0,亲和指数为0。授粉实验结果表明柳穿鱼具有严谨的自交不亲和性,Lv XQ-8,Lv XQ-9,Lv XQ-12三株材料两两正反杂交结实率为100%,该三株材料具有不同的S基因型;(2)对LvXQ-8,LvXQ-9,LvXQ-12材料叶片、雄蕊和雌蕊共九个样本进行二代转录组测序,并进行无参从头组装,共获得333904个Transcripts和196562个Unigenes,Transcripts与Unigenes的N50分别为1787 bp和1165 bp,获得了高质量的转录本。同时将获得的Unigenes与常见的数据库进行比较分析,对其进行功能注释,构建了柳穿鱼转录组数据库,为深入开展S基因的克隆鉴定和功能验证提供丰富的数据资源;(3)基于转录组数据,利用同源搜索法及系统发育分析法在柳穿鱼转录组数据中共挖掘到可能的S-RNase/SRNL蛋白6个,可能的SLF/SLFL蛋白共43个。结果表明柳穿鱼可能拥有S-核酸酶类的配子体自交不亲和系统。(4)利用车前科栽培金鱼草(Antirrhinum majus JI7)的基因组数据,以其8号染色体上的S-位点为参考,在柳穿鱼中搜索金鱼草S-位点上SLF基因的直系同源基因,构建柳穿鱼的拟S-位点模式图,选择上下游两侧的SLF基因Lv SLFL-12299和Lv SLFL-2866＿1,以其为目标序列进行克隆测序及组织表达分析。实验结果显示柳穿鱼SLF/SLFL基因Lv SLFL-12299和Lv SLFL-2866＿1序列符合S-位点SLF的特征,均在花粉组织中特异性表达,只有一个外显子结构。但仍需要进行与S-RNase基因的连锁分析验证才可以确定其是否为S-位点SLF基因。(5)对柳穿鱼筛选到的6条候选S-RNase/SRNL与野生金鱼草中已经鉴定的S-RNase进行氨基酸序列比对,在保守区设计兼并引物,进行克隆测序。根据克隆结果设计SRNL的特异性引物,对其进行结构预测及基因组织表达分析。克隆测序结果显示,共得到4个SRNL基因Lv SRNL-19915、Lv SRNL-19678、Lv SRNL-10888、Lv SRNL-6402的特异性片段,4个SRNL基因均包含一个内含子,均在雌蕊中特异性表达,但是仍需要后续的实验进行功能验证。(6)利用GENEGONV在柳穿鱼SLF/SLFL基因的直系同源基因之间检测到了基因转变事件,探究了S超基因的重组效应,为进一步揭示S超基因重组效应的表观遗传机制奠定基础。

关键词： 绝经后骨质疏松症   中医证型   全基因组DNA甲基化   富集分析   表观遗传学  

摘要： 目的:基于绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)的病因病机及发病特点,将绝经后骨质疏松症患者进行中医辨证分型,根据分型设置不同的分组,并选取正常对照组。(1)对各组的一般资料进行处理、分析,对中医证候的分布规律进行研究。(2)将各组收集的全血样本进行全基因组DNA甲基化分析,分析各组的全基因组DNA甲基化差异,为PMOP的证候的生物学基础研究提供依据。方法:将PMOP患者根据中医辨证分型分为肝肾阴虚型、脾肾阳虚型和肾虚血瘀型三类,另取正常对照组进行分析(1)收集各组的年龄、身高、体重、BMI等一般资料及骨密度进行统计学处理,结果运用独立样本t检验或单因素方差分析进行比较。(2)将三组PMOP患者及对照组全血样本进行全基因组DNA甲基化测序,采用全基因组甲基化芯片HM850技术,应用全基因亚硫酸氢盐测序法检测、分析和比较PMOP各组患者和对照组全血中DNA甲基化差异位点,并对差异位点对应的差异基因进行分析。结果:(1)肝肾阴虚组、脾肾阳虚组、肾虚血瘀组和正常对照组各模型都符合正态分布,数据具有可靠性,经统计学分析得出结果:(1)实验组年龄大于正常对照组,结果具有统计学意义(P<0.05);肝肾阴虚组、脾肾阳虚组和肾虚血瘀组之间年龄差异没有统计学意义(P>0.05)。(2)实验组骨密度小于正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05);肝肾阴虚组、脾肾阳虚组和肾虚血瘀组之间骨密度差异没有统计学意义(P>0.05)。(3)实验组与正常对照组身高、体重及BMI差异没有统计学意义(P>0.05);肝肾阴虚组、脾肾阳虚组和肾虚血瘀组之间身高、体重及BMI差异没有统计学意义(P>0.05)。(2)肝肾阴虚型、脾肾阳虚型、肾虚血瘀型与正常对照组外周血进行检测,根据甲基化差异位点对应的差异基因进行统计分析,并将差异基因进行GO富集分析,然后肝肾阴虚、脾肾阳虚、肾虚血瘀三组分别与对照组相比,可得出结果:(1)肝肾阴虚组相对比对照组存在显著差异位点768个,其中高甲基化位点306个,低甲基化位点462个。相关基因782条GO条目,其中212条具有显著差异。(2)脾肾阳虚组相对比对照组存在显著差异位点13897个,其中高甲基化位点2507个,低甲基化位点11390个。相关基因1465条GO条目,其中419条具有显著差异。(3)肾虚血瘀组相对比对照组存在显著差异位点741个,其中高甲基化位点382个,低甲基化位点359个。相关基因463条GO条目,其中77条具有显著差异。结论:(1)年龄与骨质疏松的程度存在正相关性,年龄越大骨质疏松的程度越高。身高、体重及BMI对于骨质疏松症的影响没有必然的联系。(2)根据DNA甲基化对应的差异位点的结果,结合相关基因分析得知:(1)肝肾阴虚组对比对照组更易有脂肪加速分解,免疫紊乱的问题。(2)脾肾阳虚组对比对照组更易患外界病菌感染,免疫受侵袭等问题并有一定患肿瘤的风险。(3)肾虚血瘀组对比对照组可能由于体内调节失衡,更易发生心理问题,应警惕患肿瘤的风险。

关键词： 超声   胸腺-胸廓比   产前   先天性心脏病   圆锥动脉干畸形  

摘要： 背景与目的:在我国,目前对胎儿圆锥动脉干畸形(conotruncal defects,CTDs)的诊断主要依赖超声心动图,研究发现染色体22q11.2微缺失与CTDs相关,而胎儿的胸腺-胸廓比(The ratio of thymic-thoracic,RTT)被认为是一种新兴的圆锥动脉干畸形超声参数,但是目前对RTT与CTDs的相关性在国内少有相关论证。本研究就旨在探讨超声心动图及遗传学检测在CTDs诊断中的价值,并对RTT与CTDs相关性进行分析。方法:筛选2018.01～2021.12期间在日照市人民医院经胎儿超声心动图诊断的圆锥动脉干畸形胎儿106例,并对其中的18例圆锥动脉干畸形胎儿进行了遗传学检测,在同一时期,选择年龄、孕周与之相匹配并在产检时经超声评估无心脏及其他结构异常的正常胎儿96例作为对照组,总结胎儿圆锥动脉干畸形的超声表现,并统计本组病例在四腔心切面、心室流出道切面及三血管切面的异常显示率;并进行病例对照研究,通过产前超声测量圆锥动脉干畸形胎儿以及对照组胎儿的RTT。使用均数±标准差描述连续变量,使用独立样本t检验比较各组之间参数变量的差异,绘制正常对照组RTT随胎龄变化的散点图,并利用Pearson相关性分析评估胎龄和RTT之间的相关性,用χ2检验对二维超声心动图切面异常显示率进行比较,P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.106例胎儿圆锥动脉干畸形在二维超声心动图切面的异常显示率表现为三血管切面95.3%(101/106)、心室流出道切面88.7%(94/106)、四腔心切面37.7%(40/106),前两者切面的异常显示率大于四腔心切面的显示率,差异具有统计学意义(P<0.001)。2.孕妇组间RTT比较:(1)正常胎儿对照组的RTT((?)±s):0.44±0.04。(2)圆锥动脉干畸形的RTT((?)±s):0.30±0.03。3.正常对照组胎儿的RTT在胎龄16-38周时相对恒定(0.44±0.04),正常对照组胎儿的RTT与胎龄没有相关性(r=0.04,P=0.67)。与对照组相比,圆锥动脉干畸形胎儿的RTT降低(0.30±0.03,P<0.001),具有显著性差异。4.18例胎儿进行遗传学检测的胎儿中,1例检测出13-三体,4例检测出致病性拷贝数变异,其中2例是染色体22q11.2微缺失,1例为17p11.2微缺失合并16p13.11微重复,另1例为17p13.3微缺失。结论:1.心室流出道切面和三血管切面是胎儿圆锥动脉干畸形的主要诊断切面,胎儿超声心动图不仅可以诊断圆锥动脉干畸形,还可以进行危险分层和预后评估。2.永存动脉干、法洛四联症、室间隔缺损型肺动脉闭锁及右室双出口为常见圆锥动脉干畸形,均具有室间隔缺损与主动脉增宽骑跨于室间隔之上的声像图表现,在产前需进行详细的鉴别诊断。3.与正常胎儿相比,圆锥动脉干畸形胎儿的RTT显著降低,超声心动图在诊断圆锥动脉干畸形中可将RTT作为是一种参数。4.胎儿圆锥动脉干畸形中可见染色体非整倍体异常及微缺失微重复,其中22q11.2微缺失多见,因此应用染色体核型分析进行遗传学检测有助于病因诊断。