课程文献中心 更多>>

关键词： 阿尔茨海默症   图像识别   脑影像遗传学   多模态融合   机器学习  

摘要： 阿尔茨海默症（Alzheimer''sdisease,AD）是一种常见于老年人的神经系统退行性疾病，其主要临床症状为进行性的认知障碍和记忆功能障碍。AD的病程具有不可逆性，且其确切致病机制尚不明确，迄今为止尚未见到有效的治疗手段。同时，由于AD的病程隐匿，目前也没有准确的早期诊断方法，患者往往会因早期症状不明显而错过最佳干预时期。因此，明确AD的致病机制并准确确定AD的生物标志物对于AD的早期诊断、及时干预并延缓病情发展至关重要，能为有序推进健康老龄化，实现分级医疗，完善相关社会保障体系提供导向，为建立服务于面向人民生命健康的科技发展新方向和保障人民健康贡献力量。　　脑影像遗传学能够整合来自不同尺度、不同模态的遗传、影像及行为等数据间的完整证据链，以更加全面的视角阐述AD的致病机制。本文基于脑影像遗传学数据，依托机器学习和深度学习方法，围绕AD相关致病因子间复杂关系建模和分析开展了三个递进研究工作:（1）基因-脑区间二分关联的建模;（2）基因-脑区异质关系的建模（3）基因-脑区间多尺度关联的建模。具体研究内容如下:　　（1）针对脑影像遗传学数据高维小样本问题，提出了一种基于集成学习的基因-脑区间二分关联提取和AD疾病状态分类方法。该方法通过关联表示的方法将多模态数据融合为基因-脑区二分关联特征。通过集成剪枝方法提取具有疾病判别力的基因-脑区二分关联特征并进行疾病状态分类。与其他方法相比，该方法具有更好的分类性能和特征选择的能力，为AD的临床诊断和致病机制鉴定提供了强有力的支持。　　（2）针对多模态数据间信息的异质性问题，提出了一种图胶囊卷积网络用于进展型轻度认知障碍的预测及致病机制鉴定。以基因和脑区为节点构建了致病信息关联图来融合多模态数据。多模态数据间的异质信息通过解缠的方式被投影到一组的潜在成分中来建立图胶囊，并通过图胶囊卷积网络捕获致病因子间的疾病特异性信息流。实验结果证明该方法具有先进性，进一步的分析也表明该方法能发现与AD更为相关的致病因子。　　（3）针对致病因子间交互模式的复杂性问题，提出了具有局部结构感知能力的图Transformer并应用于AD诊断和致病机制鉴定。以微观水平的基因变异和宏观水平的脑区活动为节点构成了因子互作图，局部结构感知器和全局依赖推理组件分别编码节点周围紧密的局部关联结构并据此组合成全局的高阶交互结构。这些不同层次的互作模式最终被聚合到分类器中完成疾病诊断。实验结果表明，该方法具有比现有方法更高的诊断性能，并且能精确识别到与AD相关的致病因子。

关键词： 水生动物重测序   单核苷酸多态性   群体遗传学   软件   基因组  

摘要： 为了帮助水生动物学研究者解决群体遗传学基础分析的困难，本实验在调研现有的水生动物重测序数据分析研究和成果的基础上，基于水生动物群体遗传学的常用方法和通用分析软件，构建可于本地运行的、能够完成大部分基因组重测序数据基础计算的软件包。软件包首先将质控过滤后的重测序数据与参考基因组序列进行比对，利用比对结果检测基因组的遗传变异，对群体进行系统发育分析、群体结构分析、主成分分析、遗传多样性重要量化指标的计算和选择性消除分析等，并通过R或Python语言工具包对分析结果进行可视化。根据该软件包对来自3个群体、共约30尾大黄鱼个体的简化基因组测序数据进行分析测试的结果，完成了软件包携带的测序数据比对、单核苷酸多态性(SNP)鉴定、系统进化树构建、群体结构预测、连锁不平衡检测和多样性指标等计算功能，并且较好地图形可视化了分析结果。该群体基因组重测序分析的简易软件包可用于野生和自然群体的群体遗传学分析的大部分基础统计、计算和绘图，适合包括水生生物学在内的相关领域的生物学研究者进行群体基因组学研究。本研究为水生动物重测序数据分析提供便利，节约科研时间，减少人力物力成本。相关源码和使用说明文档已公开上传至GitHub:https://***/xqteng/Re-seq＿analysis。

关键词： Computational tools   Genomics   Quantitative trait loci   Principal component analysis   Prediction models  

摘要： Recent advances in array-based and sequencing-based technologies have enabled genome-wide profiling of gene expression and various epigenetic markers. Extracting valuable biological information from different omics data types requires the development of new computational and statistical methods. My dissertation centers around developing statistical methods and analyzing diverse omics data types. In this dissertation, we propose several effective and efficient statistical and computational methods to address critical biological problems encountered in distinct genomics fields including spatial transcriptomics, single cell, and bulk RNA-seq studies. In addition, we have conducted two large-scale comprehensive quantitative trait loci (QTL) mapping studies in African Americans from the GENOA study, to carefully examine how inherited genetic variation affects local gene expression and DNA methylation in a population that is under-represented in genetic studies. In Chapter II, we focus on data collected from various spatial transcriptomic technologies and developed a method called SpatialPCA for spatially aware dimension reduction in spatial transcriptomics. SpatialPCA builds upon the probabilistic version of principal component analysis (PCA), incorporates additional localization information as input, and explicitly models the spatial correlation structure across tissue locations using a kernel matrix. SpatialPCA can extract a low-dimensional representation of the spatial transcriptomics data with enriched biological signals and preserved spatial correlation structure, thereby making a large number of computational tools previously developed in single-cell RNA-seq studies available for customized and novel analysis in spatial transcriptomics. We demonstrate the advantages of SpatialPCA through spatial transcriptomics visualization, spatial domain detection, spatial trajectory inference on the tissue, and high-resolution spatial map reconstruction. In Chapter III, we conn

关键词： 胎儿产前诊断   心脏发育异常   遗传学病因分析   妊娠结局  

摘要： 胎儿心脏发育异常是胚胎发育过程中一种常见的异常表现，在发育过程中部分会自愈，但是大多数会导致先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)及胚胎发育迟缓、停滞甚至流产。在每年出生的胎儿中，约有6‰-8‰被确诊为先天性心脏病。心脏发育是复杂精密的过程，遗传因素是导致部分胎儿心脏发育异常常见的原因，有害物质接触、化学药品的使用、病毒感染也与心脏发育异常相关。相同遗传因素导致的患者，其临床表现也可能存在较大差异，非遗传因素也可能参与其中。随着医疗技术的进步，越来越多的心脏畸形患者有了延长生命的可能，但是复杂的心脏畸形往往需要多次手术，术后并发症发生风险较大。而遗传因素导致的心脏发育异常，也往往会出现其他系统异常，这些可能都会影响先天性心脏病患者的治疗效果。随着产前遗传学检测技术的进步,染色体核型分析、基因组拷贝数变异检测(copy number variation sequencing,CNV-seq)、全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)等技术使得越来越多胎儿心脏发育异常的遗传学因素在早期即能诊断，这些结果的遗传咨询对于孕妇妊娠结局选择具有重要意义。此外，其他因素也往往影响孕妇妊娠结局选择。为此，本研究对孕期超声发现的胎儿心脏发育异常患者进行了遗传学病因分析，探索超声表现与遗传学病因的相关性，随访孕妇妊娠结局并进行影响因素分析。　　目的:　　通过产前染色体核型分析、染色体拷贝数变异检测、全外显子组测序技术,分析胎儿心脏发育异常相关遗传学异常，探讨不同超声表现与遗传学异常的相关性。随访产妇的妊娠结局，探讨不同因素对于妊娠结局的影响，为产前咨询提供参考信息。　　方法:　　1.收集2019年10月-2022年9月就诊于郑州大学第一附属医院的胎儿心脏发育异常病例，进行侵入性产前穿刺取样并进行染色体核型及CNV-seq分析。对于染色体核型及CNV均正常的胎儿，在取得孕妇及家属同意后进行全外显子组测序分析。　　2.根据超声结果，分别分析心脏发育异常复杂程度及合并心外超声结构异常情况与遗传学异常的相关性。　　3.根据改良的先天性心脏病解剖和临床分类，将胎儿心脏发育异常分为7种类型，对各型合并心外结构异常情况及致病性变异进行统计分析。　　4.对所有纳入病例进行随访，收集其妊娠结局信息及胎儿出生后情况。分析不同因素对于妊娠结局及新生儿状况的影响。　　结果:　　1.本研究共纳入171例心脏发育异常胎儿，孕妇年龄在17-46岁，中位年龄30岁，孕周在12-30周，中位孕周23周。行染色体核型检测171例，CNV-seq检测169例，另有14例核型和CNV均正常的胎儿行全外显子组测序。　　2.171例心脏发育异常胎儿中发现染色体核型异常24例;染色体拷贝数变异检测发现染色体片段缺失或重复37例，其中8例为致病或可能致病性变异。全外显子检测发现单基因变异胎儿5例，其中3例发现致病性变异，SON基因c.6127C＞T(p.R2043*)为新发现的可能致病性变异，DYNC2H1基因c.8954T＞G(p.Q2457E)变异虽判定为临床意义未明，但结合临床表现分析考虑可能具有潜在的致病性。　　3.单一心脏发育异常组共49例，其中7例检测出致病性异常，检出率14.3％;多发心脏发育异常组122人，28例检测出致病性异常，检出率23.0％。单一心脏发育异常组、多发心脏发育异常组致病性异常检出率之间差异无统计学意义(P=0.078）。单纯心脏发育异常组共计120例，致病性异常检出率8.3％,合并心外超声异常组共计51例，致病性异常检出率49.0％。是否合并心外超声异常两组间致病性异常检出率的差异具有统计学意义（P＜0.001）。　　4.各型胎儿心脏发育异常中，最常见的发育异常为心室流出道、心室-动脉连接处异常（51/171）,其次为室间隔缺损型（48/171）、心脏外动脉干异常（37/171）。心外超声异常最常见的为鼻骨发育异常、脉络膜囊肿、骨骼系统异常。合并心脏外发育异常最常见的超声分型前三位为:心室流出道、心室-动脉连接处异常（20/51）,房室交界部、瓣膜异常（7/20）,室间隔缺损（16/48）。致病性异常发生率最高的前三型为:房室交界部、瓣膜异常（8/20）,心室流出道、心室-动脉连接处异常（12/51）,室间隔缺损（11/48）。　　5.根据胎儿超声表现对其遗传学风险进行评分，Logistic回归模型显示，随着评分的增加，胎儿遗传学异常发生风险显著增加（OR:3.441,95％ CI:2.122-5.578,P＜0.001）,评分每增加1分，致病性异常发生风险增加约3.4倍。　　6.妊娠结局:78例孕妇选择引产，93例选择继续妊娠。心脏发育异常复杂程度、心外超声结构异常情况及致病性遗传学异常是影响

关键词： 脱水型遗传性口形红细胞增多症   临床表现   基因诊断   PIEZO1   表型修饰  

摘要： 脱水型遗传性口形红细胞增多症(hereditary dehydration erythrocytosis,DHS)是一类罕见的常染色体显性遗传的红细胞膜缺陷病,与红细胞膜表面离子通道的功能获得性突变相关,主要临床特点包括轻到中度的溶血,外周血少量口形细胞,伴或不伴有铁蛋白升高、围产期水肿及假性高钾血症。由于DHS临床表现差异大,传统实验室检查敏感性及特异性低,极易漏诊,或误诊为其他类型遗传性溶血性贫血,造成不必要的诊疗,影响预后。(1)目的:分析3例DHS患者的临床表现、实验室检查特点,明确3个DHS家系的致病基因、致病变异、修饰基因及可能的致病机制,丰富DHS致病基因数据库,以提高对本病的认知和诊断水平。(2)方法:本研究纳入就诊于湘雅二医院门诊或住院部的DHS患者共3例,收集患者病史资料、家族史情况及外周血,对先证者血样行全外显子测序明确可疑致病变异位点,利用Sanger测序进行家系验证,并根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)序列变异解读指南判读变异致病性,对判定为意义不明的变异进一步行体外功能实验明确变异对通道蛋白功能的影响。(3)结果:1.临床表现:先证者(F1-II-9)和先证者(F2-III-5)临床表现以轻度贫血、黄疸、脾大为主,家族史符合常染色体显性遗传特点。先证者(F3-II-4)表现为轻到中度贫血,黄疸,脾大,同时合并胆石症及继发性血色病,无阳性家族史。2.实验室检查特点:3例DHS患者经传统实验室检查均难以明确诊断。3.基因检测及致病性判读结果:家系1先证者(F1-II-9)检测出PIEZO1 c.5284C>T(p.R1762C)杂合变异,为可能致病变异。家系2先证者(F2-III-5)基因测序显示PIEZO1 c.6679G>A(p.A2227T)杂合变异及c.5284C>T(p.R1762C)杂合变异,其叔叔及堂弟同样携带上述变异,该复合变异被判读为可能致病变异。家系3先证者(F3-II-4)在PIEZO1基因检测到c.7483＿7488dup(***2495＿Glu2496dup)杂合变异,其父母均未携带该变异,为致病变异。4.修饰基因:家系1先证者(F1-II-9)同时检出UGT1A1 c.211G>A(p.G71R)杂合变异和UGT1A1 c.1456T>G(p.Y486D)纯合错义变异。家系2先证者(F2-III-5)在UGT1A1基因同时检出c.211G>A(p.G71R)杂合变异、-3279T>G纯合变异及c.686C>A(p.P229Q)杂合变异。家系3先证者(F3-II-4)未携带UGT1A1变异。5.致病机制:本研究报道的3例PIEZO1基因突变通过延缓通道蛋白的失活动力学或增加通道的最大电流致病。(4)结论:1.对于临床表现无特异性,传统实验室检查无法明确诊断的DHS患者,二代测序是有效的诊断和鉴别诊断手段。2.本研究扩大了DHS的基因突变谱,鉴定了3个PIEZO1新变异:c.5284C>T、c.6679G>A及c.5284C>T。其中c.6679G>A杂合变异及c.5284C>T杂合变异处于顺式时,PIEZO1出现功能获得性突变,而二者单独存在时不致病,可能与2个变异共同存在时的基因修饰作用相关。3.本研究验证了PIEZO1功能获得性突变的致病机制:通道失活延迟或最大电流增加,导致细胞内外渗透压失衡,细胞脱水变形。***常可合并UGT1A1变异,可能与非结合胆红素水平升高相关。图5幅,表4个,参考文献61篇

关键词： 贺兰山   马麝   孤立种群   种群现状   遗传多样性   偏性扩散  

摘要： 随着气候变化、城市化等历史进程的不断推进,独特的斑块化生境导致连续分布的种群被分隔形成孤立的局域隔离种群。长期的封闭阻碍种群间个体的迁移和基因交流,导致近亲繁殖和群体间遗传漂变产生,基因流受限制更会加速群体间的遗传分化,继而形成明显的遗传结构,影响种群进化历史进程。长此以往,种群面临着遗传结构改变,遗传多样性降低,应对突发事件(如疫病)的能力下降,种群数量减少,甚至是局域灭绝的风险。马麝(Moschus chrysogaster)是我国国家Ⅰ级重点保护野生动物,被IUCN列为濒危(EN)物种。作为一种西部高地型物种,现呈斑块状分布于青藏高原及毗邻地区的山地森林中。由于受黄河、城市和沙漠等生态屏障的限制和诸多因素的影响,贺兰山地区分布的马麝种群是典型的孤立种群,分布范围狭窄,种群数量极其稀少,现状不容乐观。因此,亟需摸清和掌握该种群的动态变化和遗传特征,为该濒危物种的拯救保护和管理提供科学参考。于2020年和2021年的11月～5月,采用样线粪堆计数法和红外相机调查法,对贺兰山地区分布的马麝种群数量和分布范围展开外业调查。采集新鲜粪便样本,运用线粒体和微卫星两种标记,结合分子生物学方法对马麝种群的遗传多样性和遗传结构进行分析,评估贺兰山地区马麝种群遗传现状。同时,分析和探讨了该区域马麝潜在的扩散模式。获得的主要研究结果如下:1.样线粪堆计数法显示贺兰山地区马麝种群数量为174(±45)只,红外相机法估算数量为192(±26)只,均表明该孤立种群数量仍处于历史最低水平,种群恢复乏力。从分布来看,马麝分布于贺兰山中段和南段,呈斑块化,主要分布于西坡的三个区域,即哈拉乌、镇木关和南寺以及甘沟梁周边区域,分布海拔为2 100～3 200 m,分布面积为121.16 km,仅占贺兰山面积的4.4%。结构方程模型分析显示,马麝种群受到多种因素的影响,内模块路径系数虽未达到显著水平(P>0.05),但同域分布的岩羊(Pseudois nayaur)、马鹿(Cervus elaphus)、赤狐(Vulpes vulpes)、狗獾(Meles meles)和蓝马鸡(Crossoptilon auritum)等对其影响存在显著正相关(P<0.05)。2.基于线粒体标记的马麝种群遗传学研究表明:成功扩增的78份样品来源于6个地理群。线粒体Cyt b序列共测得6个单倍型,单倍型多样性(Hd)为0.051,核苷酸多样性(π)为0.000012。线粒体D-loop序列共得到12个单倍型,单倍型多样性为0.716,核苷酸多样性为0.00156,两者联合序列共检测到单倍型16个,单倍型多样性和核苷酸多样性分别为0.728和0.00100。与其它麝类相比,基于线粒体标记检测发现贺兰山地区马麝的遗传多样性处于较低水平。基于贝叶斯聚类分析、单倍型网络和系统发育树均显示贺兰山地区的马麝各地理群互相穿插,交错分布,未形成显著的谱系地理结构。对三种序列的遗传分化值(Fst)计算和分子方差分析(AMOVA)表明,各地理群间存在不同程度的遗传分化,且大部分遗传分化来源于地理群内部。种群历史动态分析显示,贺兰山地区马麝种群经历过种群扩张历史。3.基于微卫星标记的马麝种群遗传学研究显示:用于实验的149份粪便样品来源于12个地理群,雌雄性比达1.13。利用10对多态性较高的微卫星位点进行检测,整体的等位基因数(Na)为1.900,有效等位基因数(Ne)为1.549,观测杂合度(Ho)为0.447,期望杂合度(He)为0.297,与其他麝类相比,利用微卫星标记检测到贺兰山地区马麝的遗传多样性较低。共检测出多位点基因型(MLG)85个,基因型多样性较高(0.979)。近交检测结果表明,尽管马麝各地理群性别比例偏差较大,但未发现存在近交现象。主成分判别分析(DAPC)、最小时空网络(MSN)和系统发育树以及聚类分析均显示贺兰山地区马麝未形成特殊的聚类结构,未呈现出明显的谱系地理模式。而遗传分化值和分子方差分析表明各地理群间存在不同水平的遗传分化,且大部分的变异来自于地理群内,同时地理距离与遗传距离之间没有显著相关性。种群历史动态分析显示,整体上贺兰山地区马麝未经历过瓶颈效应,但部分地理群(如ZMG和MDZ)可能存在或及经历过遗传瓶颈效应。4.贺兰山地区马麝扩散模式探究表明:在空间自相关分析中,与雄性相比,雌性更倾向于扩散。雄性马麝在3.5 km、8 km、11 km和12 km等多个距离等级分别出现了显著的正相关r值,存在显著的空间结构,表现了空间尺度的遗传相似性,而雌性r值正负交替出现,仅在15.5 km和17.5 km距离等级表现出显著的正相关,表明近距离内不存在显著的空间结构。分配检验得出雌性的分配系数(AIc)为负值(-0.997),具长尾的个体分布于雌性和雄性,但两性间的差异

关键词： 男性不育   精子鞭毛多发形态异常   精子中段缺陷   DNAH10   SEPT4  

摘要： 目的:畸形精子症(Teratozoospermia,TM)是指正常形态精子百分率低于参考值下限(4%),是临床上导致男性不育的重要原因之一。根据第5、6版的《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册》人类畸形精子症可分为头部畸形、颈部及中段畸形、尾部畸形及胞质残留体缺陷这四大类。在尾部缺陷中精子鞭毛多发形态异常(Multiple morphological abnormalities of the sperm flagella,MMAF)是一种严重亚型,其临床表现主要为患者的精液中出现大量不动的精子并伴有严重的精子鞭毛多发的形态异常。除了MMAF,精子颈部及中端的缺陷也是临床上一种典型的精子畸形类型。近年来,随着全外显子组测序(Whole exome sequencing,WES)技术的快速发展,遗传因素被认为是导致畸形精子症的重要病因之一。然而,临床工作中仍与20%-30%的畸形精子症患者病因尚不明确。因此本课题纳入以患有畸精子症的原发性不育患者作为研究对象,利用全外显子测序技术和生物信息学分析,继续探索导致男性畸精子症遗传学病因,并同时追踪患者的辅助生殖治疗结局,通过对新致病基因及致病突变的探索为此类患者提供更有力的诊断依据,并针对不同基因的突变进行更精准的遗传咨询,选择个体化的临床治疗策略。方法:研究对象来自于安徽医科大学第一附属医院妇产科生殖中心就诊的畸形子症男性不育患者。通过体格检查及实验室检查所有病例已排除原发性纤毛运动障碍(Primary ciliary dyskinesia,PCD)相关的临床症状、外生殖器及第二性征发育异常、激素水平异常等其他可能导致男性不育的非遗传因素。染色体核型经检测均为46,XY,且Y染色体微缺失检查排除了Y染色体微缺失的现象。提取患者的外周血DNA进行WES和生物信息学分析。在2例临床精子形态学检查诊断为MMAF表型的患者中检测出1种已报道的畸形精子症男性不育致病基因的新突变。并在另2例精子形态学检查表现为中段变细,颈部膨大以及中段和主段连接处发生折尾的典型的中段缺陷患者中首次检测出1种新的畸形精子症男性不育致病基因的新突变。通过对患者父母的外周血进行Sanger测序,验证致病基因突变及其遗传模式,并利用患者捐献的精子样本,通过HE染色观察精子形态学变化并针对其畸形类型进行计数统计。精子鞭毛在超微结构上的改变也通过扫描和透射电镜进行了更精确的识别。同时运用免疫印迹和免疫荧光技术检测精子中相关蛋白在分子水平的变化。结果:通过分析4名患者的WES结果,我们在2名MMAF先证者分别鉴定出了DNAH10基因纯合新突变和复合杂合新突变,同时在2名中段缺陷先证者首次发现SEPT4基因纯合致病性突变携带。通过查阅Genome Aggregation Database(gnom AD),1000 Genomes Project(1KGP)人群数据库,本研究所鉴定出突变位点的人群频率均为罕见或不存在。(1)DNAH10基因纯合新突变。我们在两名MMAF先证者中鉴定出DNAH10基因三处新突变(AY0229-II-1 c.2514del G:p.L839*;AY0150-II-1 c.10820T>C:p.M3607T,c.12692C>T:p.T4231I)。通过HE染色对DNAH10双等位基因突变患者的精液进行分析,发现患者精子表现为以短尾和无尾为主的严重弱畸精子症,超微结构分析发现其精子鞭毛轴丝内动力蛋白臂缺失。免疫荧光结果显示与正常对照组相比DNAH10表达显著下降,且其相互作用蛋白DNAH1的定位也出现异常。(2)SEPT4基因纯合致病性突变。在两中段缺陷患者中,我们首次鉴定SEPT4基因的新突变(AY0268-II-1 c.A721T:p.R241*;AY0077-II-1 c.C205T,p.R69*)。通过对两名SEPT4双等位基因突变的患者进行精液分析,发现其精子主要表现为以中段变细,颈部膨大以及中段和主段连接处发生折尾为特征的弱畸精子,对患者的精液进行进一步计数分析,发现中段缺陷的比例高达75%。通过扫描电镜和透射电镜观察其精子中段结构出现包括环结构缺失,线粒体鞘排布紊乱等多种结构缺陷。免疫印迹显示两名患者SEPT4蛋白表达缺失或定位缺陷。免疫荧光实验提示是SEPT4蛋白及SEPT蛋白家族其他成员出现表达缺失或定位缺陷。同时,两例患者通过ICSI助孕,成功妊娠。结论:(1)DNAH10双等位基因突变会使精子鞭毛出现典型的MMAF表型,最终导致男性不育症的发生。作为精子鞭毛动内力蛋白臂的重要组分,DNAH10的缺失会导致微管中内动力蛋白臂超微结构出现紊乱和严重影响精子活力严。DNAH10蛋白缺陷导致DNAH1蛋白尾部定位异常,影响精子发生及尾部鞭毛组装。(2)SEPT4新双等位基因突变导

关键词： 智力障碍   致病机制   细胞学   分子遗传学  

摘要： 目的：我们在前期工作中发现了1个特殊家系，该家系中7名儿童表现为以智力障碍为共同特征，同时具有发育迟滞和颅面部畸形等特点。初步研究发现该家系数个患者存在染色体2q37、22q13.3非整倍体的情况，因此我们认为该家系可能存在符合现代遗传学规律的细胞或分子学致病基础。为了验证这一点，我们以该家系为研究对象，开展家系调查、表型分析、细胞与分子遗传学试验，从而达到明确该家系致病原因和疾病发生规律的目的。　　方法：收集先证者及该家系中其他患者的临床表型资料，同时采集其他家系成员的个人信息并绘制家系图。通过染色体核型分析、阵列比较基因组杂交(aCGH)、荧光原位杂交(FISH)及二代测序技术检测该家系中患者及部分可能为相互易位携带者的基因型。　　结果：该家系患儿的主要临床表现为智力障碍、语言和运动发育迟缓以及前额突起、低位耳、鼻梁低平等颅面部畸形。通过家系调查我们发现该家系还存在频繁的自然流产和新生儿不明原因早夭的情况。该家系中患者和相互易位携带者的染色体核型分析结果未见异常。aCGH检测结果证实了先证者存在染色体非整倍体的情况：其2号染色体上存在8.91Mb的缺失，22号染色体上存在7.91Mb的重复。而另一患者发生缺失和重复的染色体刚好相反：其2号染色体上存在8.92Mb的重复，22号染色体上存在7.89 Mb的缺失。该家系中其他患者在这两条染色体上也分别携带不同大小的染色体片段重复或缺失。二代测序结果验证了携带者的chr2与chr22之间发生了相互易位。FISH检测结果也证实了该家系中患者基因型的改变和相互易位携带者的存在。　　结论：先证者和该家系中其他患者的异常表型被确认是由他们携带t(2;22)(q37.1;q13.2)相互易位的亲本产生不平衡配子导致后代同源染色体片段的重复和缺失造成HDAC4和SHANK3基因功能异常引起的，通过对该家系的研究，我们明确了基因型与表型之间的对应关系以及相互易位对遗传物质传递的显著影响。

关键词： 癌症统计   风险因素   耐药性   IGF-1R,OSI-906  

摘要： 巴基斯坦自1994年以来一直在通过癌症登记表认真收集癌症数据。截至2021年12月,已登记109,863名患者,其中旁遮普和开伯尔-普赫图赫瓦省占大多数。巴基斯坦的乳腺癌、结直肠癌、白血病和骨癌的发病率均居高不下。我们的分析确定了快餐食品消费和重复使用酥油和油作为诱发结直肠癌的饮食因素。吸烟和嗑烟草等烟草使用也是癌症的重要危险因素。不健康的生活习惯,如暴饮暴食、不规律的睡眠和过度的电视观看,也增加了患癌的几率。此外,我们的研究表明,阿司匹林和埃索美拉唑与乳腺癌的风险增加有关,而服用对乙酰氨基酚的妇女的风险降低。在一些案例中观察到了红肉的摄入和酥油的重复使用作为诱发因素,而鱼的摄入在对照组中更为普遍。我们的分析还揭示了结核病史和MMTV之间的强烈关联以及乳腺癌风险的增加。此外,我们调查了COVID-19对结直肠癌患者的影响,并确定情绪和生理压力症状以及交通困难等实际挑战是治疗的重要障碍。我们还研究了癌症抑制剂的耐药性发展,并发现Wnt5a的下调可能会激活IGF-IR信号通路,降低HT-29细胞对OSI-906的敏感性。这些发现为癌症发展和药物耐药性的潜在机制提供了宝贵的见解,可用于开发更有效的干预和治疗癌症患者的方法。