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关键词： 表观遗传学  

ISBN: (纸本)9787030731128

摘要： 本书内容包括表观遗传学概念的历史演变、组蛋白的进化、DNA 和组蛋白修饰的写入器 / 擦除器 / 阅读器的种类 / 功能 / 结构、组蛋白变体的种类 / 结构 / 功能、多梳蛋白和Trithorax 家族蛋白的功能、核小体重塑复合体组成和功能、非编码RNA 种类 / 生物合成 / 功能、三维基因组学的研究方法与功能，以及不同生物体包括动物、植物、酵母、脉胞菌、纤毛虫、线虫、果蝇的表观遗传学及特殊组织细胞包括多能干细胞、免疫细胞、癌细胞的表观遗传学。

摘要： Understanding evolution and natural selection has long been a significant scientific pursuit. In this dissertation, we propose novel statistical methods to investigate evolutionary parameters, including natural selection, population size histories, admixtures, inheritance probabilities and migrations. By employing these methods, we aim to enhance our understanding of the intricate mechanisms underlying evolution and natural *** the first part, we introduce a method capable of detecting signals of natural selection throughout the genome. Central to this approach is a novel probabilistic model of tree imbalance that extends Kingman's coalescent theory to allow for a more frequent occurrence of certain aberrant tree topologies than would be expected under neutrality. We derive a frequency spectrum-based estimator, serving as a substitute for Tajima's $D$, and also extend its application to cases where genealogies are initially *** second method involves computing the multi-population sample frequency spectrum (SFS) under varying population sizes, admixtures, and migrations. We introduce a new method that is up to 1000x faster than existing ones. It enables the inference of demographic parameters and scales to a greater number of populations, allowing for the analysis of complex demographic histories involving admixture and migration. We conducted an analysis on a 7-population SFS dataset comprising 152 individuals, estimating migration rates and admixture proportions between archaic hominids and modern ***, we establish an analogous model within the realm of phylogenetics. Whereas demographic models primarily concentrate on temporal variations in population size and structure, phylogenetic models are customarily employed to investigate the interrelationships among distantly related species, spanning diverse taxa such as animals or plants. In the context of a phylogenetic network, our primary aim is to estimate the branch lengths and inheri

关键词： KDM4B   ERα   表观遗传调控   PRC2复合物   血管钙化  

摘要： 目的:血管钙化(Vascular Calcification,VC)是多种疾病的病理学基础,其也作为心血管事件发生的独立预测因子。血管钙化过程中,血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)主要从收缩表型转变成骨样表型,进而发挥重要作用。研究表明,老年人群中普遍存在血管钙化,尤其是70岁以上,男性患有血管钙化的人占90%,女性则超过67%。据报道,雌激素受体α(Estrogen receptorα,ERα)/雌二醇(17β-estradiol,E2)信号通路可以促进ERα下游靶基因生长抑制特异性蛋白(Growth arrest-specific gene 6,GAS6)的表达抑制血管钙化。那么明确血管钙化的发病机制进而降低心血管事件,是十分必要的。类固醇受体超家族成员中有ER,其包括ERα和ERβ两种亚型,它们分别由不同的基因编码,其中ERα有595个氨基酸。ERα与其配体雌激素E2结合,然后ERα入核并结合在雌激素反应原件(Estrogen response elements,ERE)区上启动下游靶基因转录,此时可招募辅调节因子共同参与转录。ERα在结合配体雌激素E2后结合在ERE上启动下游靶基因转录需要辅调节因子的参与,辅调节因子根据其对转录活性的影响分为辅抑制因子和辅激活因子。而据报道,在疾病发生发展过程中,参与基因转录调控的辅调节因子发挥着关键的作用,所以新的辅调节因子,无论是辅激活因子还是辅抑制因子的发现,都有助于血管钙化发生机制的研究。ERα介导的基因转录在血管钙化中发挥着重要作用,那么,发现和探讨新的ERα辅调节因子及阐明其对转录因子介导的基因转录的调控作用,可能成为揭示血管钙化新的治疗靶点。据报道,组蛋白甲基化去甲基化的动态逆转会影响许多生物过程,并且在肿瘤、骨质疏松、心血管等多种疾病中发挥关键作用。组蛋白去甲基化酶4B(Histone lysine demethylases4B,KDM4B)编码的蛋白含有1096个氨基酸,可以催化组蛋白残基活性。KDM4B是组蛋白去甲基化酶KDM4/JMJD2家族的成员。目前,KDM4B在ER阳性乳腺癌中参与ERα介导的基因转录调控促进乳腺癌发生。但关于KDM4B其他功能未见报道,尤其是KDM4B作为一个ERα的辅调节因子在血管钙化的功能需要进一步探究。在本研究中,我们的目的旨在:(1)明确KDM4B在β-磷酸甘油诱导的钙化模型及小鼠钙化模型中的表达;(2)阐明KDM4B与ERα之间的相互作用;(3)探究KDM4B是否参与ERα介导的基因转录;(4)探讨KDM4B调控ERα介导基因转录的分子机制;(5)探索KDM4B在血管钙化中的生物学功能。研究方法:(1)利用Western blotting和免疫组织化学发现KDM4B在钙化细胞模型及小鼠钙化组织中明显高表达,明确KDM4B与血管钙化之间的联系;(2)通过蛋白免疫共沉淀实验(co-immunoprecipitation assays,co-IP)了解KDM4B是否与ERα相互作用,利用荧光共聚焦显微镜扫描技术(Confocal),在HASMC细胞中,明确KDM4B与ERα在加入E2后入核的位置;(3)通过荧光素酶双报告基因实验(Luciferase assays)探究KDM4B如何调控ERα的基因转录活性;利用Real-time qPCR和Western blotting探究KDM4B在雌激素状态下调节ERα-E2信号通路影响基因的表达;(4)探讨KDM4B影响ERα-E2信号通路的分子机制。利用co-IP验证KDM4B,ERα与多梳抑制复合体2(Polycomb repressive complex 2,PRC2)核心复合物成员Zeste同系物2的增强剂(Enhancer of Zeste omologue 2,EZH2)和Zeste 12的抑制剂(Suppressor of zeste 12,SUZ12)之间的相互作用,利用染色质免疫共沉淀(Chromatin immunoprecipitation,ChIP)验证KDM4B的敲低或过表达KDM4B,观察ERα和EZH2,SUZ12在ERα靶基因Gas6-ERE区的招募,并影响H3K27me3的修饰水平的招募的情况;(5)利用茜素红染色、钙定量测定、Western blotting发现KDM4B对钙化的影响等生物学功能。结果:(1)通过茜素红染色、钙定量测定、WB和免疫组织化学实验发现KDM4B在钙化细胞模型及小鼠主动脉钙化组织中高表达;(2)在人主动脉血管平滑肌细胞(Human aortic smooth muscle cell,HASMCs)、小鼠主动脉血管平滑肌细胞(Mouse aortic smooth muscle ce

关键词： 遗传学  

ISBN: (纸本)9787568095815

摘要： 本书共分十四章，主要阐述遗传的细胞学基础，孟德尔遗传定律及扩展，性别决定与伴性遗传，连锁遗传分析，细菌的遗传分析，病毒的遗传分析，数量性状遗传，染色体变异，基因与基因组学，基因突变，细胞质遗传，群体遗传与进化。每章均有习题，以巩固各章的理论知识。

关键词： 失眠   人格特征   分子遗传学   BDNF基因   DRD4基因   5-HTTLPR基因  

摘要： 目的:(1)比较慢性失眠障碍患者和健康对照的人格特征,以了解患者的人格特征,为失眠制定预防策略提供依据;(2)采取候选基因策略,比较慢性失眠障碍患者与健康对照基因多态性之间的差异,以寻找慢性失眠障碍可能的风险基因;(3)寻找慢性失眠障碍患者的人格特征与脑源性神经营养因子(BDNF)基因、多巴胺D4受体(DRD4)基因、五羟色胺转运体(5-HTTLPR)基因之间的关系,以探讨可以作为慢性失眠障碍遗传内表型的人格特征。 方法:本研究为病例对照研究,选取2021年11月-2022年09月就诊于绵阳市第三人民医院慢性失眠障碍患者74名,面向社区招募并匹配健康对照者74名。采用卡特尔十六人格因素量表(16PF)、三维人格问卷(TPQ)进行人格特征的评定;基于既往研究结果及NCBI数据库(https://***/)选择BDNF基因(rs6265)、DRD4基因(rs1800955)、5-HTTLPR基因(rs2020936)共3个单核苷酸多态性(SNP)位点,采用PCR技术和SNa Pshot技术对以上SNP位点进行基因分型检测。运用SPSS25.0统计软件进行数据分析。 结果:(1)16PF结果显示慢性失眠组与健康对照组相比,稳定性C(P<0.05)、幻想性M(P<0.01)得分较低,敏感性I(P<0.05)、忧虑性O(P<0.01)、紧张性Q4(P<0.01)得分较高;(2)TPQ结果显示慢性失眠组在伤害回避(HA)维度得分较健康对照组高(P<0.01),其中的悲观—乐观主义因子(HA1)及易疲劳因子(HA4)得分均高于健康对照组(P<0.01),其余因子无显著性差异;慢性失眠组奖赏依赖(RD)维度得分及依恋因子(RD3)较健康对照组高(P<0.05);(3)慢性失眠组与健康对照组在BDNF基因(rs6265)的基因型及等位基因频率分布上存在显著性差异(P<0.05),慢性失眠组的AA基因型及A等位基因频率高于健康对照组;携带A等位基因的慢性失眠患者相较于未携带A等位基因的慢性失眠患者在16PF中的实验性Q1得分更高(P<0.01)。DRD4基因(rs1800955)、5-HTTLPR基因(rs2020936)基因型频率及等位基因频率两组分布上未发现显著差异。 结论:(1)16PF评估结果显示慢性失眠患者具有低稳定性、幻想性,高敏感性、忧虑性、紧张性的特点;(2)TPQ评估结果显示慢性失眠患者在躲避伤害性得分更高,提示患者面对负性刺激时倾向于回避;两个因子分则提示慢性失眠患者倾向于预期焦虑、悲观主义、易疲劳。另外在奖赏依赖性上慢性失眠患者的得分也更高,依恋因子分高提示人群依恋,对社会信息和他人求助敏感,力图帮助和取悦他人;(3)BDNF基因(rs6265)的多态性可能与慢性失眠障碍有关,携带有A等位基因可能为慢性失眠障碍的风险因素;(4)慢性失眠障碍患者中16PF中的实验性(Q1)可能与BDNF基因(rs6265)相关。

关键词： 男性不育症   梗阻性无精症   精子鞭毛形态多发异常   受精障碍   全外显子测序   男性不育症   梗阻性无精症   单精子卵母细胞胞浆注射   全外显子测序   CFTR基因   男性不育症   精子鞭毛形态多发异常   单精子卵母细胞胞浆注射   全外显子测序   男性不育症   受精障碍   人工卵子激活   全外显子测序   PLCZ1基因  

摘要： 目的:探究先天性梗阻性无精症(obstructive azoospermia,OA)、精子鞭毛形态多发异常(multiple morphological abnormalities of the sperm flagella,MMAF)以及精源性受精障碍三类男性不育症的遗传学病因,初步探究其致病机制,并系统比较分析其临床结局和治疗策略。方法:本研究为单中心回顾性队列研究,纳入本中心于2018年1月至2022年12月的经全外显子测序(whole-exome sequencing,WES)的男性不育症患者,根据其临床表现分为先天性OA、MMAF以及精源性受精障碍三大类。通过Sanger测序对上述不育症患者的遗传学病因进行确认,并通过生物信息学分析工具和分子生物学技术分析突变位点的致病性。接着分析比较携带CFTR基因突变对先天性OA患者临床结局的影响,以及MMAF表型对患者临床结局的影响。此外,在反复受精障碍患者中评估基于离子霉素和放线菌酮的新型人工卵子激活(artificial oocyte activation,AOA)技术的有效性和安全性。结果:第一部分收集了 38例行WES检测的先天性OA患者,携带20种CFTR基因突变,其中6种为新发突变。患者的CFTR基因突变位点呈高度异质性,除IVS9-5T突变外无“高频位点”。携带2种CFTR基因突变并不会影响OA患者的胚胎实验室结局、胚胎临床结局以及新生儿结局。第二部分共收集38例临床表型为MMAF的男性不育症患者,23例行WES检查,其中10例有明确遗传学病因,包括DNAH1、CFAP43、FSIP2以及SPEF2基因。DNAH1基因突变患者精子存在鞭毛轴丝中央微管组装异常,但免疫荧光染色显示MMAF患者精子顶体形态正常且患者经ICSI治疗后可成功受孕。经倾向性评分匹配基线后,MMAF患者相较同期的少弱精患者胚胎实验室结局较差,但MMAF表型不会影响最终的临床结局和新生儿结局。第三部分共收集了 3例PLCZ1基因突变的患者和2例ACTL7A基因突变的患者。ACTL7A基因突变可能会引起精子头部PLCζ1蛋白的表达异常同时影响顶体功能。此外还收集了 6例ICSI受精失败且传统AOA无效的患者,在经新型AOA技术处理后,患者的受精率明显提高,且能发育为形态和核型均正常的囊胚。结论:CFTR基因突变是先天性OA的常见遗传学病因,但不会影响OA患者的临床结局;MMAF表型有多种致病基因,ICSI能帮助MMAF患者成功妊娠,但胚胎发育情况会受损。PLCZ1和ACTL7A基因突变均为精源性受精障碍的遗传学病因,基于离子霉素和放线菌酮的新型AOA技术对于受精失败的患者有较好的有效性和安全性。本研究为男性不育症的遗传学病因诊断及其治疗策略的制定提供了理论支持和数据支持。第一部分:先天性梗阻性无精症的遗传学病因及妊娠结局分析目的:进行先天性梗阻性无精症(obstructive azoospermia,OA)患者的流行病学调查,筛查先天性OA相关的致病基因和有害突变,并追溯其妊娠结局。方法:本研究为单中心回顾性队列研究,纳入本中心于2018年1月至2022年12月于本中心就诊的行全外显子测序的无精症患者,调查了其中先天性OA患者的精液常规、性激素及精浆生化结果,分析了先天性OA患者携带的CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)基因突变情况,并进行了突变位点的功能预测。接着根据患者携带CFTR基因突变位点的数目,分析比较了携带2个CFTR基因突变位点的先天性OA患者和其他先天性OA患者两组间的临床基线指标、胚胎实验室结局、胚胎临床结局以及新生儿结局。结果:共纳入了 59例无精症患者,其中先天性OA患者38例。先天性OA患者的精液大多呈酸性且精液量偏小,精浆中性α-葡糖苷酶和果糖也偏低。在先天性OA患者中,24名患者(63.2%)携带CFTR基因突变位点。所有患者共携带41个CFTR基因突变位点,共20种类型,其中6种为新发突变,平均发生频率为1.71个/人,其中发生频率最高的突变位点为c.1210-12T[5]-c.1210-34TG[13](29.3%,12/41)。携带2个CFTR基因突变位点的先天性OA患者(n=17)和其他的先天性OA患者(n=21)的临床基线指标无明显差异,经附睾精子抽吸术(percutaneous epididymal sperm aspiration,PESA)单精子卵母细胞胞浆注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)助孕后,两组间的胚胎实验室结局、胚胎临床结局以及新生儿结局也均无统计学差异。结论:在中国人群中CFTR基因的遗传突变模式与白种人的CFTR基因

关键词： 阿尔茨海默症   脑影像遗传学   多模态融合   机器学习   深度学习  

摘要： 阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见于老年人的神经系统退行性疾病,其主要临床症状为进行性的认知障碍和记忆功能障碍。AD的病程具有不可逆性,且其确切致病机制尚不明确,迄今为止尚未见到有效的治疗手段。同时,由于AD的病程隐匿,目前也没有准确的早期诊断方法,患者往往会因早期症状不明显而错过最佳干预时期。因此,明确AD的致病机制并准确确定AD的生物标志物对于AD的早期诊断、及时干预并延缓病情发展至关重要,能为有序推进健康老龄化,实现分级医疗,完善相关社会保障体系提供导向,为建立服务于面向人民生命健康的科技发展新方向和保障人民健康贡献力量。脑影像遗传学能够整合来自不同尺度、不同模态的遗传、影像及行为等数据间的完整证据链,以更加全面的视角阐述AD的致病机制。本文基于脑影像遗传学数据,依托机器学习和深度学习方法,围绕AD相关致病因子间复杂关系建模和分析开展了三个递进研究工作:(1)基因-脑区间二分关联的建模;(2)基因-脑区异质关系的建模(3)基因-脑区间多尺度关联的建模。具体研究内容如下:(1)针对脑影像遗传学数据高维小样本问题,提出了一种基于集成学习的基因-脑区间二分关联提取和AD疾病状态分类方法。该方法通过关联表示的方法将多模态数据融合为基因-脑区二分关联特征。通过集成剪枝方法提取具有疾病判别力的基因-脑区二分关联特征并进行疾病状态分类。与其他方法相比,该方法具有更好的分类性能和特征选择的能力,为AD的临床诊断和致病机制鉴定提供了强有力的支持。(2)针对多模态数据间信息的异质性问题,提出了一种图胶囊卷积网络用于进展型轻度认知障碍的预测及致病机制鉴定。以基因和脑区为节点构建了致病信息关联图来融合多模态数据。多模态数据间的异质信息通过解缠的方式被投影到一组的潜在成分中来建立图胶囊,并通过图胶囊卷积网络捕获致病因子间的疾病特异性信息流。实验结果证明该方法具有先进性,进一步的分析也表明该方法能发现与AD更为相关的致病因子。(3)针对致病因子间交互模式的复杂性问题,提出了具有局部结构感知能力的图Transformer并应用于AD诊断和致病机制鉴定。以微观水平的基因变异和宏观水平的脑区活动为节点构成了因子互作图,局部结构感知器和全局依赖推理组件分别编码节点周围紧密的局部关联结构并据此组合成全局的高阶交互结构。这些不同层次的互作模式最终被聚合到分类器中完成疾病诊断。实验结果表明,该方法具有比现有方法更高的诊断性能,并且能精确识别到与AD相关的致病因子。

ISBN: (数字)9780443218125 ISBN: (纸本)9780443218118

摘要： Epigenetics in Human Disease, Third Edition examines the diseases and conditions on which we have advanced knowledge of epigenetic mechanisms, such as cancer, autoimmune disorders, aging, metabolic disorders, neurobiological disorders and cardiovascular disease. From molecular mechanisms and epigenetic technology to clinical translation of recent research, the nature and applications of the science is presented for those with interests ranging from the fundamental basis of epigenetics to therapeutic interventions for epigenetic-based disorders, with an emphasis throughout on understanding and application of key concepts in new research and clinical practice. Fully revised and up-to-date, this Third Edition discusses topics of current interest in epigenetic disease research, including stem cell epigenetic therapy, bioinformatic analysis of NGS data, epigenetic mechanisms of imprinting disorders, microRNA in cancer, epigenetic approaches to control obesity, epigenetics and airway disease, and epigenetics in cardiovascular disease. Further sections explore online epigenetic tools and datasets; early-life programming of epigenetics in age-related diseases; the epigenetics of addiction and suicide, and epigenetic approaches to regulating and preventing diabetes, cardiac disease, allergic disorders, Alzheimer’s disease, respiratory diseases, and many other human maladies. In addition, each chapter now includes chapter summaries, definitions, and vibrant imagery and figures to reinforce understanding, as well as step-by-step methods and disease research case studies.

关键词： 短耳犬蝠   城市化   群体基因组   选择信号  

摘要： 短耳犬蝠(Cynopterus brachyotis)是栖息在城市的典型蝙蝠物种。已发表的研究表明，短耳犬蝠的遗传多样性显著降低与快速城市化紧密相关，但该物种适应城市环境的遗传学基础仍缺乏研究。本研究基于已发表的短耳犬蝠历史样本(1931年)和当代样本(2011—2012年)的群体基因组重测序数据，通过位点突变频率、基于群体遗传分化的选择信号检测方法、基于单倍型的选择信号检测方法和受选择基因座检测方法，探究了快速城市化对短耳犬蝠的影响及其适应城市化的遗传学基础。研究结果表明：短耳犬蝠历史群体中鉴定到669个受选择基因，基因功能富集主要集中在视觉和嗅觉等通路；在当代群体中鉴定到2 013个受选择基因，这些基因除了参与视觉和嗅觉相关通路外，还在免疫、味觉和听觉等通路中发挥作用。该结果提示，快速城市化可能影响短耳犬蝠的感官系统和免疫系统；为了适应快速城市化，短耳犬蝠可能在免疫、味觉和听觉等功能方面发生了适应性演化。

关键词： 影像遗传学   重度抑郁症   多模态   多阶段诊断状态   自表达网络  

摘要： 重度抑郁症(Major Depressive Disorder,MDD)是一种常见的严重疾病。据估计,全球有5%的成年人患有此病。近几年,影像遗传学受到越来越多的关注,并成为发现遗传变异(如单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs))与脑成像数据之间关联的重要研究方法。然而,现有临床医生开展的MDD影像遗传学研究大多采用简单的统计分析方法,仅考虑单模态脑成像,这限制了对MDD机制认识的更深层次的发现。因此,充分探索遗传变异和多模态脑影像之间的关系是非常必要的。本文利用结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,s MRI)和静息态功能磁共振成像((resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-f MRI))的多模态影像数据研究如何充分描述和利用生物标志数据内在的结构信息来建立相关模型,分析易感基因与大脑结构和功能的相关性,从而揭示出产生脑认知行为或者相关疾病的内在机制,进而开展研究工作:(1)基于拉普拉斯正则化结合多级诊断信息的基因位点和多模态脑网络关联分析;(2)基于融合自表达网络结合诊断信息的基因位点和多模态脑网络关联分析。主要工作和创新点如下:(1)在本研究中,我们开发了一种新的影像遗传关联框架,基于拉普拉斯正则化以挖掘遗传风险变异与多阶段诊断状态之间的多模态表型网络。具体而言,多模态表型网络由s MRI的体素结点特征和rs-f MRI的脑区连接特征组成。采用基于多任务学习策略的关联模型,全面探索MDD风险SNP与多模态表型网络之间的关系。此外引入多阶段诊断状态,进一步挖掘不同受试者多模态之间的关系。本文数据集来自东南大学附属中大医院和新乡医科大学附属第二医院,包含了多模态影像数据和基因测序数据。实验结果证明了我们提出的方法的有效性,且该方法能识别出一些与MDD密切相关的大脑感兴趣区域(ROIs)。此外,该方法发现了4个与MDD相关的新的潜在风险SNP。(2)为了进一步探索MDD风险基因SNP与多模态影像数据的关联性,本研究将诊断信息在模型关联之前通过融合自表达网络的方式嵌入到脑区多模态数据中。通过利用自表达特性对原始数据进行重构,可以更好地描述数据的相似结构。具体来说,首先利用类内相似度信息,通过稀疏表示构建自表达网络。然后,融合不同模态大脑表型的自表达网络。最后,基于融合自表达网络进行关联分析。采用上述同样的数据集,实验结果验证了我们提出的方法不仅可以更好地估计遗传标记物与数量性状之间的潜在关联。此外,该方法发现了15个与MDD相关的新的潜在风险SNP。本论文利用机器学习算法,充分挖掘遗传变异和多模态脑影像之间的关联性,识别出与MDD密切相关的ROIs,此外发现了多个与MDD相关的潜在风险SNP,这些发现的生物标记和SNP能帮助对MDD的发病机制做进一步解释和探索。