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关键词： 眼皮肤白化病   色素减退   基因   突变   赫曼斯基-普德拉克综合征   表型  

摘要： 眼皮肤白化病(OCA)是一组由于黑色素合成或转运障碍所导致的全身皮肤、毛发和眼的黑色素减少或缺失的遗传病。它一般以常染色体隐性遗传方式为主。患者主要临床表现为不同程度的皮肤及毛发色素异常减退和眼部症状(如视力低下、畏光和眼球震颤等)。根据有无其它器官的异常,OCA分为非综合征OCA(nsOCA)和综合征OCA(s OCA)。世界范围内,OCA发病率约为1:17,000,正常人群中约1/65是OCA突变的携带者。中国人群的OCA发病率约为1:18,000～1:19,476。OCA严重影响患者的生活质量,给患者及其家庭带来极大的痛苦;OCA患者皮肤癌风险增大;有的s OCA患者还出现大出血、肺纤维化等致死性伴发症。OCA目前尚无有效治疗方法,分子诊断和遗传咨询能有效降低其发病率。本研究采用Sanger测序nsOCA基因(TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2、SLC24A5、LRMDA和DCT),并结合生物信息学分析及体外剪接分析,在99例nsOCA患者鉴定到与nsOCA相关的75种突变。在该研究鉴定到的突变中,41种为TYR突变,24种为OCA2突变,9种为SLC45A2突变,1种为SLC24A5突变。根据鉴定到的突变,这些患者的OCA分型为:75例患者为OCA1,16例患者为OCA2,7例患者为OCA4,1例患者为OCA6。研究结果表明,在中国人群中,TYR突变所导致的OCA1最常见,第二常见的是OCA2突变所导致的OCA2,其次是SLC45A2突变所导致的OCA4,其它类型的nsOCA(包括SLC24A5突变所导致的OCA6在内)相对罕见。73例OCA1患者至少有一个等位基因的突变在TYR的前两个外显子及其侧翼,提示中国人群OCA1患者的突变热点在TYR基因的前两个外显子及其侧翼。16例OCA2患者的突变分散在OCA2基因的11个外显子和5个内含子中,7例OCA4患者的突变分散在SLC45A2基因的5个外显子和1个内含子中,未观察到中国人群OCA2患者和OCA4患者的突变热点。75例OCA1患者中,46例OCA1患者至少有一个等位基因的突变是两种TYR突变(即c.896G>A,***299His和c.929dup C,***311Lysfs Ter7)其中之一,其中12例患者被检测到为以上两个突变其中之一的纯合子。以上结果提示,TYR:c.896G>A和TYR:c.929dup C是中国人群nsOCA患者最常见的突变,筛查这两个突变可能有助于降低中国人群OCA的发病率。另外,本研究在OCA患者中所鉴定到的30种新突变和中国人群第二例OCA6患者,拓展了TYR、OCA2、SLC45A2和SLC24A5的突变谱和表型谱。本论文另一部分研究采用全外显子测序和生物信息学分析,在临床表现为OCA和易出血倾向的先证者中鉴定到BLOC1S5纯合突变c.181del G,***61Ter,其健康父母均为该突变的杂合子。这例患者可能患有最近被定义的一种s OCA即HPS-11。继首次报道的法国人群两例HPS-11患者后,本研究中鉴定的HPS-11病例作为第三例进一步验证了BLOC1S5突变导致HPS-11,也扩展了BLOC1S5突变谱及其表型谱。半定量PCR结果显示,bloc1s5 mRNA在斑马鱼的早期发育过程中表达。吗啉代敲低bloc1s5的斑马鱼发育异常,包括视网膜色素减退、血栓细胞减少和心包水肿,dll4/notch1信号通路和血管完整性信号通路中基因mRNA水平下调。本研究对吗啉代敲低bloc1s5的斑马鱼模型的初步分析,为进一步临床研究和基础研究奠定一定的基础。综上,本论文较全面分析nsOCA基因在中国人群的突变谱及其分布。研究发现,中国人群nsOCA患者中OCA1最常见,其次为OCA2;TYR突变c.896G>A和c.929dup C在中国OCA1患者最常见。而且,本研究鉴定到刚被定义的一种s OCA即HPS-11的患者及BLOC1S5突变;bloc1s5敲低的斑马鱼模型一定程度上再现了HPS-11表型,而且bloc1s5表达异常可能影响dll4/notch1信号通路和血管完整性信号通路中基因mRNA表达。这些研究结果可能为OCA临床诊疗及预防和OCA基因的基础研究提供参考。

关键词： 发酵粘液乳杆菌   系统发育树   群体遗传学   功能基因组学  

摘要： 发酵粘液乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum,***)在工业生产和食品发酵中应用已久,已被确定为一种公认安全的乳酸菌。其具有预防致病菌侵染和增强免疫系统等被确证的益生作用。目前,大多数发酵粘液乳杆菌的研究主要集中于表型性状和益生特性,对菌株遗传背景和功能基因特征的研究较少。从基因组层面解析发酵粘液乳杆菌遗传多样性和功能基因特征,对其基础研究和产业化应用具有重要意义。本研究依托内蒙古农业大学乳酸菌菌种资源库,采用Illumina Novaseq高通量测序平台完成了73株发酵粘液乳杆菌的全基因组重测序,并结合NCBI Ref Seq数据库中已公布的90株发酵粘液乳杆菌的全基因组序列,对163株发酵粘液乳杆菌的群体遗传学和功能基因组学进行分析。主要研究结果如下:(1)163株发酵粘液乳杆菌基因组大小为1.92±0.17 Mb,GC含量为51.96±0.44%。不同分离源菌株基因组大小和GC含量均有显著差异,人体来源菌株拥有较大的基因组大小和较低的GC含量(P<0.05),乳源菌株与之相反。(2)构建了163株发酵粘液乳杆菌的449个核心基因和12,776个泛基因。该物种基因组属于开放型基因组,核心基因集的主要功能为蛋白质翻译、碳水化合物代谢和核苷酸代谢等。(3)基于449个核心基因构建了163株发酵粘液乳杆菌的系统发育树。结果显示,163株发酵粘液乳杆菌划分为4个进化分支。分离源是影响发酵粘液乳杆菌进化的主要因素,可能是由该物种在向营养丰富的环境进化过程中发生遗传变异所导致。(4)以*** F-6为参考序列,共鉴定到82,094个SNP位点,其中9,438个位于基因间区,72,656个位于基因编码区。重组分析结果表明,发酵粘液乳杆菌群体内存在重组现象,但重组程度较低。(5)功能基因组学分析结果显示,不同分离源菌株之间功能基因存在显著差异。植物来源菌株拥有特有的木聚糖酯酶,与纤维素降解有关。乳源菌株拥有较多的β-半乳糖苷酶,与其适应乳中的环境有关。同时,乳源菌株拥有较多的Spacers和Cas蛋白。表明菌株为了适应不同生境所做出了适应性改变,该物种具有一定的生境适应性。综上所述,本文基于基因组水平探究发酵粘液乳杆菌的遗传多样性,揭示其潜在遗传进化规律,并探寻不同分离源菌株之间功能基因的差异,为发酵粘液乳杆菌的基因组研究和开发利用提供理论依据。

关键词： 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症   GLI3   遗传学   荧光素酶报告基因   蛋白表达  

摘要： 目的:特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism,IHH)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴内激素分泌缺损而引起的青春期发育部分或完全缺失。根据有无嗅觉障碍临床表现,将其分为两类,一类是卡尔曼综合征(Kallmann Syndrome,KS),另一类是嗅觉正常的IHH(normosmic IHH,nIHH)。这是一种罕见的生殖功能障碍性疾病,具有高度的遗传异质性。目前研究发现,IHH患者中不仅存在孟德尔遗传模式,即X连锁、常染色体隐性或常染色体显性遗传,还存在更为复杂的寡基因遗传模式,但是其具体的致病机制尚不完全清楚。近年来,已明确GLI3是IHH的致病基因,并且在国外人群中得到验证。本研究中,我们在177名中国IHH患者中筛查了GLI3基因的突变,并进一步研究了其功能改变,以探索其潜在的致病分子机制。方法:在本研究中,我们利用全外显子组测序技术在中国IHH患者中筛查GLI3基因突变;利用荧光素酶报告基因检测新发现的GLI3突变体的活性;利用蛋白免疫印迹技术检测其蛋白表达水平、利用蛋白免疫荧光技术检测其亚细胞定位情况,研究可能的致病机制。结果:1、在177名已确诊为IHH的患者中,鉴定到有7名(3.9%)患者携带不同的GLI3突变体,分别是C935T、A1843T、2487-2501del、C2767T、C3278T、G4007A、T4639A,均为新发现的有害性突变位点;2、在7名先证者中,28.6%(2/7)的患者为nIHH,71.4%(5/7)的患者为KS;85.7%(6/7)的患者携带其他致病基因突变;除生殖系统发育异常外,28.6%(2/7)的患者伴有其他临床表型;3、在体外细胞实验中,7种突变体在活性、蛋白表达及亚细胞定位中,与野生型相比,无显著差异。结论:1、中国IHH患者中GLI3的突变频率为3.9%,与2016年美国数据比偏低(4.1%);2、GLI3可能不单独引起IHH疾病,但可与其他基因以寡基因模式引起该疾病。图21幅,表9个,参考文献81篇

关键词： 圆锥动脉干畸形   产前诊断   临床结局   超声   染色体微阵列分析   永存左上腔静脉   遗传学  

摘要： 第一部分胎儿圆锥动脉干畸形的产前诊断结果和临床结局分析目的1.回顾性分析圆锥动脉干畸形(Conotruncal Defects,CTD)胎儿的染色体检测结果,探讨:(1)CTD与染色体异常的相关性;(2)各亚型CTD与染色体异常的相关性;(3)孤立性和非孤立性CTD与染色体异常的相关性。2.分析CTD胎儿的临床结局,评估CTD胎儿的临床预后,为产前咨询提供依据。方法1.收集2011年1月1日至2019年12月31日期间,于广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心进行介入性产前诊断的CTD胎儿病例,共297例纳入本研究。根据产前超声检查结果,分型为:法洛氏四联症(109例)、大动脉转位(77例)、右室双出口(53例)、肺动脉闭锁(30例)、永存动脉干(14例)、主动脉弓离断(14例)。根据是否合并心内和心外异常,分组为:孤立组(134例)、仅合并其他心内异常组(86例)、仅合并心外异常组(20例)、同时合并其他心内心外异常和超声软指标组(37例)及仅合并超声软指标组(20例),后四组均为非孤立性CTD(163例)。2.297例CTD胎儿的产前诊断方法为:36例(12.1%)单独选择G-显带染色体核型分析,212例(71.4%)单独选择高分辨染色体微阵列分析(Chromosome Microarray Analysis,CMA),49例(16.5%)同时选择G-显带染色体核型分析和CMA。3.通过广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心数据库查询297例CTD胎儿的产前诊断结果。4.对CTD产前诊断病例,通过电话咨询等方式进行随访,至少随访到产后6个月。重点了解后续妊娠情况、妊娠结局及CTD活产儿发育情况。5.采用IBM SPSS 25.0软件进行统计学分析,当P<0.05时认为差异具有统计学意义。结果1.297例CTD胎儿的染色体异常率为17.5%(52/297)。其中,染色体数目异常21例,包括6例21三体、6例13三体、6例18三体、1例47,XXY、1例47,XYY及1例45,X。染色体结构异常9例,均为大于5 Mb的致病性CNV(Copy Number Variants,CNVs),片段大小介于6.417.75 Mb之间。致病性染色体微缺失/微重复19例,片段大小介于1.19.53 Mb之间,均由CMA技术检出。其中,15例为22q11.2微缺失综合征(包括6例孤立性法洛氏四联症)、1例为16p13.11微重复综合征、1例为1q21.1微重复综合征、1例为1p36微缺失综合征、1例为Miller-Dieker综合征。嵌合体3例,1例为47,XN,+14[18]/46,XN[11]、1例为45,X[3]/46,XX[97]、1例为46,XN,?del(22)(q13)[12]/46,XN[35]。2.孤立性与非孤立性CTD胎儿的染色体异常率分别为10.4%(14/134)和23.3%(38/163),两组比较,差异具有统计学意义(χ=8.428,P=0.004)。各亚型CTD胎儿的染色体检测结果显示:法洛氏四联症、大动脉转位、右室双出口、肺动脉闭锁、永存动脉干及主动脉弓离断的染色体异常率分别为17.4%(19/109)、5.2%(4/77)、22.6%(12/53)、13.3%(4/30)、7/14及6/14。孤立性与非孤立性CTD胎儿的染色体检测结果显示:孤立组、仅合并其他心内异常组、仅合并心外异常组、同时合并其他心内心外和超声软指标组及仅合并超声软指标组的染色体异常率分别为10.4%(14/134)、14%(12/86)、35%(7/20)、37.8%(14/37)及25%(5/20)。孤立组各亚型CTD胎儿的染色体异常率分别比较,差异均无统计学意义(矫正P值均>0.05)。3.297例CTD胎儿中,12例失访,随访成功率为96.0%(285/297)。成功随访的285例CTD胎儿中,173例终止妊娠(60.7%),终止妊娠儿的染色体异常率为29.5%(51/173);112例活产(占39.3%,112/285),其中1例染色体异常,为22q11.2微缺失综合征,患儿合并肺动脉闭锁Ⅲ型、室间隔缺损、右位主动脉弓,行右室流出道疏通术后,肺动脉发育差,经常因反复感冒、肺炎住院治疗,但智力及生长发育与同龄儿无明显差异。其他111例活产儿均未检出染色体异常,其中74例出生后行手术治疗;37例未行手术治疗,包括1例未合并室间隔缺损的完全性大动脉转位患儿(新生儿期死亡)。4.出生后临床诊断与产前超声诊断不完全一致的CTD病例共有5例。其中4例为CTD亚型的诊断差异,另外1例发生了产前心内异常的漏诊。5.出生后发生死亡的CTD病例共有5例,均未检出染色体异常:1例因早产合并肺炎死亡;1例行心脏手术后因发生肺炎死亡;2例除先天性心脏病外,发生了其

关键词： 白皮松   SNP标记   群体遗传学   EST-SSR   指纹图谱  

摘要： 白皮松是中国特有的濒危树种,目前白皮松的生境已遭到非常严重的片段化威胁,一些独特或稀有的基因存在丢失风险,加之其天然群体的更新较为困难,其长期的进化和正常的演化进程受到阻碍,分布区内许多天然群体的数量和规模锐减,多样性保存面临着严峻的挑战。此外,选育优良观赏性状的白皮松进行推广应用,亟需要开展种质鉴定和新品种权保护工作。然而,目前白皮松分子遗传学研究基础薄弱,特异性分子标记数量和类型匮乏,极大限制了白皮松群体遗传学研究与优良种质鉴定工作的进程。本研究利用SLAF-seq技术在白皮松全基因组范围内开发大量特异性SNP分子标记,基于这些高密度的SNP分子标记,对白皮松核心分布区内的4个代表性天然群体和1个人工群体进行遗传多样性、遗传结构和地理分化的分析,从分子水平对白皮松种质资源进行评价,并提出适宜的种质资源保存策略建议;此外,结合已发表的SSR引物和转录组测序自主开发的SSR引物,构建白皮松优良单株的SSR指纹图谱。为白皮松这一濒危树种种质资源的保护利用和良种选育工作提供科学依据。主要研究结果如下:(1)通过SLAF-seq技术,开发了全基因组水平分布的高质量SNP标记。经序列对比分析,共获得23,597,049个SLAF标签,其中具多态性的SLAF标签有370,659个,共开发得到1,291,290个白皮松群体SNP。在缺失率小于20%、次要等位基因频率大于5%的条件下,对所有SNP位点进行过滤,共得到346,840个高质量的白皮松群体SNP,占SNP总量的26.9%,其中包含9个仅在北京鹫峰(JF)群体中存在变异的SNP位点、4个仅在山西柏洼山(BWS)群体中存在变异的SNP位点、148个仅在陕西蓝田(LT)群体中存在变异的SNP位点、425个仅在甘肃麦积山(MJS)群体中存在变异的SNP位点、1466个仅在陕西午子山(WZS)群体中存在变异的SNP位点。(2)基于开发的SNP标记对白皮松群体遗传多样性的分析表明,白皮松群体遗传多样性水平在分布区内呈现出从西向东逐渐降低的趋势,其中MJS和WZS群体的遗传多样性水平相对较高,JF群体的遗传多样性水平相对较低。JF、MJS和LT群体中存在着一定程度的近交效应,导致群体中出现纯合子比例偏多,杂合子缺失的现象,但是近交程度很低。(3)基于开发的SNP标记对白皮松群体的遗传结构、主成分分析以及系统发育树分析的聚类结果一致表明,这52份白皮松种质资源可以划分为3个类群,其中来自东部和中部地区的JF、BWS和LT群体聚为一个类群,亲缘关系较近,而西部地区的MJS群体和WZS群体各聚为一个类群。对白皮松群体间遗传分化与地理隔离的分析表明,白皮松群体间分化系数Fst平均值为0.204±0.077,高于裸子植物天然居群分化的平均水平;Mantel检验结果显示,白皮松群体的遗传距离与地理隔离距离相关性显著,表明地理隔离效应是造成其群体间分化的重要因素。Tree Mix分析推断的最大似然树和潜在历史迁移事件表明,秦岭西部—大巴山脉与吕梁山脉的白皮松群体之间存在历史上的基因交流,并推测JF群体可能起源于来自陕西中西部地区少量个体的人工引种。(4)对白皮松进行转录组测序,并开发EST-SSR标记,从组装获得的23,194条Unigene序列中共检测到了2244个EST-SSR位点,成功设计了SSR引物619对,并从中随机合成76对引物,通过筛选得到了7对表现出较高多态性的引物。并从此前已发表的多态性SSR引物中筛选出了5对在54个白皮松优良单株中呈现较高多态性的引物。最终利用筛选出的共12对SSR引物构建出了白皮松优良单株SSR指纹图谱,可以将这54份优良种质全部区分开来,达到了精确鉴定的效果。(5)白皮松种质资源保存策略建议以原地保存为主,迁地保存为辅。原地保存,应重点保护西部地区现存规模较大且遗传多样性较高的群体,通过建立自然保护区或原地保存林等防止人为过度干扰和采伐,尽可能地维护原栖息地生境;迁地保存,应尽可能多地在不同地区的不同群体中收集种质,同时还应在遗传多样性较高的地区进行重点采样,并对异地保存林开展动态检测、持续抚育以及病虫害防治等保护工作。

关键词： 川崎病   肽酰基精氨酸脱亚氨酶4   冠状动脉损伤   单核苷酸多态性   中性粒细胞胞外捕获网  

摘要： 目的:筛选与川崎病(Kawasaki disease,KD)易感性及血管损伤相关的PADI4基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点并探讨肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(Peptideacyl arginine deiminase 4,PAD4)在KD血管炎性损伤中的作用。方法:实验纳入于2000年至2021年在深圳市儿童医院收治的KD患儿及同龄健康体检儿童为研究对象并留取外周血备检。KD患儿诊断标准参考美国心脏协会(American Heart Association,AHA)2017年颁定的川崎病诊疗指南,根据我院心脏多普勒检查结果将KD组儿童分为并发冠脉损伤亚组(KDCAL组)和无冠脉损伤亚组(KDNCAL组)。1、急性KD患儿130例,正常同龄对照组120例。(1)采用Sanger测序了解PADI4基因SNPs位点分布情况;(2)探讨PADI4基因与KD易感性及血管损伤相关等位基因、单体型改变情况。2、急性KD患儿27例,正常同龄对照组13例。(1)用流式细胞术检测外周血中性粒细胞中NETs及PAD4的表达;(2)根据Sanger测序结果探讨PADI4基因SNPs位点不同基因型表达情况及对NETs、PAD4形成的影响。结果:1、本研究通过对所有KD患儿及对照组进行Sanger测序发现PADI4基因共有18个SNPs突变位点。(1)其中PADI4-(189(G/A)、271(T/C)、375(T/C)、670(A/G)、1175(C/A)、1278(G/T)、1598(G/A)、1709(G/A)、2083(A/del)、2084(G/A))10个突变位点与KD发病遗传易感性具有统计学意义(P<0.05)。上述位点中PADI4-(189G、271T、375T、670A、1278G、1598G、1709G)7个突变位点为KD发病易感性位点(OR>1.00);(2)其中PADI4-(113(ins/T)、137(C/G)、165(G/A)、1175(C/A)、2084(G/A))5个突变位点与KD患儿并发CAL遗传易感性具有统计学意义(P<0.05)。上述位点中PADI4-1175C、PADI4-2084G等位基因为KD患儿并发CAL易感性位点(OR>1.00);(3)在单体型分析中,ACCAAGGG(A)delG、ACCGAGAAAG、ACCGAGGGAG与KD发病遗传易感性具有统计学意义(P<0.05)。其中ACCAAGGG(A)delG为KD发病风险单体型(OR>1.00)。单体型(T)insCGAG在CAL组和NCAL组间差异具有统计学意义(P<0.05、OR<1),可减少KD患儿并发CAL风险。2、(1)与对照组相比,急性期KD患儿中性粒细胞、PAD4及NETs表达量明显增高(P<0.05),KD组中CAL组较NCAL组中性粒细胞、PAD4及NETs表达升高更为显著(P<0.05);(2)KD患儿中PADI4-271、PADI4-1288 2个位点不同基因型与PAD4的表达量具有明显相关性(P<0.05);PADI4-375、PADI4-1279、PADI4-1709 3个位点不同基因型与NETs的表达量具有明显相关性(P<0.05);(1)PADI4基因发现与KD发病具有遗传易感性的突变位点共10个,其中有7个突变位点可导致KD发病风险增加,与KD患儿发生CAL具有遗传易感性的突变位点共5个,其中有2个突变位点导致KD患儿发生CAL风险性明显增加,提示不同PADI4基因SNPs位点与KD的易感性及KD血管损伤具有相关性;(2)KD急性期时较正常对照组中性粒细胞比例、PAD4数量及NETs数量增加,以KD组中合并CAL患者升高更为明显,提示PAD4及NETs参与血管炎性损伤过程。(3)KD急性期时PADI4-(271、1288)2个位点不同基因型可导致PAD4的表达量差异,PADI4-(375、1279、1709)3个位点不同基因型可导致NETs的表达量差异。

摘要： This dissertation investigates environmental drivers of genetic and morphological variation in the American tropics. Using SNP data and spatially-dense 3D craniofacial landmarks, this project will test the hypotheses that: (1) Mesoamerican populations will show evidence of selection on genes that protect against heat stroke; (2) highland Andeans will show signals of selection on genes that protect against hypothermia, and (3) highland Andeans will exhibit craniofacial changes associated with enhanced conditioning of cold, dry *** the past two million years, humans dispersed across the planet and managed to thrive in a variety of distinct ecological niches -- a process often facilitated by local adaptive evolution. Classic examples of this include high altitude (e.g., Andes) and circumpolar zones (e.g., Siberia), where humans have adapted to low oxygen availability and low ambient temperatures. Despite the extreme temperatures of high altitude (cold/arid) and lowland rainforest (hot/humid), there have been very few studies (if any at all) to examine the genetic substrate of local adaptation to these specific ecological *** fill this void, this dissertation applies a population genetics framework to identify targets of selection in two Indigenous communities from Central and South America. To investigate putative adaptations to high heat and humidity, Chapter 1 interrogates SNP data from 65 Mexican Mayans from the Yucatán Peninsula. To identify putative adaptations to the tundra- like environment of high altitude, Chapter 2 reports selection scans on SNP data derived from 514 Peruvian Quechua. Chapter 3 reports a geometric morphometrics analysis on facial reconstructions from these two populations: using spatially-dense 3D point clouds, this projectxvinvestigates whether the Andean sample follows craniofacial patterns associated with cold climate that are exhibited in populations from high-latitude or circumpolar *** results indicate that both

关键词： 额颞叶变性   遗传学   二代测序   基因变异   临床表型   痴呆   亚型   临床特点   机器学习   随机森林   认知功能障碍   神经心理学测试  

摘要： 第一部分PUMCH痴呆队列患者携带额颞叶变性相关基因的遗传学分析[研究背景与目的]额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)是早发性神经退行性病的常见原因。遗传因素在FTLD的发病中起重要作用,目前已经证实的FTLD致病基因包括MAPT、GRN、C9orf72等。FTLD致病基因的流行性存在地域和种族差异。本研究的目的是对中国单中心痴呆队列患者进行FTLD相关的遗传学分析。[研究方法]本研究是一项回顾性研究,纳入2007年至2019年就诊于北京协和医院(Peking Union Medical College Hospital,PUMCH)痴呆门诊的痴呆患者,收集临床资料,利用二代测序技术进行基因分析,筛选出与FTLD相关的基因变异,并根据2015年发布的ACMG指南对各个变异进行致病性评级。[研究结果]在PUMCH痴呆队列中,共有1277例痴呆患者完成二代测序,82例(6.4%)患者携带FTLD相关的基因变异。携带MAPT突变的患者27例,GRN突变10例,TBK1突变9例,CHMP2B突变7例,VCP突变5例,FUS和SQSTM1突变各4例,C9orf72重复扩增3例,CHCHD10、TARDBP和UBQLN2突变各2例,TREM2突变1例。82例患者中共检测出67个与FTLD相关的罕见突变,包括18种致病或可能致病的变异和49种意义未明的变异。FTLD相关基因变异携带者临床表型存在异质性。除了被诊断为行为变异型额颞叶痴呆、非流利型原发性进行性失语、语义型原发性进行性失语、额颞叶痴呆伴运动神经元病和进行性核上性麻痹等FTLD谱系疾病,也有患者诊断为阿尔茨海默病、血管性痴呆和路易体痴呆等FTLD范围以外的神经系统变性病。[研究结论]本研究拓展了中国痴呆患者的FTLD相关基因变异谱和临床表型谱。第二部分携带FTLD相关基因变异患者的临床特点分析:PUMCH痴呆队列[研究背景与目的]额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)是一种临床表型、遗传和神经病理学均存在异质性的神经退行性综合征。FTLD分为四种不同的蛋白亚型:FTLD-tau、FTLD-TDP、FTLD-FET 和 FTLD-UPS。研究表明 FTLD 的致病基因与蛋白亚型存在一定关联,例如携带MAPT突变的病例常表现FTLD-tau型。本研究的目的是分析遗传性FTLD队列的临床特点,并根据FTLD蛋白分型进行分组,组间比较其临床特点。[研究方法]本研究是一项回顾性研究,纳入2007年至2019年就诊于北京协和医院(Peking Union Medical College Hospital,PUMCH)痴呆门诊的患者,所有入组患者携带FTLD相关基因变异且符合DSM-V的痴呆诊断标准。收集患者详细的临床资料,完善认知评估、头颅影像(CT、MRI或PET)和相关的实验室检查。根据携带的基因变异不同,将这些患者分为FTLD-tau组、FTLD-TDP组、FTLD-FET组和FTLD-其他组,比较四组患者的临床症状、认知及影像学表现。[研究结果]本研究共纳入78例携带FTLD相关基因变异的患者,男性35例,女性43例,平均年龄63.63±12.19岁,平均起病年龄60.75±12.14岁;69.3%的患者为早发型痴呆,48.7%的患者有阳性家族史。FTLD患者最常出现的临床症状是行为异常(60.3%),其次是情绪症状(51.3%)、语言障碍(48.7%)、运动障碍(38.5%)和神经精神症状(21.8%)。仍然有接近一半的患者报告首发症状是记忆障碍。FTLD患者的平均MMSE得分15.40±9.08分,平均ADL得分35.86±10.24分;轻度痴呆患者以执行功能和记忆功能损害为主。FTLD的患者额岛叶(53%)、外侧颞叶(60.6%)、颞岛叶(69.7%)和内侧颞叶(47%)萎缩更突出。17例患者完善CSF生物标志物检测,平均Aβ42 598.42±223.92pg/ml,平均T-tau 319.55±342.70pg/ml,平均P-tau 47.72±25.60pg/ml;4例患者的CSF符合AD的病理生理改变。52.6%患者为ApoEε3/ε3 纯合子,17.9%为 ApoE ε2/ε3,2.6%为 ApoE ε2/ε4,24.4%为 ApoEε3/ε4;是否携带ApoE ε4对FTLD患者的起病年龄、认知水平无显著影响。FTLD-tau、FTLD-TDP、FTLD-FET和FTLD-其他四组患者在性别、年龄、教育年限、起病年龄、家族史、临床特征、认知检查、影像学检查、ApoE基因型方面均无显著差异。[研究结论]FTLD相关基因变异携带者在遗传、临床表型、神经心理学评估、影像