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关键词： 颅内钙化   SLC20A2   ADAR   全外显子测序   靶向基因全长测序   深部内含子突变  

摘要： 背景与目的颅内钙化(Brain Calcifications)是一类以颅脑CT表现为脑组织高密度(骨质密度)的影像征象。颅内钙化最早由德国神经病学专家Karl Theodor Fahr于1930年首次描述,因此临床上也以“Fahr's病”为广大临床医生熟知。颅内钙化是临床上并不罕见的神经系统影像表现,可发生于各个年龄段的患者。遗传性颅内钙化常累及的部位为基底节区、丘脑、小脑、皮层下白质等。其中以基底节区最为常见,尤其是苍白球区。另外,壳核、尾状核、小脑齿状核也较常见。颅内钙化的临床异质性较大,常见的临床症状包括:运动障碍、精神症状、认知障碍、癫痫、头痛和乏力等,也有部分颅内钙化患者终生无明显症状。颅内钙化的原因可依据是否存在致病基因而分为遗传性颅内钙化与非遗传性颅内钙化。遗传性颅内钙化又可分为原发性家族性脑钙化以及伴有颅内钙化的综合征两大类。遗传性颅内钙化的致病基因繁多,其中原发性家族性脑钙化目前已鉴定出6个致病基因SLC20A2、PDGFB、PDGFRB、XPR1、MYORG和JAM2;常见的伴有颅内钙化的综合征有Aicardi Goutieres综合征,其致病基因包括ADAR、TREX1等。本研究将基于本团队2019年7月至2022年3月收集的173名颅内钙化患者进行遗传学筛查,以及基因型与表型分析,利用全外显子测序明确诊断,对于全外显子测序阴性的患者,我们采用遗传连锁分析以及靶向全长基因测序,充分挖掘非常规致病变异,深入探索遗传性颅内钙化的遗传学因素。方法1.对2019年7月至2022年3月收集的173名颅内钙化患者总结归纳病史资料,同时进行颅内钙化总脑钙化评分体系(TCS)对患者进行钙化程度的量化评估。2.对于颅内钙化患者进行全外显子测序,通过人群突变频率过滤,家系共分离分析,结合SIFT、Poly-Phen2、Mutation Taster、CADD工具进行变异致病性分析,对变异位点进行筛选,以明确致病基因。3.选取全外显子测序阴性的大家系患者,进一步行全基因组SNP扫描与分型,利用Merlin软件进行家系遗传连锁分析,以明确致病区间。同时选取其他全外显子测序阴性的散发患者,设计全长靶向捕获芯片,结合高通量测序,利用Smoove软件筛选拷贝数变异,利用SpliceAI软件进行内含子变异的分析筛选。4.对于SLC20A2基因深部内含子c.730+768C>T突变,进一步构建Minigene和表达异常转录本质粒,进行体外细胞实验证实其致病性。结果1.对2019年7月至2022年3月收集的173名颅内钙化患者进行病史资料归纳,173名患者中,患者的平均年龄为43.26岁(43.26±13.83),总钙化评分(TCS)平均值为 11.21 分(11.21±9.81)。有 28.46%(39/137)的颅内钙化患者未表现出临床症状。71.54%患者(98/137)的颅内钙化患者表现出临床症状,最常见的临床症状为头晕(n=40,29.19%)和头痛(n=34,24.81%),言语含糊也是较为常见的临床症状(n=13,9.49%)。2.应用全外显子测序,发现SLC20A2基因突变的患者20例,MYORG基因突变患者7例,PDGFB基因突变患者2例,PDGFRB基因突变患者2例,XPR1基因突变患者1例,以上患者诊断为原发性家族性脑钙化症。同时检出2例颅内钙化综合征患者,1例患者携带有ADAR1基因突变,诊断为Aicardi Goutières综合征6型,1例患者携带ACP5基因c.109delG纯合突变,诊断为脊椎软骨发育不良伴免疫失调病。3.对于全外显子常规分析阴性的一家系,进行家系连锁分析,在8号染色体上48.36cM-83.46cM区间内存在LOD>1.9的共45.49Mb连锁区间,其对应的物理距离为chr8:23167609-68658127(hg19)。应用颅内钙化靶向全长基因测序,6例患者携带SLC20A2基因大片段缺失,1例患者携带PDGFB大片段缺失。同时还检出1例患者携带SLC20A2深部内含子c.730+768C>T突变。4.对于SLC20A2深部内含子c.730+768C>T突变患者,minigene实验证实c.730+768C>T突变导致190bp、158bp、155bp的片段的“假外显子”插入,经预测异常异常剪切本均会导致提前终止密码子出现,结合蛋白免疫印迹结果证实三种异常转录本均可产生截短蛋白。结论1.颅内钙化的患者中,24.86%(43/173)患者诊断为遗传性颅内钙化,其中可以用全外显子测序检出的患者有20.81%(36/173)。遗传性颅内钙化的最常见致病基因是SLC20A2,患者的钙化程度程度中等,常表现为头晕;MYORG是主要的隐性致病基因,患者在颅脑CT上以小脑钙化较为突出,多数患者以言语含

ISBN: (数字)9780323984461 ISBN: (纸本)9780323857529

摘要： Genetics and the Behavior of Domestic Animals, Third Edition offers the latest and most valuable information on animal science and behavioral genetics, carrying on the book’s legacy since its original publication in 1998. This book synthesizes research from behavioral genetics and animal and veterinary science, bridging the gap between these fields. The objective is to show that principles of behavioral genetics have practical applications to agricultural and companion animals. The continuing domestication of animals is a complex process whose myriad impacts on animal behavior are commonly under-appreciated. Genetic factors play a significant role in both species-specific behaviors and behavioral differences exhibited by individuals in the same species. Leading authorities explore the impact of increased intensities of selection on domestic animal behavior. Rodents, cattle, pigs, sheep, horses, herding and guard dogs, and poultry are all included in these discussions of genetics and behavior, making this book useful to veterinarians, livestock producers, laboratory animal researchers and technicians, animal trainers and breeders, and any researcher interested in animal behavior. Genetics and the Behavior of Domestic Animals, Third Edition is the most valuable resource for researchers and practitioners in animal and veterinary science, animal behavior, genetics, ethology, and similar fields. Advanced undergraduate and graduate students in these disciplines will also benefit from the global expertise featured in this newest edition.

关键词： t(8   21)   急性髓系白血病   基因突变   核型分析   免疫球蛋白重链可变区(IGHV)   CLL   遗传学   免疫表型  

摘要： [研究背景]急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种常见的血液系统恶性疾病,很多患者具有特定染色体异常,其中t(8;21)较为常见。AML在遗传学方面具有高度异质性,遗传学的异常对AML预后判断具有重要作用,可以影响AML的预后分层。既往国内外也有很多对于伴t(8;21)的患者遗传学特点的研究,但由于受到样本数量相对较少、或者检测基因数目较少的限制,研究结论不尽相同,本研究旨在对AML伴t(8;21)的中国人群遗传学特点进行分析。[目的]分析急性髓系白血病(AML)伴t(8;21)的患者伴随发生的其它遗传学异常。[方法]对2015.6-2021.10的207例AML伴t(8;21)患者的临床基本特征进行回顾性分析,并对其染色体核型分析及基因突变结果进行系统性分析。[结果]1.在207例AML伴t(8;21)患者中,有62.8%伴随其他染色体异常,主要包括性染色体缺失(48.3%)、9q-(8.2%)等,12%的患者为复杂核型(complex karyotype,CK)。2.对AML伴t(8;21)患者的56个基因进行基因筛查,检测数据中发现95%的患者共携带50个基因突变,其中KIT突变发生率最高(53%),其次为NRAS(18%)、ASXL2(17%)、FLT3(12%)、EZH2(10%)等;主要涉及到信号转导通路、染色质修饰及DNA甲基化。3.对AML伴t(8;21)患者的遗传学特点进一步分析显示,IDH1/2突变和CK、IDH1/2和ZBTB7突变、ASXL2和CCND2突变更易伴随出现;而KIT和NRAS突变为互斥基因。[结论]AML伴t(8;21)患者经常携带其他染色体异常及基因突变,不同基因与异常染色体之间可伴随出现或相互排斥。[研究背景]慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukaemia,CLL)是常见白血病种类之一,种族和地域的不同导致其具有明显的异质性。免疫球蛋白重链可变区(immunoglobulin heavy chain variable region,IGHV)作为国际预后指数,可对临床患者的预后进行分级。IGHV基因突变状态对CLL预后分层具有影响,IGHV体细胞高突变的患者比无突变患者预后好。本研究通过回顾性的分析IGHV突变与未突变CLL患者的多项实验室检查数据,旨在分析检查结果的规律性。[目的]总结CLL患者的IGHV特点,分析比较IGHV突变和未突变患者实验室检查特点。[方法]对266例2020年2月-2021年2月进行IGHV基因检查的CLL患者的部分实验室检查结果进行总结,分析IGHV突变情况、基因片段的使用特征;对突变与未突变患者的免疫表型、基因突变筛查、染色体核型及荧光原位杂交(FISH)结果进行差异性比较。[结果]本研究中IGHV突变患者(m-IGHV)比例高于未突变(un-IGHV)患者(69.17%vs 30.83%),VH家族以及基因片段使用均有明显的偏颇性:VH3家族(142/266,53.38%)、VH 4 家族(75/266,28.20%)和 VH 1 家族(34/266,12.78%)的发生率总和约为 95%;具体到基因片段,使用 VH 4-34(26/266,9.77%)、VH 3-23(25/266,9.40%)、VH3-7(24/266,9.02%)、VH4-39(16/266,6.02%)的比例总和约为 35%,其中 VH 3-20片段和VH 3-49片段仅发生于un-IGHV患者(P<0.05)。un-IGHV患者中CD38(26.31%vs 3.03%)和 CD79b(71.05%vs 45.45%)、以及 11p 缺失(25.45%vs 5.26%)检出率较高,m-IGHV患者中单独的12号染色体三倍体(37.93%vs 5.56%)常见(P<0.05)。[结论]CLL患者IGHV基因具有独特的表达特点,突变和未突变CLL患者的免疫表型、分子生物学和遗传学检查结果具有一定规律。

关键词： 骨髓增生异常综合征   临床特点   乳酸脱氢酶   预后因素  

摘要： 目的:探讨骨髓增生异常综合征(MDS)患者不同的临床特征与预后相关性及生存差异。方法:收集2014年1月1日至2021年12月31日在南昌市第一医院血液科住院的62例诊断为MDS患者临床资料,包括性别、年龄、临床表现、白细胞总数(WBC)、中性粒细胞绝对值(ANC)、血红蛋白(HB)、血小板计数(PLT)、乳酸脱氢酶(LDH)、骨髓涂片、染色体核型分析、基因突变、治疗方案及总生存时间(OS)等进行分析总结。采用SPSS26.0软件对数据进行分析及图形绘制,以P<0.05表示具有统计学差异。结果:1.初治MDS患者62例,男性患者38例,女性患者24例,男女比例1.58:1;中位发病年龄70岁(19-89岁)。2.较高危组中位为PLT为32(13.00-81.00)×10/L、LDH为363.2(310.05-814.30)U/L,较低危组中位PLT为64(32.00-153.00)×10/L、中位LDH为142.3(97.50-230.60)U/L,P值分别为0.023、<0.001。LDH与IPSS-R分层、临床症状数量正相关(r=0.703,P<0.001;r=0.437,P<0.001)。较高危组的患者可能伴随更多的临床症状(r=0.511,P<0.001)。***-EB组中位ANC为0.71(0.31-2.14)×10/L、中位LDH为335.7(238.20-539.50)U/L,非MDS-EB组中位ANC为1.52(0.81-2.57)×10/L、中位LDH为194.7(118.00-335.00)U/L,P值均<0.05。4.62例MDS中,染色体异常占50%(n=31/62),其中伴5号染色体异常最多见为41.93%(n=13/31),其次8号染色体异常为35.48%(n=11/31)。伴5号染色体异常中位OS为35(3.03-66.97)个月,正常核型中位OS为41(11.10-62.77)个月,差异有统计学意义(P=0.021);不伴5号染色体异常中位OS为45(17.00-72.99)个月,与正常核型中位OS相比,两组差异无统计学意义(P=0.811);伴5号染色体异常中位OS与不伴5号染色体异常中位OS相比,差异有统计学意义(P=0.043)。正常核型组发病中位年龄为66(54.00-76.00)岁、中位LDH为217.0(123.00-324.00)U/L,染色体异常组中位年龄75(68.00-79.00)岁、中位LDH363.0(277.60-788.90)U/L,P值分别为0.028、<0.001。年龄、LDH与染色体异常呈正相关(r=0.310,P=0.027;r=0.448,P<0.001)。5.62例患者中基因突变率56.45%(n=35/62),其中ASXL1,TP53,U2AF1,TET2,SF3B1,NRAS,SRSF2突变频率较高(>5%),ASXL1突变阳性倾向于IPSS-R较高危组(χ=5.094,P=0.031),余突变基因与IPSS-R分层无统计学差异;伴与不伴以上基因突变之间OS无显著性差异。伴有基因突变的中位WBC为2.39(1.57-3.09)×10/L、LDH为363.2(302.10-788.90)U/L,无基因突变中位WBC为3.45(2.37-5.02)×10/L、LDH193.7(124.00-277.60)U/L,P值分别为0.008、<0.001。WBC与基因突变呈负相关(r=-0.340,P=0.007),LDH与基因突变之间正相关(r=0.488,P<0.001)。6.染色体结构异常、基因突变数量、IPSS-R分级是影响患者OS的相关因素(P=0.032,P=0.009,P=0.011);基因突变数量是影响MDS患者OS的独立危险因素(HR=1.883,95%CI:0.872-4.066,P=0.007)。结论:***较高危组LDH水平较高,临床症状较多;2.5号染色体改变常合并有其他染色体异常,患者OS差;染色体异常常见于年龄大,LDH高的病人;***患者ASXL1,TP53,U2AF1,TET2,SF3B1,NRAS,SRSF2突变频率较高,其中伴ASXL1突变见于较高危组;基因突变组WBC计数水平低、LDH水平高;4.染色体结构异常、基因突变数量、IPSS-R分级是影响患者OS的相关因素;基因突变数量是影响MDS患者OS的独立危险因素。

关键词： 虎鲸   种内分化   群体遗传学   种群结构  

摘要： 虎鲸（Orcinus orca）作为分布极广、横跨南极到北极的全球分布性物种，在长期的进化中形成了多种生态型。已确定的生态型分型达到了10种：东北太平洋的过客型（Transient）、居留型（Resident）和远洋型（Offshore）虎鲸;北大西洋的1型（Type1）和2型（Type2）虎鲸;南大洋海域的A型（AntA）、B型（AntB1和AntB2）、C型（AntC）和D型（AntD）虎鲸。即使在同域生态型间，也存在形态、叫声、栖息地、饮食习惯和社会结构等方面的差异。多个种内生态型的存在，这使得虎鲸成为探讨“海洋物种形成悖论”的良好对象。根据“海洋物种形成悖论”，在海洋环境下缺少地理隔离的条件下，一般认为由于较高基因流的存在使得难以形成多样化的海洋物种，但这与实际情况并不一致。此外，虎鲸种内分化和一些特殊生态型的分类地位问题，仍未得到很好的解决。因此，本研究拟基于线粒体基因组，运用群体遗传学和分子进化方法，分析虎鲸不同生态型的种群结构和受选择情况，进一步探讨了虎鲸的种内分化及不同生态型的分类地位问题。　　本研究分析了来自 8种虎鲸生态型（太平洋的 Offshore、Resident和Transiet;南大洋的AntA、AntB1和AntB2、AntC;大西洋的Type1）的77条全线粒体基因组序列，构建了线粒体13个蛋白质编码基因的串联基因（序列长度为11370bp）数据集，并进行系统发育、群体遗传学和分子进化分析。获得了以下结果：　　1.系统发育分析表明，8种生态型聚为3个类群：首先北太平洋的Offshore和 Resident与大西洋的 Type1聚为一支，再与南大洋的 4种生态型（ AntA、AntB1、AntB2和AntC ）形成姊妹类群，最后与北太平洋的Transient构成姊妹类群。STRUCTURE分析、主坐标分析（PCoA）和单倍型网络图（Haplotype network）均支持系统发育的分析结果，即把虎鲸分为3个类群。　　2.77条线粒体串联序列共定义了57个单倍型，总单倍型多样性为0.985，总核苷酸多样性为 0.00303。虎鲸的各个生态型的单倍型多样性（0.81818-1.00000）和核苷酸多样性（0.00729–0.06366）都较高，说明生态型内遗传多样性较高。除了 AntC外，其余生态型的中性检测Tajima''s D和Fu''s Fs都为负值。生态型Resident和Type1的D值统计检验显著，Offshore和Resident的Fs值检验分别为显著和极显著水平。但这三个生态型的核苷酸错配分布并未呈现单峰分布，即不能证明有群体扩张事件的发生。　　3.生态型间的种群遗传分化系数Fst在0.47326-0.91966之间，表明生态型间具有高水平的遗传分化。AntB和AntC间的Fst值最小（ 0.47326 ）， AntB和Residentd之间的Fst值最大（0.91966），均具有高水平的遗传分化。Transient与其他生态型间的Fst值的平均值最大（ 0.89627 ），表明Transient与其他生态型的遗传分化极大。AMOVA分析进一步证实生态型间的分化主要来源于生态型间，这表明不同生态型间的分化水平大于生态型内的分化水平。　　4.进化分析表明，虎鲸线粒体编码基因普遍受到纯化选择，但ND3基因的89号位点在Transient支系中特异性地受到正选择作用。通过三维结构及蛋白质突变模拟，表明ND3的正选择位点L89P位于跨膜功能域，这一突变改变了氨基酸残基大小和性质，从而影响该蛋白质活性，可能是生态型Transient适应其独特生活方式的进化结果。　　本研究通过线粒体基因组进行的系统发育、群体遗传学和分子进化分析，为虎鲸种内分化情况提供了新的遗传证据，并建议将生态型Transient虎鲸的分类地位调整为种。

关键词： 绿海龟   活动热点区域   产卵场   管理单元   性比  

摘要： 绿海龟(Chelonia mydas)是一种具有复杂迁移行为且对产卵场高度忠诚的海洋爬行动物。本论文通过三个方面对我国绿海龟活动热点区域以及最大产卵场进行深入研究:第一部分是对2016年-2022年卫星定位跟踪的20只绿海龟的运动轨迹进行研究。通过20只绿海龟的一日一点轨迹图的叠加,发现了点迹密集区域同已知的海草床位置高度重合,表明了绿海龟的活动区域与觅食场有密切关系;同时确认了中国海域绿海龟的活动热点区域,包括北部湾的白龙尾岛及姑苏群岛附近海域、广东雷州半岛东西沿海及琼州海峡海域、西沙群岛永兴岛附近海域、广东惠东附近海域、东沙岛附近海域、福建莆田附近海域、台湾澎湖列岛、台湾岛北部海域、菲律宾卡巴莱特岛附近海域以及山东烟台北部附近海域等。根据活动热点区域的分布,表明经过琼州海峡和台湾海峡,西起广西、经广东、东至福建莆田的带状近岸海域是绿海龟的主要迁移廊道。通过位移-时间图像,将20只绿海龟运动轨迹划分为4种不同的运动类型:全程迁移型(Ⅰ型),迁移后停留型(Ⅱ型),迁移-停留-再迁移-再停留型(Ⅲ型)及停留型(Ⅳ型)。为Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型的绿海龟建立了家域。具有家域的绿海龟在迁移段的游泳速度要明显大于停留段的游泳速度(p<0.01)。结合了水深、海洋表面温度(SST)、海洋表层叶绿素a浓度(Chl-a)等遥感信息对绿海龟的轨迹进行进一步分析,结果显示绿海龟更倾向于在水深小于200 m的海域活动,且能适应的温度和叶绿素a浓度范围都较大。SST、Chl-a和迁移直线指数(MSI)同绿海龟运动路径并无实质性关联。因此对海草床等绿海龟重要觅食地的细致调查相较于遥感信息将更有助于绿海龟活动范围的判定,并可以为减少人类活动对绿海龟的影响提供必要的基础信息。第二部分是西沙群岛绿海龟产卵群体遗传学的研究。于2017年-2019年期间,通过采集的13个绿海龟蛋窝内死蛋、死胚胎、死稚龟样品,对线粒体DNA(mtDNA)控制区段(control region)的约800 bp序列进行分析,共发现了 5 种单倍型:CmP18.1,CmP19.1,CmP20.1,CmP243.1(即 CmP75.1 延长83 bp后的单倍型),CmP244.1。其中CmP244.1为新发现的单倍型。随后将序列长度截短至384 bp,并构建进化邻接树。结合构建结果及国际公认的进化分支,证实CmP18,CmP19和CmP243属于进化分支Ⅷ,而CmP20及CmP244属于进化分支Ⅲ。由于来自西沙群岛的样品量少,在确定本研究与之前一项同来自西沙群岛的研究数据(16个样品)进行检验无群体差异后,将29个样品数据结合以代表西沙群岛绿海龟产卵群体,再与周围印度洋-太平洋地区、日本地区的产卵群体进行对比。结果显示,西沙群岛的产卵群体与印度洋-太平洋地区、日本地区的产卵群体均具有显著性差异(p<0.001),因此建议将西沙群岛产卵群体视为一个独立的管理单元进行保护。这将为今后政府的海龟保护工作提供科学依据。第三部分是西沙群岛七连屿绿海龟产卵场的全年沙坑温度监测,以探讨全球气候变化对我国目前最大的绿海龟产卵群体的深远影响。于2019年12月将30个开启的温度记录仪分别埋放在西沙群岛七连屿(包括西沙洲、赵述岛、北岛、南岛、北沙洲、中沙洲、南沙洲)。温度记录仪埋入绿海龟蛋窝附近,沙坑平均深度约为50 cm,每小时记录一次温度。温度记录仪于一年后(2020年12月)寻回,寻回率为73%。全年沙坑温度同气温呈显著正相关。北岛植被覆盖区的沙坑温度波动相较于裸露沙滩区缓和,而北沙洲由于植被面积小且稀疏,沙坑温度同气温的关系非常密切。七连屿的月降水量同区域内整体的沙坑温度月较差呈现显著正相关。通过对2020年七连屿的绿海龟上岸产卵具体日期进行分析,获得绿海龟产卵高峰期为6月-9月,而北岛为蛋窝数最多的岛屿。由于绿海龟蛋的孵化温度决定了稚龟的性别,推测2020年海龟补充群体的雌性比例为79.9%-92.6%,显著高于平衡的雌性比例(50%)。结果显示,在全球气候变化大趋势下,我国最大的绿海龟产卵场——西沙七连屿的绿海龟补充群体是以雌性为主。

关键词： 特发性震颤   基因   外显子组测序   全基因组关联分析  

摘要： 特发性震颤（ET）是神经系统最常见的运动障碍疾病，50%～70%的患者存在家族史。尽管有很高的患病率和遗传性，但ET的遗传病因仍不清楚。进行ET遗传学分析有助于进一步研究其病理生理机制，本文现结合ET的风险位点及致病基因对其遗传模式及机制进行阐述。

关键词： 多模态影像   自步学习   遗传学特征   多核支持向量机   阿尔兹海默病  

摘要： 近年来，医疗大数据急剧膨胀，如何有效地整合多模态神经影像和基因数据，分析疾病相关的生物标记物已成为全球研究的热点。影像遗传学利用神经影像技术获取人类大脑结构或功能影像，并以此作为基因表达的表型，探索基因、脑神经结构和功能与脑疾病之间的关联，挖掘致病脑区和风险性基因，帮助人们理解发病机理。但目前影像遗传学特征分析方法仍面临着一些挑战，如无法充分探索多模态数据的结构信息、影像遗传学数据维度高但样本少、样本在训练过程中的重要性被忽略等问题。如何在少量样本中挖掘数据的结构特性以及分析样本贡献度至关重要。　　在充分分析影像遗传学数据结构信息和样本重要性后，本文提出两种多模态影像遗传学特征分析方法，主要工作和创新如下：　　为了充分挖掘多模态神经影像数据的底层数据分布，本文提出一种基于子类聚类的多任务自步学习特征选择方法。具体来说，考虑到数据的原始结构类别信息及其自己的分布信息，首先将多模态神经影像数据在每个模态空间中聚类，并采用一对多编码策略将其编码为唯一代码的子类。然后基于样本重要性，采用多任务自步学习方法给样本赋予权重信息，在训练过程中实现样本由“简单”到“困难”的逐步增长，减少噪声和异常值对模型的干扰。最后采用多核支持向量机对特征选择后的数据进行融合分析。实验证明了所提出方法特征选择结果的可靠性和分类诊断的有效性。　　为了在特征选择过程中尽可能多的保留样本数据间的结构关系，融合多模态神经影像数据和基因数据，本文提出一种多模态自步局部保持学习框架。该算法采用自步学习机制来衡量样本重要性，实现训练过程中样本由“简单”到“复杂”的自动增长，减小噪声对模型的干扰。此外，在自步学习框架下，引入局部保留投影方法。将特征权重矩阵作为降维过程中的投影矩阵，同时添加稀疏项对特征权重矩阵和投影矩阵共同约束以选择出与疾病相关的判别性脑区和风险基因。该算法通过样本加权和结构稀疏化对影像遗传学数据进行特征分析，不仅有效保留了样本空间下样本固有的邻域结构，而且解决了样本学习的差异性问题。　　本文利用公开的阿尔茨海默病神经影像学倡议数据集对算法进行评估。实验结果表明，与目前主流的多模态影像遗传学特征分析算法相比，本文方法可以获得更好的诊断性能。

摘要： 这是一门研究生物基因对行为的影响，以及行为形成过程中遗传和环境相互作用规律的学科。遗传是人们相貌、身高等存在个体差异的主要原因，那么遗传对智力、性格等方面的影响又如何？通过关注各种影响因素，研究遗传和环境的影响分别有多大，被称为双生子研究法。行为遗传学就是以双生子研究法为主要方法，研究遗传和环境对生物体产生的影响的学科。

关键词： 遗传性球形红细胞增多症   HS   SPTB基因   βⅠ血影蛋白   PTC变异   氧化应激   活性氧  

摘要： 目的:明确两个遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis,HS)家系致病基因、致病变异及其可能的分子致病机制,为筛查家系中其他无症状变异携带者以提前进行适当的生活或医疗管理提供理论依据,丰富中国人群HS相关致病基因变异谱。方法:本研究招募了2个来自甘肃省的HS家系,收集患者临床资料和外周血,首先对先证者外周血DNA进行全外显子测序确定可疑致病基因及变异位点,之后利用Sanger测序在先证者及家系其他成员中验证可疑致病变异,最后通过RT-PCR、q PCR、Western-blot、免疫荧光和免疫共沉淀等实验技术对变异位点进行相关分子遗传学研究,探讨其可能的致病机制;此外,检测HS患者红细胞中活性氧含量及外周血中Nrf2、CAT和SOD基因表达情况,进一步明确HS患者体内存在氧化应激,探究抗氧化应激信号通路Nrf2-Keap1/ARE在HS患者体内是否失调。结果:本研究在家系1 HS患者中发现了SPTB基因上的一个新致病杂合移码变异(c.1509＿1518del GGACAATATA,p.K503Nfs*67),该变异破坏了βⅠ血影蛋白的合成和定位,减弱了锚蛋白与βⅠ血影蛋白的相互作用,可能是由无义介导的m RNA降解途径引起。在家系2 HS患者中发现了SPTB基因上的一个已知致病杂合无义变异(c.5266C>T,p.R1756*),并进一步完善了该变异的致病机制,该变异产生了截断的βⅠ血影蛋白,截断蛋白可能整合到全长βⅠ血影蛋白中,导致红细胞膜上αβ血影蛋白四聚体结构发生改变。此外,本研究发现HS患者红细胞中活性氧含量升高,并且外周血中Nrf2、CAT和SOD基因表达均降低,表明HS患者体内存在氧化应激并且Nrf2-keap1/ARE信号通路失调。结论:本研究发现了SPTB基因上与HS相关的两个致病性变异(p.K503Nfs*67和p.R1756*),并且阐述了其可能的分子致病机制,扩展了中国人群中和HS相关的SPTB基因致病性变异谱,增加了目前对SPTB基因上提前终止密码子(premature termination codon,PTC)变异致病相关分子机制的理解。