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关键词： Attendance rate   Cancer   Genetic counseling   Service delivery model   Telemedicine  

摘要： Despite the clear benefit of cancer genetic counseling, many eligible patients never meet with a cancer genetic counselor. Many elements contribute to this, including the growing demand for genetic services, lack of genetic professionals, and patient non-attendance. Prior research in cancer genetic counseling and other medical specialties has investigated the use and outcomes of alternate service delivery models, however, little is known about the specific impact of telemedicine on patient attendance over a substantial period of time. This study analyzed demographic and clinical data from 800 adult patients seen for cancer genetic counseling before and after the adaptation of telemedicine during the global COVID-19 pandemic. The purpose of this research was to investigate telemedicine’s impact on attendance rate at follow-up appointments as well as explore patient predictors of attendance status. Logistic regression analyses identified that patients were 3.54 times more likely to attend their first scheduled follow-up visit if they were in the telemedicine cohort (p < 0.001). Additionally, patients who had more relatives with cancer and patients of Asian descent were more likely to attend their first follow-up visit. Patients were less likely to attend their first scheduled follow-up visit if there was a greater amount of time between their initial appointment and their genetic test results report date. This research builds upon current literature on attendance status and contributes novel findings on the scope and impact of telemedicine’s role in increasing attendance and access to cancer genetic counselors. Recognizing and understanding telemedicine’s positive outcomes may lay the foundation for the adoption and permanence of this service delivery model in the cancer genetic counseling setting.

关键词： 葡萄糖磷酸异构酶缺乏症   GPI基因   溶血性贫血   地中海贫血   α-珠蛋白基因   拷贝数变异  

摘要： 遗传性溶血性贫血(HHA,hereditary hemolytic anemia)是一组由于编码红细胞膜蛋白、红细胞酶或血红蛋白的基因发生变异导致的遗传性疾病,以红细胞寿命缩短为特征,临床表现以溶血和溶血性贫血为主,严重程度不一。在遗传性溶血性贫血中,地中海贫血是一种较常见的血红蛋白病,葡萄糖磷酸异构酶(GPI,glucosephosphate isomerase)缺乏症是较罕见的糖酵解代谢途径中的红细胞酶缺陷。本研究分为两部分,分别对一例罕见的葡萄糖磷酸异构酶缺乏症家系和两例地中海贫血家系进行了致病基因的鉴定和遗传学研究,完善了这两种遗传性溶血性贫血的基因突变谱,为遗传性溶血性贫血的诊断提供了新的经验和思路。第一部分一例葡萄糖磷酸异构酶缺乏症家系致病基因的鉴定背景:葡萄糖磷酸异构酶(GPI)缺乏症是一种罕见的红细胞酶缺陷病,由编码葡萄糖磷酸异构酶的GPI基因突变导致,以常染色体隐性模式遗传。临床表现主要为慢性非球形溶血性贫血,少数患者伴有神经肌肉症状。本病因其罕见和症状的非典型而难以确诊。本研究纠正了一例误诊为地中海贫血的GPI缺乏症患者,并进行了进一步的基因分析和诊断。方法:采集家系成员外周血,通过血液学表型分析、地中海贫血相关突变分析、全外显子测序和致病位点筛选、Sanger测序验证等对家系进行遗传分析。随后结合突变位点生物信息预测、家系成员病史及临床表型分析和相关实验进行确诊。此外,对GPI缺乏症相关文献进行了汇总。结果:先证者携带两个未被报道过的GPI基因突变,c.1207C>T和c.1255G>C,分别遗传自父亲和母亲,另携带一个地中海贫血突变HBB:c.12629delCTTT,遗传自其父亲。先证者和母亲的红细胞GPI酶活性均有不同程度降低,结合临床表型和基因型等,确定先证者为GPI缺乏症。随后,通过文献查找汇总了被报道的已经过基因型验证的GPI缺乏症患者,并绘制了 GPI基因突变谱。结论:本研究描述了一名罕见的GPI缺乏症患者的临床特征和诊断过程,纠正了其“地中海贫血的误诊”。发现了两个GPI基因的新突变,丰富了 GPI基因的突变谱。在地中海流行区域发生的罕见HHA因临床表型的相似性更易被考虑为地贫而发生误诊,准确的诊断有赖于更全面的病因认知和考虑。第二部分 两个α-珠蛋白基因拷贝数变异导致地中海贫血的家系鉴定背景:地中海贫血是一种常见的遗传性血液疾病,由调节球蛋白合成的基因突变或丢失引起。遗传原因之一是α-珠蛋白基因簇的拷贝数变异(CNVs,copy-number variations)。然而,对这些CNVs的详细信息和机制还没有统一的总结和讨论。本研究在两个诊断为地中海贫血的中国家庭中发现了两个新的CNVs。方法:采集家系成员外周血,通过血液学分析、地中海贫血常规基因检测、多重连接依赖探针扩增(MLPA,multiplex ligation dependent probe amplification)、下一代测序(NGS,next-generation sequencing)等方法对这两个家系进行分析。此外,对所有已知涉及α-珠蛋白基因的CNVs进行了总结,并对这些CNVs的产生机制进行了分析和预测。结果:在2例β-地中海贫血和Hb Bart’s胎儿水肿综合征患者中分别发现了两个α-珠蛋白基因簇的新CNVs,一个重复(αααα159)和一个缺失(--259)。通过文献复习,筛选出了 42个α-珠蛋白基因的CNVs进行分析。基于突变断点区域不同的分子特征,我们认为这些CNVs的发生可能归因于几种机制。结论:本研究描述了两个涉及α-珠蛋白基因的新CNVs,为珠蛋白基因的变异谱增加了新内容。此外,对这些CNVs产生机制的探索为地中海贫血的分子病因学提供了一个机制视角。

关键词： 颅内钙化   SLC20A2   ADAR   全外显子测序   靶向基因全长测序   深部内含子突变  

摘要： 背景与目的颅内钙化(Brain Calcifications)是一类以颅脑CT表现为脑组织高密度(骨质密度)的影像征象。颅内钙化最早由德国神经病学专家Karl Theodor Fahr于1930年首次描述,因此临床上也以“Fahr's病”为广大临床医生熟知。颅内钙化是临床上并不罕见的神经系统影像表现,可发生于各个年龄段的患者。遗传性颅内钙化常累及的部位为基底节区、丘脑、小脑、皮层下白质等。其中以基底节区最为常见,尤其是苍白球区。另外,壳核、尾状核、小脑齿状核也较常见。颅内钙化的临床异质性较大,常见的临床症状包括:运动障碍、精神症状、认知障碍、癫痫、头痛和乏力等,也有部分颅内钙化患者终生无明显症状。颅内钙化的原因可依据是否存在致病基因而分为遗传性颅内钙化与非遗传性颅内钙化。遗传性颅内钙化又可分为原发性家族性脑钙化以及伴有颅内钙化的综合征两大类。遗传性颅内钙化的致病基因繁多,其中原发性家族性脑钙化目前已鉴定出6个致病基因SLC20A2、PDGFB、PDGFRB、XPR1、MYORG和JAM2;常见的伴有颅内钙化的综合征有Aicardi Goutieres综合征,其致病基因包括ADAR、TREX1等。本研究将基于本团队2019年7月至2022年3月收集的173名颅内钙化患者进行遗传学筛查,以及基因型与表型分析,利用全外显子测序明确诊断,对于全外显子测序阴性的患者,我们采用遗传连锁分析以及靶向全长基因测序,充分挖掘非常规致病变异,深入探索遗传性颅内钙化的遗传学因素。方法1.对2019年7月至2022年3月收集的173名颅内钙化患者总结归纳病史资料,同时进行颅内钙化总脑钙化评分体系(TCS)对患者进行钙化程度的量化评估。2.对于颅内钙化患者进行全外显子测序,通过人群突变频率过滤,家系共分离分析,结合SIFT、Poly-Phen2、Mutation Taster、CADD工具进行变异致病性分析,对变异位点进行筛选,以明确致病基因。3.选取全外显子测序阴性的大家系患者,进一步行全基因组SNP扫描与分型,利用Merlin软件进行家系遗传连锁分析,以明确致病区间。同时选取其他全外显子测序阴性的散发患者,设计全长靶向捕获芯片,结合高通量测序,利用Smoove软件筛选拷贝数变异,利用SpliceAI软件进行内含子变异的分析筛选。4.对于SLC20A2基因深部内含子c.730+768C>T突变,进一步构建Minigene和表达异常转录本质粒,进行体外细胞实验证实其致病性。结果1.对2019年7月至2022年3月收集的173名颅内钙化患者进行病史资料归纳,173名患者中,患者的平均年龄为43.26岁(43.26±13.83),总钙化评分(TCS)平均值为 11.21 分(11.21±9.81)。有 28.46%(39/137)的颅内钙化患者未表现出临床症状。71.54%患者(98/137)的颅内钙化患者表现出临床症状,最常见的临床症状为头晕(n=40,29.19%)和头痛(n=34,24.81%),言语含糊也是较为常见的临床症状(n=13,9.49%)。2.应用全外显子测序,发现SLC20A2基因突变的患者20例,MYORG基因突变患者7例,PDGFB基因突变患者2例,PDGFRB基因突变患者2例,XPR1基因突变患者1例,以上患者诊断为原发性家族性脑钙化症。同时检出2例颅内钙化综合征患者,1例患者携带有ADAR1基因突变,诊断为Aicardi Goutières综合征6型,1例患者携带ACP5基因c.109delG纯合突变,诊断为脊椎软骨发育不良伴免疫失调病。3.对于全外显子常规分析阴性的一家系,进行家系连锁分析,在8号染色体上48.36cM-83.46cM区间内存在LOD>1.9的共45.49Mb连锁区间,其对应的物理距离为chr8:23167609-68658127(hg19)。应用颅内钙化靶向全长基因测序,6例患者携带SLC20A2基因大片段缺失,1例患者携带PDGFB大片段缺失。同时还检出1例患者携带SLC20A2深部内含子c.730+768C>T突变。4.对于SLC20A2深部内含子c.730+768C>T突变患者,minigene实验证实c.730+768C>T突变导致190bp、158bp、155bp的片段的“假外显子”插入,经预测异常异常剪切本均会导致提前终止密码子出现,结合蛋白免疫印迹结果证实三种异常转录本均可产生截短蛋白。结论1.颅内钙化的患者中,24.86%(43/173)患者诊断为遗传性颅内钙化,其中可以用全外显子测序检出的患者有20.81%(36/173)。遗传性颅内钙化的最常见致病基因是SLC20A2,患者的钙化程度程度中等,常表现为头晕;MYORG是主要的隐性致病基因,患者在颅脑CT上以小脑钙化较为突出,多数患者以言语含

关键词： 高中生物   遗传学   难点剖析  

摘要： 遗传学是高中生物“遗传与进化”的核心内容，也是高考必考内容。然而，学生对遗传学的学习仅停留在表面，不能深刻理解孟德尔定律与减数分裂之间的联系，对遗传定律的认识也停留在表层，知识体系混乱，不能融会贯通，无法灵活运用所学知识。总结学生学习高中生物遗传学的难点，并提出应对策略。

关键词： 孤立种群   黔金丝猴   遗传多样性   线粒体DNA控制区   微卫星序列  

摘要： 黔金丝猴（Rhinopithecus brelichi）自1903年被首次发现以来,经多次调查证实当前种群仅存在于在梵净山国家级自然保护区内,长期生存在被隔离的孤立条件下,是典型的局域小种群。中国分布的四种金丝猴中,黔金丝猴种群规模最小,群体增长缓慢,种群恢复潜力最低,灭绝风险更高,IUCN把其评为极危灵长类动物,目前关于黔金丝猴的种群遗传学研究较少。为能进一步了解该物种,通过非损伤性样品取样,基于微卫星分子标记、性别鉴定基因和mt DNA D–loop区序列扩增实验,揭示其遗传学背景,目前种群的遗传多样性,为这一孤立小种群长期的生存发展,保护与复壮提供理论基础科学依据。本研究共采集黔金丝猴粪便样品312份,成功扩增288条序列,全长866bp,基于线粒体控制区分子标记,检测黔金丝猴种群遗传多样性及遗传结构发现:单倍型11个,32个变异位点,其中转换28个,颠换4个。单倍型多样性（h）0.517,核苷酸多样性（π）0.00413。中性检验不显著种群动态分析显示种群近期未发生扩张,贝叶斯天际线（BSP）结果显示黔金丝猴在25000年前种群开始下降。黔金丝猴种群的遗传多样性水平低于川金丝猴和滇金丝猴。筛选出11个具有多态性的微卫星位点结合性别鉴定基因,识别出179个个体,雌性92只,雄性63只,性别比例雄雌比1:1.46。11对引物在179个个体中共检测到55个等位基因,种群平均多态信息含量（PIC）为0.562,平均观测杂合度（Ho）,平均期望杂合度（He）分别为0.71、0.62,遗传多样性水平低于川金丝猴,和滇金丝猴相比无显著差异;通过杂合度显著过剩分析及等位基因频率分布分析,结果为种群没有显著的杂合子过剩,基因频率分布为正常“L”型,表明种群近期未经历遗传瓶颈;种群遗传结构结果种群未为发生遗传分化,目前黔金丝猴只有一个大群,无亚种群分化,有效种群规模计算估算出当前有效种群规模（Ne）为675±292。黔金丝猴作为一个孤立的小种群,种群在过去经历了衰退,在近十年种群数量没有显著增加,可能是由于当前栖息地已达到环境容纳量。

关键词： 先天性糖基化障碍   PMM2基因   基因突变   肝脏  

摘要： 研究背景 先天性糖基化障碍(Congenital disorders of glycosylation,CDG)是多糖的合成以及结合到蛋白质及脂质的过程的异常导致的疾病,是近年来被广泛关注的一组遗传代谢性疾病,遗传方式大多数为常染色体隐性遗传,少部分为常染色体显性及X连锁遗传。迄今为止,已经发现了100多种先天性糖基化障碍类型。该病几乎可引起肝脏、肾脏、神经、心血管等全身多器官及多系统功能损害。PMM2-CDG(CDG Ia)为目前已知最常见的先天性糖基化障碍疾病类型,由磷酸甘露糖变位酶2(Phosphomannomutase 2,PMM2)基因的致病性突变引起。PMM2是一种胞质酶,定位于染色体16p13,可将甘露糖6-磷酸转化为甘露糖1-磷酸。该病患病率约为1:20000,病初期死亡率高,***141His是目前文献中报道的最常见的变异类型,第二常见的突变类型为***231Met。该病可累及多器官、多系统,且目前尚无明确有效的治疗方案。本研究通过分析1例该病患者临床表现及基因特点,并对国内外已报道的存在肝脏表现的病例进行复习,进一步探讨该病的肝脏表现及遗传学特征,为该病的诊断、遗传咨询等提供依据。目的本研究通过研究1例PMM2基因突变所致先天性糖基化障碍病例的临床资料及基因特征,并复习国内外已报道的相关病例肝脏表现及基因特点,进一步丰富该病基因库,为该病的诊断、遗传咨询等提供更多资料及依据,提高临床医生对该病的认识。方法1、资料收集:收集研究对象相关基本信息、临床资料、家族资料;2、样本采集:征得患者监护人及家属同意后分别抽取患儿及其父母外周静脉血5ml于紫色EDTA管中;3、样本处理:采用血液提取试剂盒提取血液DNA;4、DNA文库构建:采用KAPA Library Preparation Kit试剂构建DNA文库;5、DNA样本捕获:真空浓缩DNA文库采用Seq Cap杂交Mix洗脱,洗脱后加入捕获探针文库混合液,将处理后的结合缓冲液重悬Dynal磁珠加入其中,进一步处理获得重悬磁珠,取重悬磁珠进行PCR扩增反应,PCR产物采用Ampure磁珠进行纯化,并进行Qubit定量;6、测序:取捕获后的DNA样本进行Illumina Nova Seq高通量测序。测序数据经Illumina Sequence Control Software(SCS)评估合格后,进行数据读取和生物信息学分析。7、Sanger法测序验证:对研究对象及其家庭成员的需要验证的位点进行Sanger法测序验证。8、病例分析:通过关键词检索国内外文献,复习国内外已报道的相关病例,总结PMM2-CDG病例肝脏表现及相关基因特征。结果1、基因测序显示该患儿PMM2基因存在两处杂合突变点:c.556 G>A(p.G186R)及c.584＿585del AT(p.H195Rfs*4),确诊为PMM2-CDG,患儿父母健康,各携带一个致病突变;2、本研究共检索国外文献163篇,涉及报道病例950个,其中存在肝脏表现病例共288例,占比30%,频次最高的突变类型分别为c.422G>A(***141His)、c.691G>A(***231Met)及c.357C>A(***119Leu);共检索国内报道文献12篇,共报道病例20例,有肝脏表现的共14例,有肝脏表现的病例的突变位点共17个,其中错义突变15个,移码突变1个,剪接位点突变1个;检索具有相同位点文献中文1篇,英文1篇,共有病例3例。结论1、本研究所报道患者临床表现、辅助检查及基因结果均符合PMM2-CDG特点,诊断明确,且该突变既往未见报道,进一步丰富了该病的基因库;2、本研究通过总结国内外已报道病例PMM2-CDG肝脏表现及基因特点,为该病的诊断提供进一步依据,提高医护人员对该病认识。

摘要： This dissertation investigates environmental drivers of genetic and morphological variation in the American tropics. Using SNP data and spatially-dense 3D craniofacial landmarks, this project will test the hypotheses that: (1) Mesoamerican populations will show evidence of selection on genes that protect against heat stroke; (2) highland Andeans will show signals of selection on genes that protect against hypothermia, and (3) highland Andeans will exhibit craniofacial changes associated with enhanced conditioning of cold, dry *** the past two million years, humans dispersed across the planet and managed to thrive in a variety of distinct ecological niches -- a process often facilitated by local adaptive evolution. Classic examples of this include high altitude (e.g., Andes) and circumpolar zones (e.g., Siberia), where humans have adapted to low oxygen availability and low ambient temperatures. Despite the extreme temperatures of high altitude (cold/arid) and lowland rainforest (hot/humid), there have been very few studies (if any at all) to examine the genetic substrate of local adaptation to these specific ecological *** fill this void, this dissertation applies a population genetics framework to identify targets of selection in two Indigenous communities from Central and South America. To investigate putative adaptations to high heat and humidity, Chapter 1 interrogates SNP data from 65 Mexican Mayans from the Yucatán Peninsula. To identify putative adaptations to the tundra- like environment of high altitude, Chapter 2 reports selection scans on SNP data derived from 514 Peruvian Quechua. Chapter 3 reports a geometric morphometrics analysis on facial reconstructions from these two populations: using spatially-dense 3D point clouds, this projectxvinvestigates whether the Andean sample follows craniofacial patterns associated with cold climate that are exhibited in populations from high-latitude or circumpolar *** results indicate that both

关键词： 医学遗传学  

ISBN: (纸本)9787117331289

摘要： 本书分3篇共14章：第一篇，遗传的物质基础，包括遗传的细胞基础、遗传的分子基础和表观遗传学。第二篇，人类遗传病，包括单基因遗传病、多基因遗传病、线粒体遗传病、染色体病、遗传病的诊断与治疗、遗传病的预防与优生。第三篇，医学遗传学专题，包括群体遗传学、免疫遗传学、肿瘤遗传学、药物遗传学。

关键词： 连锁不平衡   群体遗传学   遗传关联矩阵   群体结构   分子进化   大数据计算  

摘要： 连锁不平衡(Linkagedisequilibrium,LD),即基因座之间的非随机关联,是描述动态变化过程中群体特征的主要指标之一,可反映群体历史、地理分化、繁殖方式、自然选择的历史等各方面信息。在随机交配群体中,LD受染色体长度和重组率等因素影响。当群体经历选择、分化或群体内部包含众多稀有变异时,会出现复杂的LD结构。在高通量测序时代,如何衡量群体内大尺度的LD结构一直被长期忽视,主要原因是高通量数据本身所带来的计算挑战。以样本量接近一千(n≈103)、分子标记数接近百万(m≈106)的重测序群体为例,基因组LD的计算复杂度为O(nm2),在常规计算资源下几乎无法实现,针对海量组学数据,现有LD算法亟待发展。鉴于此,本研究针对不同样本尺度的高通量测序数据发展了两种估算染色体水平LD的高效算法和配套分析软件,为海量数量群体多层面LD解析奠定了基础。算法Ⅰ直接构建个体间亲缘关系的遗传关联矩阵(Genetic relatedness matrix,GRM),通过解析方式将亲缘关系转化为分子标记间的LD,计算复杂度为O(n2m)—集中在GRM构建部分,适用于小群体高密度分子标记数据。算法Ⅱ针对样本量接近几十万的数据集,通过随机迹统计量避免了耗时的GRM构建,由迭代算法获取分子标记间LD,总体计算复杂度为O(nmB),其中B为迭代次数。重构了根井正利与李文雄的广义LD解析结构,模拟验证了两种算法有效性及群体结构与稀有多态位点等因素对群体LD结构的影响。在实例数据分析中,将算法Ⅰ和Ⅱ应用于25类参考群体(最大样本量不超过104)和英国生物样本库(UK Biobank,样本量约5 × 105)。模拟和实例分析揭示了群体结构、选择与稀有多态位点对群体LD结构影响;相比国际常用软件PLINK,两套算法在LD计算效率上提升了 3个(103)甚至更高数量级;针对异源六倍体小麦以及烟草群体分别揭示了各亚基因组间LD差异以及参考基因组差异对LD影响。新算法突破了现有方法无法分析大群体海量标记间平均LD的计算瓶颈,为研究基因组水平、染色体水平以及特定功能区段的LD结构奠定了基础。