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关键词： 表观遗传学   春夏秋冬   生命   有序   独一无二   世间  

摘要： 春夏秋冬，年复一年，世间一切的生命都在有序地变化着。从总角到耄耋，自诞生到消亡，人似乎也如同世间万物般有序前行。那么，究竟是什么推动着生命有序变化？人们往往把诞生之日作为生命起点，事实上这仅仅是社会对其赋予的意义，早在精子和卵子结合的那一刻，它便成为世间独一无二的新生命，但这里的“新”，又“新”在哪里？究其根本，它一半来自父亲，一半来自母亲，

关键词： Bayesian posterior consistency   Ergodicity   Solution surface   Shrinkage estimator   Population genetics   Genealogy  

摘要： The coalescent is the primary probabilistic model for modeling genealogies. However, in practice, the exact inference is typically impossible. Several approximated inference approaches have been proposed. Despite their popularity, some aspects of their mechanism remain uncovered. This thesis is devoted to some of these questions. In what follows, we first obtain new theoretical results about the sequentially Markov coalescent (SMC). In an inferential setting, we examine the well-known pairwise sequentially Markov coalescent(PSMC) algorithm for inferring local ancestry using genetic variation data. We prove that the posterior distribution of (a slight variant of) PSMC contracts, up to log factors, at a nearly parametric rate to the underlying true parameter. Second, we study the ergodicity properties of the underlying SMC process itself. We prove via a coupling argument that the underlying discrete jump chain of the process is geometrically ergodic. Establishing similar results for the continuous-time process is harder due to the dependence between the level and jump rate, and, in particular, an absorbing state at zero. We outline some ways forward by drawing parallels between SMC and a model of internet traffic which turns out to have close connections. Next, we investigate the Li-Stephens(LS) model. Interpreting the LS model as a changepoint detection approach, we treat the recombination rate and the mutation rate as two tuning parameters. By appealing to a result in the changepoint detection literature and several results from convex analysis, we derive a new, efficient algorithm for finding the complete solution surface of both haploid and diploid variants of the LS algorithm. The simulation studies demonstrate our algorithm can be viewed as characterizing the trade-off between recombination and mutation. Lastly, we provide a shrinkage estimator for estimating population size history. The estimator based on sample frequency spectrum and PSMC are two popular estim

关键词： 高嘌呤   低尿酸   家系   低频突变   哈萨克族  

摘要： 目的:从遗传学角度探索低频突变位点在哈萨克族“高嘌呤、低尿酸”现象中的特殊遗传机制,为尿酸代谢紊乱性疾病的早期预警提供依据。方法:采用现况调查对3097例哈萨克族健康体检人群进行一般临床指标及血液生化指标检测;筛选低尿酸及其尿酸正常人群采取半定量食物频率问卷调查法进行回顾性膳食调查,并计算嘌呤摄入量;采用多重高温连接酶检测反应检测常见尿酸代谢紊乱相关基因单核苷酸多态性;利用序列捕获技术对选定的低尿酸家系成员进行全外显子测序,查找哈萨克族与低尿酸相关的低频突变位点,并采用Sanger测序技术进行人群验证及生物信息学分析。结果:(1)3097例哈萨克族调查人群平均血尿酸水平为260.41±71.99μmol/L,且随年龄的增长呈上升趋势,其中男性平均血尿酸水平为298.22±69.57μmol/L,女性平均血尿酸水平为236.17±62.44μmol/L,男性高于女性,差异有统计学意义(P<0.05);低尿酸检出率为11.1%,其中男性为2.6%,女性为16.6%;(2)膳食调查发现哈萨克族人群食物摄入中畜肉类、谷物类、奶类及奶制品日均摄入量明显高于“中国居民平均膳食宝塔推荐值”;每标准人日摄入嘌呤总量为521.67mg,其中男性为704.44mg,女性为352.97mg,男性显著高于女性,均高于2002年我国居民日人均嘌呤摄入量319.0mg,畜肉类嘌呤摄入量最高;(3)常见突变SLC2A9基因rs13101785、rs13137343、rs7679916、rs938557与SLC22A12基因rs505802、rs524023 SNP位点不同基因型与等位基因在哈萨克族低尿酸与正常对照人群差异均无统计学意义(P>0.05);在显性、隐性和共显性模型下,SLC2A9基因rs13101785、rs13137343、rs7679916、rs938557与SLC22A12基因rs505802、rs524023SNP位点多态性与哈萨克族低尿酸人群的关联差异均无统计学意义(P>0.05);SLC2A9基因rs13101785、rs13137343、rs7679916、rs938557与SLC22A12基因rs505802、rs524023 SNP位点不同基因型的一般临床指标在低尿酸与正常对照人群差异没有统计学意义(P>0.05),排除了以上常见基因突变位点与本研究人群“高嘌呤、低尿酸”之间的关联性。(4)对筛选的6个低尿酸家系成员中低尿酸与尿酸正常者进行全外显子测序,通过对已确定的与尿酸代谢相关基因突变位点进行比对并未检测到与低尿酸相关的突变;并与已知公共数据库比对并结合家系遗传特点初步筛选出8个低频突变基因:TXNIP、PCK2、HOGA1、ANK1、ALPK3、MYOM2、LRRC52、CFAP47;通过文献查阅及与嘌呤代谢相关基因互作分析确定只发现TXNIP基因可能与家系低尿酸水平相关;全基因组外显子测序分析显示TXNIP低频突变位点共同存在于A及E两个家系中,其中家系A中低尿酸者在TXNIP基因(NM＿006472)第1外显子上第169位氨基酸存在A>G的杂合突变,使其编码的第57位的甲硫氨酸突变为缬氨酸,正常对照无此突变。家系E中低尿酸者在TXNIP基因(NM＿001313972)第4外显子上第530位氨基酸存在G>A的杂合突变,使其编码的第177位精氨酸突变为谷氨酰胺,正常对照无此突变;(5)Sanger测序人群验证发现A、E家系两个TXNIP低频突变位点符合家系共分离,而尿酸正常人群没有这两个突变。结论:本研究发现哈萨克族人群符合“高嘌呤、低尿酸”特征,遗传学研究排除了常见与尿酸代谢紊乱相关的基因突变与该人群低尿酸水平的关联性,通过家系研究筛选出TXNIP基因的两个低频突变位点且与低尿酸水平有关联性,推测该基因的低频突变可能是哈萨克族尿酸代谢的保护性因素,诠释了该民族“高嘌呤、低尿酸”现象存在的可能遗传学机制,TXNIP能否作为药物靶点或基因治疗的候选基因为今后高尿酸血症和痛风等疾病治疗的进一步探索提供了重要线索。

关键词： B前体细胞淋巴细胞白血病   儿童   遗传学亚型   二代测序   基因  

摘要： 目的:探讨遗传学分类中各新亚型的临床及分子生物学特征,为精准的临床分型及靶向治疗提供依据,以提高对儿童BCP-ALL的诊治水平。研究方法:将2018.11-2020.07于深圳市儿童医院确诊并治疗的急性B前体淋巴细胞白血病患儿入组本次研究,所有患儿均已完成二代测序检查,根据检查结果将入组患儿归类为不同亚型,综合不同亚型患儿的临床及分子生物学资料,利用SPSS 24.0软件进行统计学分析。结果:共收集108名BCP-ALL患儿入组本次研究,其中有88例发现了基因突变或融合基因（88/108,81.48%）;20例未发现基因突变或融合基因（20/108,18.52%）,这108例病例,54例采用DNA测序,54例采用RNA测序。BCR-ABL1样ALL/Ph样ALL 30例,阳性率为27.78%,15例采用DNA测序,15例采用RNA测序;ETV6-RUNX1样ALL 1例（1/108,0.93%）,采用DNA测序;ZNF384重排ALL 1例（1/108,0.93%）,采用DNA测序;未发现DUX4重排-ALL及MEF2D基因重排ALL等其它新亚型;其余76例中28例（28/108,25.93%）不能被归类为以上5种新亚型中的任何一种,这些患者中发现多种遗传变异,包括21号染色体染色体内扩增（intrachromosomal amplification of chromosome21,i AMP21）,CRLF2和PAX5重排等;108例患儿中男孩56例（51.85%）,女孩52例（48.15%）,中位年龄为5岁（范围3月龄-15岁）;30例Ph样ALL中男孩17例,女孩13例,分别占该亚型的及56.67%和43.33%,占同性别患儿总数的30.36%（17/56）和25.00%（13/52）,中位年龄为4岁（范围8月龄—14岁）,两者年龄无统计学差异（p＞0.05）;BCP-ALL患儿最常见的临床表现为贫血,有103例患儿初诊时出现贫血（103/108,95.37%）;61例出现各组织器官浸润（61/108,56.48%）,其中最常见的为骨和关节浸润（32/108,29.63%）,其次为中枢神经系统浸润（26/108,24.07%）,睾丸浸润较少见（1/108,0.93%）;Ph样ALL的临床表现中最常见的为贫血（28/30,93.33%）;组织器官浸润也较为常见,16例出现组织器官浸润（16/30,53.33%）,其中8例为骨浸润（8/30,26.67%）、7例为中枢神经系统浸润（7/30,23.33%）、1例为睾丸浸润（3.33%）,Ph样ALL阳性组与Ph样ALL阴性组在临床表现特点相近（p＞0.05）;Ph样ALL阳性组在初诊时血常规的血小板计数及血红蛋白计数、危险度分层、诱导治疗的效果与阴性组相比无统计学差异（p＞0.05）,但两者在白细胞计数方面有统计学差异（p＜0.05）,与低白细胞计数相关。共有8名患儿复发,复发率为7.41%（8/108）;其中Ph样ALL 1例,占复发患儿的12.50%（1/8）,复发率为3.33%（1/30）,Ph样ALL阳性组与Ph样ALL阴性组复发率无统计学差异（p＞0.05）。本研究中最常见的激酶激活异常为RAS信号通路相关基因异常（16/30,53.33%）,6例只存在RAS通路突变（6/30,20.00%）,1例RAS通路突变与CRLF2过表达同时出现（1/30,3.33%）。结论:1.本研究显示儿童最常见的新遗传学亚型为Ph样ALL,Ph样ALL阳性组与Ph样ALL阴性组临床表现相近;***样ALL阳性组与Ph样ALL阴性组相比,患儿在年龄、性别、诱导治疗效果、诱导化疗后高微小残留病及复发率无明显差异;3.与Ph样ALL阴性组相比,Ph样ALL阳性组与低白细胞计数相关;***样ALL阳性组患儿出现RAS通路相关基因变异更常见,部分病例为RAS通路突变,部分病例为RAS通路突变与CRLF2高表达同时存在。

关键词： 虎鲸(Orcinus orca)   生态型   群体遗传学   遗传分化  

摘要： 虎鲸(Orcinus orca)作为分布极广、横跨南极到北极的全球分布性物种,在长期的进化中形成了多种生态型。已确定的生态型分型达到了10种:东北太平洋的过客型(Transient)、居留型(Resident)和远洋型(Offshore)虎鲸;北大西洋的1型(Type1)和2型(Type2)虎鲸;南大洋海域的A型(Ant A)、B型(Ant B1和Ant B2)、C型(Ant C)和D型(Ant D)虎鲸。即使在同域生态型间,也存在形态、叫声、栖息地、饮食习惯和社会结构等方面的差异。多个种内生态型的存在,这使得虎鲸成为探讨“海洋物种形成悖论”的良好对象。根据“海洋物种形成悖论”,在海洋环境下缺少地理隔离的条件下,一般认为由于较高基因流的存在使得难以形成多样化的海洋物种,但这与实际情况并不一致。此外,虎鲸种内分化和一些特殊生态型的分类地位问题,仍未得到很好的解决。因此,本研究拟基于线粒体基因组,运用群体遗传学和分子进化方法,分析虎鲸不同生态型的种群结构和受选择情况,进一步探讨了虎鲸的种内分化及不同生态型的分类地位问题。 本研究分析了来自8种虎鲸生态型(太平洋的Offshore、Resident和Transiet;南大洋的Ant A、Ant B1和Ant B2、Ant C;大西洋的Type1)的77条全线粒体基因组序列,构建了线粒体13个蛋白质编码基因的串联基因(序列长度为11370bp)数据集,并进行系统发育、群体遗传学和分子进化分析。获得了以下结果: 1.系统发育分析表明,8种生态型聚为3个类群:首先北太平洋的Offshore和Resident与大西洋的Type1聚为一支,再与南大洋的4种生态型(Ant A、Ant B1、Ant B2和Ant C)形成姊妹类群,最后与北太平洋的Transient构成姊妹类群。STRUCTURE分析、主坐标分析(PCo A)和单倍型网络图(Haplotype network)均支持系统发育的分析结果,即把虎鲸分为3个类群。 2.77条线粒体串联序列共定义了57个单倍型,总单倍型多样性为0.985,总核苷酸多样性为0.00303。虎鲸的各个生态型的单倍型多样性(0.81818-1.00000)和核苷酸多样性(0.00729–0.06366)都较高,说明生态型内遗传多样性较高。除了Ant C外,其余生态型的中性检测Tajima's D和Fu's Fs都为负值。生态型Resident和Type1的D值统计检验显著,Offshore和Resident的Fs值检验分别为显著和极显著水平。但这三个生态型的核苷酸错配分布并未呈现单峰分布,即不能证明有群体扩张事件的发生。 3.生态型间的种群遗传分化系数Fst在0.47326-0.91966之间,表明生态型间具有高水平的遗传分化。Ant B和Ant C间的Fst值最小(0.47326),Ant B和Residentd之间的Fst值最大(0.91966),均具有高水平的遗传分化。Transient与其他生态型间的Fst值的平均值最大(0.89627),表明Transient与其他生态型的遗传分化极大。AMOVA分析进一步证实生态型间的分化主要来源于生态型间,这表明不同生态型间的分化水平大于生态型内的分化水平。 4.进化分析表明,虎鲸线粒体编码基因普遍受到纯化选择,但ND3基因的89号位点在Transient支系中特异性地受到正选择作用。通过三维结构及蛋白质突变模拟,表明ND3的正选择位点L89P位于跨膜功能域,这一突变改变了氨基酸残基大小和性质,从而影响该蛋白质活性,可能是生态型Transient适应其独特生活方式的进化结果。 本研究通过线粒体基因组进行的系统发育、群体遗传学和分子进化分析,为虎鲸种内分化情况提供了新的遗传证据,并建议将生态型Transient虎鲸的分类地位调整为种。

关键词： 阿尔茨海默病   分子动力学模拟   免疫共沉淀实验   TGM4   USP10   脑网络   海马亚区  

摘要： 目的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的痴呆形式,其特征是神经元萎缩、记忆丧失和认知障碍以及协调能力和独立生活能力的逐渐恶化。本项目利用阿尔茨海默病神经影像学计划(Alzheimer’s disease Neuroimaging Initiative,ADNI)数据库中丰富的脑影像、遗传和临床等数据,将开展基于影像特征下的遗传关联分析的研究,结合计算方法(如分子对接,分子动力学模拟和易感基因影像特征的统计检验方法)以及生物实验方法(如免疫共沉淀(Co-Immunoprecipitation,Co-IP))等方法验证发现的易感基因对AD相关功能改变的作用机制,以期为探索AD生物学机制提供线索,从而更好理解AD的发病特征以及开发对应靶向药物并提供个性化治疗,同时也能为神经学家探索其他神经疾病机制提供新的视角。方法从ADNI-1中下载175名AD患者和214名认知正常(cognitively normal,CN)被试的数据,包括600,470个变异和389个结构磁共振成像以及相关临床数据后,首先对数据预处理(遗传变异数据进行(包括质控、坐标转换、定相、填补、质控和注释,并提取出非同义突变)。对结构磁共振成像(包括标准化、不均匀场校正、剥脑等预处理步骤));其次,影像数据提取7个脑网络的皮质表面积和皮层厚度以及提取海马各个亚区体积;然后,采用共稀疏降秩回归模型(Co-Sparse Reduced Rank Regression,CSRRR)来评估非同义突变分别与脑网络和海马亚区之间的关系;最后,通过分子对接,分子动力学模拟,易感基因影像特征的统计分析和Co-IP实验,研究选定的基因与β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)之间的相互作用,显示这些遗传变异对脑网络和海马亚区的影响。结果(1)脑网络基于表型为脑网络皮层厚度的CSRRR方法,我们发现:ADAMTS5与左右侧视觉网络、左右侧背侧注意网络(dorsal attention network,DAN)、右侧额顶网络(frontoparietal network,FPN)、右侧腹侧注意网络(ventral attention network,VAN)和左侧默认网络(default mode network,DMN)的皮层厚度有关联;TGM4与左右侧视觉网络(visual network)的皮层厚度有关联;RNF212与右侧FPN的皮层厚度有关联;SLC1A4与右侧VAN的皮层厚度有关联;CCDC186与左侧视觉网络的厚度有关联。基于表型为脑网络皮质表面积的CSRRR方法,我们发现:ARMC3与左右侧SMN、左右侧VAN、右侧FPN、左右侧DMN表面积有关联;ANKRD33与左侧SMN表面积有关联,F5与左侧DMN表面积有关联。从分子对接和分子动力学分析的结果,我们可以发现:在脑网络关联基因中,高模糊性驱动的蛋白质-蛋白质对接(High Ambiguity Driven protein-protein Docking,HADDOCK)评分最低为TGM4(-22.1±20.1)。从易感基因影像特征统计检验结果提示:TGM4纯合变异的右侧视觉网络皮层厚度与TGM4杂合变异相比有统计学差异(p<0.05)。Co-IP实验结果显示:下拉复合物中检测到的HA-TGM4带和Flag-BACE1带表明,TGM4与BACE1存在相互作用。(2)海马亚区基于表型为海马亚区体积的CSRRR方法,我们可以发现:MRGPRX3与右侧齿状回颗粒细胞和分子层(granule cell and molecular layer of the dentate gyrus,GC-ML-DG)的体积有关联,NDUFA11与左侧海马角4区(cornu ammonis,CA4)、左侧GC-MLDG、左侧CA3体积有关联;SEPT9与CA4体积有关联;TRPV1与左右侧GC-ML-DG、左右侧CA4、左右侧CA3、右侧海马下托(hippocampal subiculum)、左侧molecular layer体积有关联;USP10与右侧GC-ML-DG体积有关联。从分子对接和分子动力学分析的结果,我们可以发现:BACE1-USP10的HADDOCK评分最低(-63.0±17.5)。从易感基因影像特征统计检验结果提示:USP10纯合变异的右侧海马标准化GC-ML-DG体积与USP10杂合变异相比有统计学差异(p<0.05)。Co-IP实验结果显示:检测到的HA-USP10波段和Flag-BACE1波段在下拉复合体中显示USP10与BACE1存在相互作用。结论TGM4与BACE1交联影响Aβ蓄积,导

关键词： 生信分析   DNA甲基化   mRNA   lncRNAs   基因整合分析   表观遗传学   乳腺癌  

摘要： 乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤,并且是女性癌症死亡的第二大原因,仅次于肺癌。乳腺癌发生的分子机制复杂,在乳腺癌的发生过程中会伴随着mRNA、lncRNA和DNA甲基化的变化。本课题研究对乳腺癌患者癌组织和癌旁组织进行转录组测序,从数据库中获取这些信息并进行分析,再入组早期乳腺癌患者进行分子生物学验证,旨在确定与早期乳腺癌(EBC)诊断和预后相关的关键分子标记物。第一部分利用生物信息学技术对早期乳腺癌的DNA甲基化和基因数据库整合分析研究其表观遗传学特征目的:通过高通量测序技术,挖掘TCGA数据库早期乳腺癌高通量数据,确定与早期乳腺癌(EBC)诊断和预后相关的关键分子标记物。方法:从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中下载乳腺癌相关的mRNA、lncRNA和DNA甲基化数据,用于鉴定差异表达的mRNAs(DEmRNAs)、差异表达的lncRNAs(DelnRNAs)和DNA甲基化分析。通过GO富集分析、KEGG通路分析,鉴定差异表达mRNA的生物学功能及参与的信号通路。对DNA甲基化与差异表达mRNAs进行相关性分析,并对已识别的差异表达mRNA和差异lncRNAs进行诊断分析和预后分析。最后,利用GSE32393数据集对已识别差异表达mRNA进行甲基化状态验证。结果:通过生信分析获得1633个差异表达mRNA、750个差异lncRNA和8042个差异甲基化位点。通过GO富集和KEGG通路分析鉴定差异表达mRNA的生物学功能,发现大多数DEmRNA参与细胞活动、细胞周期、转录等。在Venn分析中,我们发现了11个关键基因(ALDH1L1、SPTBN1、MRGPRF、CAV2、HSPB6、PITX1、WDR86、PENK、CACNA1H、ALDH1A2和MME)。利用ROC曲线对11个差异表达mRNA的诊断价值进行分析,发现ALDH1A2(高甲基化)、ALDH1L1(高甲基化)、HSPB6(高甲基化)、MME(高甲基化)、MRGPRF(高甲基化)、PENK(高甲基化)、PITX1(低甲基化)、SPTBN1(高甲基化),WDR86(高甲基化)和CAV2(高甲基化)可能被认为是早期乳腺癌潜在的诊断基因生物标记物。小结:1.通过生物信息学研究获得1633个差异表达mRNA、750个差异lncRNA和8042个差异甲基化位点,并发现大多数DEmRNA参与细胞活动、细胞周期、转录等。2.在Venn分析中,我们发现了11个关键基因(ALDH1L1、SPTBN1、MRGPRF、CAV2、HSPB6、PITX1、WDR86、PENK、CACNA1H、ALDH1A2和MME)。并发现除CACNA1H外,其余10个基因可能被认为是早期乳腺癌潜在的诊断基因生物标记物。第二部分临床样本验证DNA甲基化和基因整合分析获得的差异基因目的:运用RT-PCR技术,在临床样本中检测验证差异表达的基因。方法:获取6例早期乳腺癌组织样本(疾病组)和癌旁组织样本(对照组)进行RT-PCR。使用TRIzol试剂盒提取总RNA,使用Fast King c DNA第一链合成试剂盒进行mRNA的逆转录;然后使用Super Real Pre Mix Plus试剂盒进行实时定量荧光PCR确定基因的差异表达变化,使用甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和肌动蛋白β(ACTB)被用作内参照物。使用2方法计算相对基因表达水平。结果:与癌旁组织相比,早期乳腺癌组织的CAV2、MME、FHL1、CAV1、LINC01537、TRHDE-AS1表达下调,CACNA1H的mRNA表达下调到癌旁组织的0.27,CAV2的mRNA表达下调到癌旁组织的0.18,MME的mRNA表达下调到癌旁组织的0.09,FHL1的mRNA表达下调到癌旁组织的0.43,CAV1的mRNA表达下调到癌旁组织的0.57,LINC01537的表达下调到癌旁组织的0.37,TRHDE-AS1的mRNA表达下调到癌旁组织的0.40。LINC01614和FOXD3-AS1在早期乳腺癌组织中表达上调,LINC01614的表达上调到癌旁组织的13.51,FOXD3-AS1的mRNA表达上调到癌旁组织的3.59,这与生物信息学分析的结果一致,除CAV1和FOXD3-AS1外,其余基因的表达均存在显著性差异(P<0.05)小结:与癌旁组织相比,早期乳腺癌组织的CAV2、MME、FHL1、CAV1、LINC01537、TRHDE-AS1表达下调,LINC01614和FOXD-3-AS1在早期乳腺癌组织中表达上调,而CACNA1H和ENSG0000261294与生物信息学分析结果相反,造成这种差异的原因可能是由于样本量小造成的,需要进一步的研究。第三部分细胞学水平验证AC093110.1在早期乳腺癌中的作用机制目的:在细胞水平探讨AC0

关键词： 近代大学   生物教科书   本土大学   教会大学   遗传学  

摘要： 19世纪中后期,随着第二次西学东渐的逐步深入,西方生物学大规模传入中国,一些新式学校也开始开展生物教育。1902年,京师大学堂师范馆首次开设植物学、动物学、生理学课程,催生了中国近代最早的一批生物学教科书。在之后的数十年间,大学生物教科书经历了从单一化趋向系统化、从外国化趋向本土化的发展历程。本文共分为七章。第一章为“绪论”,主要介绍选题研究背景与意义,明确研究范围,介绍研究内容,并综合分析目前学界的相关研究,指出本文的可行性和价值;此外,还介绍了相关的研究方法、研究思路以及论文的创新点。第二章论述“晚清西方生物学的传入及新式教科书的出现”。1860年代,京师同文馆开始翻译西方生物学著作,为自主编译教科书开辟了道路,揭开了编写和翻译生物教科书的序幕。与此同时,由外国传教士创办的教会学校不仅率先开展近代生物学教育,而且还从国外引进了许多生物教科书,为大学生物教科书的引进奠定了重要基础。第三章论述“清末生物学高等教育的萌芽及大学教科书的出现”。20世纪初,随着清政府的教育改革,生物学高等教育萌芽发展。本土大学开始以日本教材为基础翻译和引进生物教科书,如《植物学教科书》《动物学教科书》和《生理学教科书》等;教会大学则以欧美教材为基础引进和翻译生物教科书,如《昆虫学举隅》和《植物学教科书》等。这一时期无论是本土大学还是教会大学,所使用的生物教科书都是相对浅显和简单的,缺少层次性和系统性。第四章论述“民国前期生物学高等教育的发展及大学教科书的使用”。民国建立后,生物学高等教育快速发展,独立的大学生物系组建并迅速增加,为教科书的发展提供了巨大动力,很多高校直接购买和使用国外原版生物教科书;此外,一些高校教师编写或翻译生物教科书,用于本土大学的课堂教学,如《高等植物学》《植物解剖学与生理学》《近世动物学》《近世生物学》《遗传学概论》《生理学》等;教会大学使用的生物学教科书也多是外文,如A Text-Book of Botany和Introduction to Biology等,但也有少量中文教科书,如《植物病理概要》《遗传学》等。这一时期大学生物教科书的数量更多,质量明显提高。第五章论述“民国中后期大学生物学教科书编辑及使用”。自1930年代,商务印书馆、中华书局、世界书局、国立编译馆、正中书局等开始编辑出版大学教科丛书。这些教科丛书具有详细的编辑计划,严格的审查程序,系统性很强,且大多由当时的学界名家编辑而成,质量很高。其中的很多生物教科书,如《生物学精义》《动物学精义》《生理学》《生物学实验指导》《高等生物学》《组织学纲要》《高等植物学分类》《遗传学》《药用植物学》等,被国内高校广泛采用。而随着教会大学的“中国化”与“世俗化”,中文生物教科书在教会大学所占的比例越来越高。这一时期,大学生物教科书的数量和种类大幅增加,系统性和科学性大大加强,中文教科书的比例迅速提升。第六章论述“从大学生物教科书看现代遗传学在中国的传播”。1922年,现代遗传学进入中国的高等教育,一批大学遗传学和生物学教科书系统地引进现代遗传学知识,促进了青年学生对遗传学的深入了解。与此同时,本土的遗传学研究也取得了一定成就,并在大学教科书中得到一定体现。第七章为“结语”,总结了近代大学生物教科书发展的趋势,并论述了其与近代高等生物学教育的发展、西方生物学知识在中国的传播以及中国知识分子对学习西方科学态度转变的关系。

摘要： 一、引言同中国百年考古史相比,植物考古无疑是一个新兴的考古学研究方向。早年的考古发掘中就发现过不少植物遗存,也成为讨论农业起源等问题的重要依据1。但系统科学地引入田野取样和制样技术,并且开展广泛实践是最近二十年的事2。尽管这个研究方向在中国、在科技考古中都是很年轻的,但近二十年来,伴随着考古工作本身体量、规模和从业队伍的蓬勃发展,植物考古无论在理论、方法、材料,还是人才培养上,

关键词： 1型糖尿病   成人隐匿性自身免疫性糖尿病   自身免疫糖尿病   骨质疏松症   骨密度   全基因组关联分析   条件错误发现率  

摘要： 背景:自身免疫糖尿病(autoimmune diabetes mellitus,ADM)是指由于自身免疫功能紊乱导致胰岛β细胞破坏,从而出现胰岛素缺乏和高血糖的一种糖尿病,主要包括1型糖尿病(type 1 diabetes,T1D)和成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults,LADA)。骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种因骨量减低和骨组织微结构损伤导致骨骼脆性以及骨折风险增加的代谢性疾病。OP为T1D的常见合并症。而LADA患者骨量特点尚不明确。同时,ADM合并OP的发病机制仍未完全阐明。T1D、LADA和OP均为多基因疾病,遗传因素或为ADM患者合并OP的重要机制。一方面,ADM与OP可能存在共同的遗传背景,如多效遗传变异可能同时影响ADM和OP的发病;另一方面,对于ADM患者,某些OP独立关联的遗传变异也可影响OP的患病风险。全基因组关联分析(genome-wide associate study,GWAS)是一种在全基因组范围内检测疾病或表型相关联单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)的定量分析方法。该方法为全面筛查影响ADM患者OP风险的SNPs和基因提供了条件。条件错误发现率(conditional false discovery rate,c FDR)是通过将相关联表型的GWAS发现数据进行双变量整合分析,获得常见疾病及表型共有基因的模型策略。该方法使系统性鉴定ADM和OP多效SNPs和基因成为可能。目的:明确ADM中LADA患者与T1D和T2D骨量特征的异同,探讨与糖尿病患者骨量改变相关的因素。分两方面探讨ADM患者合并OP的遗传学机制。一方面,从遗传多效性角度鉴定ADM和OP共同关联的多效遗传SNPs及基因,揭示两类疾病的共患病遗传基础;另一方面明确是否存在OP独立相关的SNPs及基因影响ADM患者伴发OP的风险,进一步了解遗传因素在ADM患病过程中对OP发生的影响。方法:(1)本研究对象来自湘雅二医院住院部、门诊和健康体检中心。通过倾向性评分匹配方法,以年龄、性别、病程和绝经后女性比例为条件匹配LADA、T1D和T2D患者各108例,并以年龄、性别和绝经后女性比例匹配非糖尿病健康对照者216例。对比四组股骨颈骨密度(bone mineral density,BMD)、全髋关节BMD、腰椎BMD及相关临床指标的差异。采用多元线性逐步回归及Logistic逐步回归方法探讨糖尿病患者BMD及OP的相关因素。(2)利用公开的高加索人群T1D(n=18942)、LADA(n=2634)及代表OP性状的股骨颈BMD(n=53236)GWAS汇总统计数据,通过分层Q-Q图评估T1D/LADA与股骨颈BMD关联SNPs的多效富集情况。应用c FDR方法鉴定T1D/LADA与股骨颈BMD的多效SNPs和基因。利用公开的高和低BMD组女性及T1D和健康对照的全基因表达谱芯片数据库对多效基因进行差异表达分析。通过基因互作分析了解多效基因和已知的ADM或OP关联基因之间的功能联系。通过基因本体数据库(Gene Ontology,GO)富集分析对多效基因的生物学信息和功能进行注释和描述,寻找多效基因参与的生物学通路、分子功能及细胞组分。(3)纳入中国汉族T1D和LADA合并OP(n=69/151)及正常骨量患者(n=58/127),采集全血进行DNA提取,利用Illumina ASA基因芯片检测全基因组DNA序列,利用生物信息学软件进行GWAS分析,筛选ADM患者中OP的关联SNPs。利用公开的高和低BMD组女性的全基因表达谱芯片数据库对关联SNPs注释基因进行差异表达分析。通过GENEMIANIA软件探讨关联SNPs注释基因与已知OP关联基因之间的互作关系。结果:(1)股骨颈BMD、全髋关节BMD及腰椎BMD在T1D、LADA、T2D和对照组均呈逐渐增高趋势(所有比较P<0.05)。对照、T1D、LADA及T2D组四组平均股骨颈BMD分别为:0.80±0.13 g/cm、0.68±0.12 g/cm、0.72±0.14 g/cm和0.75±0.12 g/cm,平均全髋关节BMD分别为:0.91±0.13 g/cm、0.81±0.12 g/cm、0.86±0.15 g/cm和0.89±0.13 g/cm;平均腰椎BMD分别为:0.95±0.14 g/cm、0.86±0.14 g/cm、0.90±0.14 g/cm和0.96±0.14 g/cm。T1D组股骨颈BMD、全髋关节BMD及腰椎BMD较LADA,T2D和对照组均显著降低(所有比较P<0.05)。LADA组三个部位BMD均较对照组显著降低(所有比较P<0.05