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关键词： 中枢神经系统畸形   染色体微阵列分析   染色体核型分析   产前超声   产前诊断  

摘要： 目的:探讨不同类型中枢神经系统(CNS)畸形的产前超声最佳检出时机,分析CNS畸形胎儿超声表型与基因型的关系,为CNS畸形的产前诊断提供遗传学检测思路。方法:收集2016年06月至2019年12月于我院产检行产前超声及血清学筛查的单胎妊娠孕妇资料,根据中国“产前超声检查指南(2012)”进行早、中、晚孕期超声检查,对超声或血清学筛查异常的孕妇行介入性产前诊断染色体核型分析。对所有孕进行以下分析:(1)分析CNS畸形儿的超声检出孕周、畸形种类、畸形数量、受累部位、妊娠结局;(2)对行染色体核型分析的孕妇根据超声筛查结果分为3组,(1)CNS畸形组:超声筛查提示胎儿CNS畸形,(2)对照组1:超声筛查提示胎儿CNS正常但具有其他系统结构或软指标异常,(3)对照组2:超声筛查提示胎儿结构/软指标正常但具有其他染色体异常高风险因素(不良孕产史、孕中期唐筛/常规NIPT高风险等)。采用X检验分析不同组间异常核型的检出率;(3)对CNS畸形组中核型正常的病例行染色体微阵列(CMA)技术检测,结合核型分析结果探讨CNS畸形儿超声表型与基因型的关系;(4)根据畸形数将CNS畸形组分为单发畸形及多发畸形两组,采用X检验分析不同组间染色体异常的检出率;根据神经管的发育将CNS畸形组分为神经管缺陷及脑发育异常两大类。采用X检验分析不同组间染色体异常的检出率。结果:1、共筛查18790单胎孕妇,检出83例CNS畸形儿,检出率为4.42‰,涉及14种畸形,其中以脊柱裂最多;脑中线结构异常及神经管缺陷常于早、中孕期检出,而脑室扩张及脑积水常于晚孕期检出;单发CNS畸形52例(62.7%),多发畸形31例(37.3%),主要的伴发畸形为循环系统畸形、骨骼系统畸形、颜面部畸形。2、筛查18790例孕妇中有126例因超声或血清学筛查异常行介入性产前诊断染色体核型分析,其中CNS畸形30例,异常核型检出率33.3%(10/30),以18-三体综合征最多;对照组1为36例,异常核型检出率30.6%(11/36),以21-三体综合征最多;对照组2为60例,异常核型检出率8.4%(5/60),以21-三体综合征最多。三组病例异常核型检出率差异有统计学意义(P<0.05);组间两两比较,CNS畸形组与对照组1差异无统计学意义(P>0.0125);CNS畸形组与对照组2差异有统计学意义(P<0.0125);对照组1与对照组2差异有统计学意义(P<0.0125)。3、30行染色体核型分析的CNS畸形儿中20例核型正常者进一步行CMA检测,检出2例致病性拷贝数变异(CNVs),且均涉及CNS畸形的致病基因(PDCD1、HDLBP、SHH)。通过CMA检测,将CNS畸形儿染色体异常的检出率提高了6.7%(2/30),使CNS畸形整体的产前诊断率从33.3%(10/30)提高至40%(12/30)。4、CNS畸形组中单发畸形11例,染色体异常检出率27.3%(3/11),多发畸形19例,染色体异常检出率47.4%(9/19),两者差异无统计学意义(P>0.05);CNS畸形组中神经管缺陷15例,染色体异常检出率13.3%(2/15),脑发育异常15例,染色体异常检出率66.7%(10/15),两者差异有统计学意义(P<0.05)。5、脊柱裂及Dandy-walker畸形以18-三体综合征为主,全前脑(HPE)以13-三体综合征及微缺失微重复综合征(MD)为主,脑室系统增宽、脉络丛囊肿等CNS微小畸形以21-三体综合征为主。结论:1、早孕期常检出神经管缺陷及无叶型HPE,中孕期常检出脊柱裂及脑中线结构异常,晚孕期常检出脑积水及颅内出血。2、通过CMA检测能提高CNS畸形儿染色体异常的检出率,有助于发现CNS畸形的致病基因,如PDCD1、HDLBP、SHH。3、CNS畸形儿常伴有染色体异常,但染色体异常的风险性不随着其它伴发畸形的数量增加而增加;染色体异常的风险性与CNS畸形的种类有关,脑发育异常明显高于神经管缺陷4、不同类型染色体异常引起的CNS畸形在超声表型上存在着差异。在超声诊断中,可根据CNS畸形的种类及合并畸形对染色体异常的诊断做出指导。

关键词： 表观遗传学   胚胎发育   DNA甲基化   组蛋白乙酰化  

摘要： 新生命来源于精子和卵子的结合,即受精.在受精后,父母双方染色体重组是胚胎发育持续到胚胎着床所必需的,在此过程中发生许多表观遗传调控的生物学变化,其中组蛋白修饰、基因印记、DNA甲基化、非编码RNA、X染色体失活均包含在内.其中DNA甲基化和组蛋白修饰是表观遗传学研究的重点,对子代的影响是近几年研究的热点.可以明确的是,遗传与表观基因组高度动态的变化息息相关.正常的DNA甲基化和组蛋白修饰过程对胚胎发育至关重要.因此,本文对胚胎发育过程中表观遗传学变化的研究进展进行综述.

关键词： 等边浅蛤   线粒体基因组   系统进化   遗传多样性   谱系地理学   海洋景观遗传学  

摘要： 等边浅蛤(Macridiscus multifarius),隶属于软体动物门(Mollusca)、双壳纲(Bivalvia)、帘蛤目(Veneroida)、帘蛤科(Veneridae)、浅蛤属(Macridiscus)。具有较高的食用及经济价值,是我国沿海重要经济贝类。但近年来随着全球气候变化、海洋污染加剧、过度捕捞等原因导致其资源量下降。本研究利用线粒体全基因组序列分析等边浅蛤在帘蛤科中的进化地位,期望为帘蛤科研究积累分子数据。同时采用线粒体16S rRNA基因、Cytb基因以及COX3基因对我国沿海7个等边浅蛤群体的遗传多样性及遗传结构进行分析,并结合环境因子分析其种群海洋景观遗传特性。进一步为等边浅蛤资源保护与开发利用,贝类养殖过程中优质亲贝的选择以及对短浮游期贝类遗传结构研究提供一些基础科学数据。研究结果如下:1.本研究通过二代高通量测序获得了等边浅蛤的线粒体基全因组序列,呈现环状闭合的双链DNA结构。包含13个在重链编码的蛋白质编码基因、22个tRNA基因及2个rRNA基因。线粒体基因组及蛋白质编码基因均具有AT偏好性。包括等边浅蛤在内的16个帘蛤科物种的CDS区及一个缢蛏作为外群构建的系统进化树结果显示:等边浅蛤亲缘关系最近的为菲律宾蛤仔,其次是巴菲蛤属,再次是镜蛤属,而文蛤属物种与青蛤及紫石房蛤亲缘关系更近。2.本研究以16S rRNA、Cytb、COX3基因作为分子标记分析了等边浅蛤遗传多样性与遗传结构。结果显示,以16S rRNA基因作为分子标记共获得194条长度为722bp的16S rRNA序列,检测到28个单倍型,24个变异位点,单倍型多样性(Hd)为0.7698,核苷酸多样性(Pi)为0.00206。以Cytb基因作为分子标记共获得199条长度为746bp的Cytb序列,检测到32个单倍型,18个变异位点,单倍型多样性(Hd)为0.90132,核苷酸多样性(Pi)为0.00520。以COX3基因作为分子标记共获得203条长度为461bp的COX3序列,检测到22个单倍型,10个变异位点,单倍型多样性(Hd)为0.73775,核苷酸多样性(Pi)为0.00444。总体展现了中等偏高水平的单倍型多样性,及较低水平的核苷酸多样性。遗传分化系数(F)、STRUCTURE、单倍型网络图(Network)均显示等边浅蛤七个群体主要分为2个谱系,其中南海群体北海(BH)与防城港(FCG)为一个谱系,东海群体漳浦(ZP)、长乐(CL)、马站(MZ)、南麂(NJ)、舟山(ZS)为一个谱系,谱系的形成主要受更新世冰期影响。三个分子标记的AMOVA分析结果一致显示变异更多在种群内发生,中性检测结果符合中性进化。三个分子标记结果不完全相同,经过对比发现Cytb基因作为分子标记更为灵敏,结果也更为可信。3.基于三个分子标记分别对五种环境因子:平均气温(SKT)、总降水(TOP)、平均海平面气压(SLP)、地表净太阳辐射(SSR)、盐度(S)、日照时数(SUND)与等边浅蛤的单倍型分布进行CCA分析、与群体分布进行PCA分析。结果显示,温度与降水为影响单倍型及群体分布的主要因素。幼虫分布模拟结果与谱系地理学结果一致,等边浅蛤的遗传结构的形成主要受群体所处的地理环境、洋流及浮游幼虫期特性影响,地理环境及洋流通过影响等边浅蛤在浮游幼虫期的扩散从而影响其遗传结构的形成。综合以上实验结果,等边浅蛤在帘蛤科内与菲律宾蛤仔亲缘关系最近,线粒体基因组具有AT偏好性。等边浅蛤在种内呈现了中等偏上的遗传多样性水平。主要分化为两个谱系,南海群体FCG、BH为一个谱系,东海群体ZS、NJ、CL、MZ、ZP为一个谱系,谱系结构的形成与更新世冰期、东海南海的近岸洋流、地理环境及浮游幼虫期短有关。六种环境因子中,温度及降水对单倍型及群体分布影响最大,在高温高降水地区更易产生某种单倍型。本研究对等边浅蛤的种质资源保护及贝类养殖提供了重要的参考价值。

关键词： 中性粒细胞与淋巴细胞比值   高危细胞遗传学异常   多发性骨髓瘤   预后   疗效  

摘要： 目的炎性指标在肿瘤发生发展中的作用逐渐被重视,近年来,多项研究表明,中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与实体肿瘤患者的预后分析息息相关,而在初诊多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma,NDMM）患者中的预后价值尚不明确。随着对临床研究的深入,“双/三打击骨髓瘤”概念的提出,对现有MM患者的预后分层体系提出了挑战,高危细胞遗传学异常（high-risk cytogenetic abnormality,HRCA）数目与NDMM患者的预后的相关性也亟待研究。方法回顾性分析天津医科大学肿瘤医院血液科2010年9月1日-2018年9月1日就诊的300例NDMM患者的临床病例资料,按照纳入排除标准,选出符合本研究的127例患者,并统一收集患者临床资料。以NDMM患者NLR的中位数为截点,将患者分为高NLR组和低NLR组,进一步分析NLR与NDMM患者预后的相关性。同时,根据患者初诊时HRCA数目,分为无打击组、单打击组和双/多重打击组,研究各组之间总生存期（overall survival,OS）和无进展生存期（progression-free survival,PFS）的差异。单因素分析采用Kaplan-Meier,组间比较采用χ2检验,多因素分析采用COX回归模型。P＜0.05说明差异具有统计学意义。结果***高低组在国际分期系统（International staging system,ISS分期）、M蛋白分型及肌酐高低方面存在显著差异（P＜0.05）;而两组在疗效方面的差异未提示具有明显相关性（P＞0.05）。2.单因素分析结果显示,HRCA及髓外病变可能是影响NDMM患者PFS的不良预后因素（P均＜0.05）;HRCA、ISSⅢ期、修订后国际分期系统（Revised International staging system,R-ISS）Ⅲ期、NLR＞1.98及β2-MG≥3.5mg/L可能是影响NDMM患者OS的不良预后因素（P均＜0.05）。3.多因素分析结果显示,HRCA及伴有髓外病变是影响NDMM患者PFS的独立不良预后因素（P均＜0.05）;HRCA及NLR＞1.98是影响OS的独立不良预后因素（P均＜0.05）。4.进一步探讨HRCA数目对NDMM患者预后的影响发现,伴有HRCA数目越多,NDMM患者的预后越差。结论1、本研究结果提示NLR＞1.98、髓外病变及HRCA可能是影响NDMM患者预后的不良因素,可能用来作为临床治疗的参考指标;2、本研究结果提示HRCA数目越多,NDMM患者的预后可能越差。

关键词： 东方鲀   线粒体基因组   单核苷酸多态性标记   系统发育   Ka/Ks  

摘要： 为了探究东方鲀属内系统发育关系,本研究首次基于群体尺度对东方鲀属物种进行系统发育分析。利用线粒体基因组,在包含10个种的124尾东方鲀中,挖掘了1 488个单核苷酸多态性(SNP)位点和4个插入缺失(INDEL),使用这些遗传变异位点进行了系统发育及群体遗传学分析。发现网纹东方鲀与铅点东方鲀可能是同种异名,且二者形成的姊妹群位于东方鲀属基部;暗纹东方鲀与红鳍东方鲀、菊黄东方鲀与双斑东方鲀各自亲缘关系较近。此外,实验发现了4尾可疑的双斑东方鲀和菊黄东方鲀杂交个体,以及2尾可疑的横纹东方鲀杂交个体。遗传多样性方面,弓斑东方鲀遗传多样性最低。此外,实验在10种东方鲀中共找到595个种间特异性SNP位点。Ka/Ks分析表明,nd6基因的Ka/Ks最高(平均为1.19),说明在东方鲀属中nd6可能经历了正选择,而ATP合成酶基因可能在东方鲀适应淡水环境中受到选择。研究表明,东方鲀属内系统发育关系较为复杂,且在野生环境下东方鲀物种间广泛存在自然杂交现象,该研究为东方鲀物种快速鉴定提供可靠的分子标记,加速东方鲀属系统发育研究进展,并为东方鲀野生种质资源保护提供了理论依据。

关键词： 高度近视   遗传学   基因定位   研究进展  

摘要： 高度近视是使人致盲的一个重要原因,并且随着人们用眼过度以及不良的一些用眼习惯,高度近视的患有率占比达到近1%。很多研究表明,高度近视具有明显的家族性,并且能够遗传。在本文,我们就近年来有关高度近视的遗传因素、遗传模式、候选基因的筛查、相关基因定位等分子遗传学研究工作方法和进展加以综述。

关键词： 双一流   统计遗传学   课程思政  

摘要： 高等学校的根本任务是立德树人,将知识传授、能力培养和价值塑造三者融为一体,贯穿始终是人才培养的最终目标.因此只有课程思政融入“双一流”建设中才能实现育人和育才的统一.笔者在统计遗传教学中从提高教师课程思政认识和能力、构建与专业相结合的课程思政体系和将课程思政与“双一流”建设有机结合融入教学的全过程三方面进行了探索与实践,希望能对其他课程的课程思政建设提供借鉴和帮助.

关键词： 肝细胞肝癌   癌胚分子   lncRNA MIR4435-2HG   circPVT1  

摘要： 全球范围内,原发性肝癌是发生率第六、致死率第四的恶性肿瘤,且其发生率还在持续上升。乙型肝炎、丙型肝炎感染,肝硬化,过量饮酒和摄入黄曲霉毒素是导致原发性肝癌的公认危险因素。中国是肝癌高发地区,根据流行病学研究统计,仅2015年,全国新发肝癌病例就达到了46万例。目前,肝癌切除术仍是肝癌治疗的首选方法。但由于早期肝癌症状不明确、生长特性隐匿,多数患者被确诊时已处于疾病的中、晚期,可选择的治疗手段有限且效果甚微。研究显示,肝癌的发生发展是一个多步骤、多因素的复杂过程,受遗传学和表观遗传学改变的累积驱动。但是,人们对肝癌发生的具体分子机制仍知之甚少。因此,探索肝癌的发生机制,明确肝癌发生过程中的关键分子事件,对于肝癌的早期诊断和有效治疗至关重要。病理学和分子生物学研究显示,胚胎发育和肿瘤发生具相似性,共享许多关键信号通路和调控因子。癌胚分子就是指这一类在胚胎发育早期和肿瘤发生过程中高表达,而在成年阶段低表达,甚至不表达的分子。这种在肿瘤中重新激活的特殊表达模式,表明癌胚分子可能在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。在肝癌研究中,甲胎蛋白（AFP）是最早被报道的癌胚分子,目前已经作为血清检测标志物广泛应用于临床诊断。此后,GPC3（glypican-3）、SALL4（spalt like transcription factor）和HLF（liver leukemia factor）等又作为重要的癌胚分子陆续被报道,为肝癌的诊断和治疗提供了新线索。不仅仅是编码基因,本课题组的前期研究中,通过比对小鼠胎肝、成肝和肝癌组织的表达谱发现,一些非编码转录本也显示出了癌胚分子特性。其中,长链非编码RNA-PVT1（lnc RNA-PVT1）和长链非编码RNA Ptn-dt（lnc Ptn-dt）在肝脏发育过程中表达逐渐降低,又在肝癌中重新激活,并在肝癌进展中发挥重要作用。前期研究结果证实,从“癌胚性”入手,利用高通量测序技术比对肝癌发生与肝发育中的共同分子事件,筛选癌胚分子是一种有效的肝癌研究策略。但是,研究过程中我们又提出了新的问题。首先,非编码RNA（non-coding RNA,nc RNA）在种属间保守性较差,通过小鼠样本研究得到的癌胚性lnc RNA极为有限,利用人类样本研究是否可以帮助我们发掘更多的具有临床价值的癌胚性长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）。此外,前期研究中我们仅仅关注了lnc RNA,而其他nc RNA,特别是由癌胚性lnc RNA衍生出的一些nc RNA,是否也具有癌胚特性仍不可知。为了寻找更多的在肝癌发展过程中发挥重要作用的具有癌胚特性的nc RNA,本研究中我们开展了以下两方面的工作。第一部分,通过微阵列芯片技术和生物信息学分析,我们对在人类胎肝和肝癌组织中共同高表达的lnc RNA进行了筛选。在研究过程中,我们发现lnc RNA MIR4435-2HG在胚胎发育早期的肝组织中表达水平较高,在成年肝组织中表达显著降低,而在肝癌组织中又被重新激活,具有癌胚分子的表达特征。进一步的临床样本检测结果显示,MIR4435-2HG在肝癌组织中的表达显著高于癌旁组织,且MIR4435-2HG高表达指示着患者较差的预后。lnc RNA的表达受多种因素调控,而m6A修饰是RNA中最常见的表观修饰元件并参与胚胎发育与肝癌进展,因此,我们猜想肝癌中MIR4435-2HG的异常激活可能与m6A修饰的动态变化有关。研究结果显示,MIR4435-2HG存在m6A修饰,同时,RNA甲基转移酶METTL3依赖m6A修饰激活肝癌中MIR4435-2HG的表达。通过构建过表达MIR4435-2HG和干扰表达MIR4435-2HG的肝癌细胞进行功能学研究,我们发现,MIR4435-2HG过表达可以显著促进肝癌细胞的体外增殖能力,和体内成瘤能力;而干扰MIR4435-2HG表达将抑制肝癌细胞的增殖。在进一步的机制研究中,RNA Pulldown实验证实,MIR4435-2HG可以与C/D盒RNA蛋白复合物（C/D box RNP）成员NOP58直接结合,并通过降低NOP58泛素化水平抑制NOP58的降解,提高核糖体RNA（r RNA）关键位点的甲基化修饰水平,增强核糖体生物学合成能力,从而促进肝癌细胞增殖。第二部分,我们探讨了由前期研究中鉴定出的癌胚分子lnc RNA-PVT1的第三个外显子环化形成的环状RNA PVT1（circ PVT1）与肝癌间的关系。我们检测了circ PVT1在胎肝、成肝组织及70对癌和癌旁组织中的表达情况,实验结果表明,类似于lnc RNA-PVT1,circ PVT1在胎肝和肝癌中的表达显著高于成肝组织,在肝癌组织中的表达显著高于癌旁组织,具有癌胚分子特征。同时,circ PVT1表达

关键词： 常规稻   旱稻   耐旱性群体遗传学   全基因组关联  

摘要： 水稻是重要农作物之一，也是世界约一半人口的主粮。干旱是影响水稻产量的重要因素之一。水稻的耐早性表现为受多基因调控和环境影响的复杂数量性状遗传。因此，开展水稻耐旱的全基因组关联分析和功能研究，对阐明水稻的遗传调控机制有重要意义。　　目前，水稻耐早机制的研究多聚焦在苗期生长阶段，尚没有以群体遗传学和利用大样本品种材料对完整生理周期考察的耐旱性全基因组关联分析研究的报道。本研究利用1150份栽培稻进行跨地域的田间耐早实验，系统考察产量相关性状10种，共获得了50余万份的表型数据，并利用这些数据筛选得到耐早型和敏感型水稻材料各四份。　　通过统计的方法，将环境对表型的影响强度进行量化后发现，不同环境因子对表型的影响是有差异的，其影响强度依次为:地域、季度、水旱、群体。其中群体内部的基因变异对表型的影响最弱，说明群体内部变异导致的表型变化容易被环境掩盖掉。　　通过全基因组关联分析的方法(GenomeWideAssociationStudy，GWAS)，获得与产量性状有显著性相关的单核苷酸多态(SNP)位点1589个。通过统计筛选，发现对干旱胁迫有响应的位点345个，其中，由多种性状共同关联到的多效位点123个。对多效的旱响应位点进行网络分析发现不同性状对干旱的响应是联动的，表明干旱对水稻表型的影响是多样的。　　在苗期旱胁迫实验中，通过GWAS获得了2个与抗旱显著相关的位点，其中五号染色体的位点200kb范围中含有15个候选基因，其中核心区域的50kb范围中有4个候选基因，为进一步研究耐旱这一复杂性状，提供了精确的定位信息。

关键词： 案例   教学   高效课堂  

摘要： 案例教学法是指教师遵循理论和实践,在教学过程中介绍案例,引导学生自主运用知识,根据教学目的和教材内容深入分析,审议和讨论的理论。这样做,以便学生可以做到这一点。一种开放式的教学方法,可以提出问题、分析问题、解决问题,并在特定的学习情况下培养学生的广泛能力。开展案例教学能极大地提高教学效果,有利于创建高效课堂。