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关键词： MYH9相关疾病   血小板减少症   巨大血小板   非肌性肌球蛋白重链ⅡA   基因测序  

摘要： 目的:为明确诊断3个血小板减少症家系并为其提供遗传咨询,本研究分析3个血小板减少症先证者的表型及家系资料,通过目标序列捕获测序对3个血小板减少症家系进行遗传学研究并探讨血小板减少的发病机制。方法:1.收集先证者临床资料并进行家系调查,采集先证者及部分家系成员外周血,Wright-Giemsa染色观察血小板及中性粒细胞形态;2.提取受试者全基因组DNA进行目标序列捕获测序并进行Sanger测序验证;3.基因型-表型共分离法结合生物信息学分析基因突变致病性及致病机制;4.免疫荧光染色分析新发突变先证者中性粒细胞内非肌性肌球蛋白重链ⅡA(Non-muscle myosin heavy chainⅡA,NMMHC-ⅡA)定位;透射电镜观察新发突变先证者血小板及中性粒细胞超微结构。结果:1.本研究共收集3个血小板减少症家系:家系Ⅰ中有16名成员,其中6例患病,1例伴发肾病,1例死于肾病,4例患有血小板减少病史,4例患者可见巨大血小板及粒细胞包涵体;家系Ⅱ中有4名成员,2例患病且均有巨大血小板及浅蓝色粒细胞包涵体,除先证者伴突发听力受损外,未见其他非血液系统症状。家系Ⅲ中共有7名成员,仅先证者一人患病,外周血可见大血小板及粒细胞包涵体。2.基因测序显示,家系Ⅰ中先证者及表姐携带MYH9 c.4270G>A(***1424Asn),姐姐MYH9基因无突变;家系Ⅱ中先证者及父亲携带MYH9 c.5818＿5819ins AATGGCCCGGAAAGGCGCCG,导致NMMHC-ⅡA移码突变,MYH9 p.G1940Efs*15,母亲无此突变;家系Ⅲ中先证者携带MYH9 c.283G>A(***95Thr),父母无此突变。***9 ***1424Asn及***95Thr在数据库中已有报道,而MYH9 p.G1940Efs*15未有记录,为新发突变;基因型与表型分析显示MYH9p.G1940Efs*15与巨大血小板减少共分离;生信分析显示,MYH9p.G1940Efs*15位于蛋白相对保守区,导致S1943磷酸化位点丢失及非螺旋尾端序列电荷性质改变,属于有害突变。4.免疫荧光染色显示新发突变患者的中性粒细胞NMMHC-ⅡA呈聚集存在;新发突变血细胞的超微结构显示,中性粒细胞胞质内可见梭形包涵体,由微丝平行排列而成,其中可见核糖体颗粒沿微丝排布;血小板内可见线粒体肿胀及颗粒内容物分布不均。结论:本研究明确诊断了2个MYH9-RD家系及1例MYH9-RD散发病例。其中MYH9 p.D1424N、MYH9 p.A95T已有报道;家系Ⅱ中患者携带的MYH9 p.G1940Efs*15是一种新发突变,为国际首次报道,拓展了MYH9基因突变谱。MYH9 p.G1940Efs*15变异蛋白的S1943磷酸位点丢失及非螺旋尾部片段电荷性质的改变可能是MYH9-RD的重要分子机制。

关键词： 遗传学课堂   教学效果   提高   对策  

摘要： 遗传学是生命科学领域相关本科专业主干课程之一,是我国按照新课改而制定出来的一门通识课程.遗传学教学内容具有繁杂且抽象的特点,学生在学习的过程中很难切实掌握与牢记.本文主要对有效提高遗传学课堂教学效果展开了分析,并且通过案例教学、问题式教学等等新方法来提升学生的学习兴趣和学习欲望,旨在能够给遗传学课堂教学提供一定的参考和帮助.

摘要： 《论语·述而》记载了这样一段对话:陈司败问:'昭公知礼乎?'孔子曰:'知礼.'孔子退,揖巫马期而进之,曰:'吾闻君子不党,君子亦党乎?君取于吴,为同姓,谓之吴孟子.君而知礼,孰不知礼?'巫马期以告,子曰:'丘也幸,苟有过,人必知之.'

关键词： 影像遗传学   关联分析   机器学习   ADNI数据集  

摘要： 影像遗传学(imaging genetics或imaging genomics)是结合多模态神经影像学和遗传学方法,检测与影响神经疾病、认知和情绪调节等行为相关脑结构和功能的遗传变异。随着机器学习方法的快速发展,基于机器学习方法的影像遗传学是当前研究的热点问题之一。本论文是在机器学习的基础上开展影像遗传学分析,针对结构核磁成像对感兴区域的遗传研究和静息态功能核磁成像对功能连接的遗传研究,研究如何充分描述和利用生物标志数据内在的结构信息来建立相关模型,分析易感基因与大脑结构和功能的相关性,从而揭示出产生脑认知行为或者相关疾病的内在机制,进而开展研究工作:(1)多个基因位点变异与多模态多脑区的关联;(2)多个基因位点变异与多个脑区的关联;(3)单个基因位点变异对脑网络表型的影响;(4)多个基因位点变异对脑网络表型的影响。主要工作和创新点如下:(1)为了充分利用样本间的判别性信息和多模态脑影像数据表型的互补信息,本文提出一种基于判别性相似信息的多基因位点SNPs与多模态多脑区影像QTs关联分析方法。具体来说,首先,利用稀疏表示法提取类内样本间的判别性相似信息,构造了一种判别性稀疏典型相关算法D-SCCA。其次,考虑到多模态的脑影像能够更好地刻画相同脑区的不同结构和功能特性,从而将上述的D-SCCA双模态多变量稀疏典型相关分析模型扩展到多模态之间两两模态关联,即建立了多基因与多表型关联(multi-SNP-multi-QT associations)和多表型与多表型关联(multi-QT-multi-QT associations),充分挖掘了不同样本和不同模态之间的关系。最后,我们还提出了一种轻量级的迭代算法来解决多模态关联模型的优化问题。在ADNI数据集上,实验结果表明,相比传统的单模态影像遗传关联方法,所提出模型能够获得更好的关联性能,并且实现了从基因型到表型再到诊断的链式关联的多模态一致性风险基因位点和脑区特征选择。(2)利用网络的局部结构,以及跨网络的公共信息和互补信息,本文提出一种基于融合自表达网络的多基因位点SNPs与多脑区QTs关联分析方法。具体而言,首先,通过对影像遗传数据进行稀疏重构来计算类内样本间的关系,以构建样本的自表达网络,并使用融合方法将不同的自表达网络迭代地融合为一个可以表示基础数据结构的网络。其次,为了探索影像数据与基因数据之间的关联,利用自表达特性对原始多模态数据进行重构。最后,提出一种基于融合自表达网络的基因与脑影像关联分析框架,充分利用网络的局部结构,以及跨网络的公共信息和互补信息,并通过对投影向量施加不同的惩罚约束,实现脑疾病回归和一致性基因影像生物标志物发现这两项任务。在ADNI数据集上,实验结果表明基于融合自表达网络的稀疏典型相关分析方法能够获得更好的关联性能,以及发现一些受多个基因位点SNPs影响的且与疾病相关的多个脑区标志特征。(3)针对目前大多数研究主要集中在脑结构成像与遗传变异之间的关联,而忽略了脑区域之间的连接信息这一问题,本文提出一种基于诊断对齐的风险基因位点SNP与脑网络表型QTs关联分析方法。具体而言,首先,从ADNI数据库的结构磁共振成像sMRI和静息态功能磁共振成像fMRI中提取结构节点特征和网络连接边特征。然后,我们应用诊断对齐的多模态方法来探讨已知的AD风险基因位点SNP APOE rs429358和脑网络特征之间的关系。最后,提出利用加速近似梯度APG来优化所提出的模型。在ADNI数据集上,实验结果表明基于诊断对齐多模态方法能够获得更好的关联性能,并且实现了从基因型到表型再到诊断的链式关联的多模态一致性风险基因位点和连接性特征选择。(4)为了进一步挖掘在神经退行性疾病中多基因位点变异对脑网络的影响,本文提出一种基于深度自重构的多基因位点SNPs与脑网络表型QTs关联分析方法。具体而言,首先,从静息态功能磁共振成像fMRI中提取脑网络节点特征和脑网络连接性边特征。然后,我们应用深度自重构稀疏典型相关分析方法来探讨多基因位点SNPs和脑网络特征之间的关系。最后,提出一种有效的迭代算法来解决基于深度子空间稀疏典型相关分析的关联模型的优化问题。在ADNI数据集上,实验结果表明基于深度自重构稀疏典型相关分析方法能够获得更好的关联性能,以及发现一些受多个基因位点SNPs影响的且与疾病相关的连接性标志特征。

关键词： 柠檬金花茶   遗传多样性   遗传结构   保护策略  

摘要： 柠檬金花茶(Camellia indochinensis Merr)隶属于山茶科(Theaceae)山茶属(Camellia)小灌木,分布于我国广西的龙州、宁明、崇左、扶绥的石灰岩地区。本研究采用叶绿体DNA(cpDNA)与微卫星(SSR)分子标记相结合的方法,对柠檬金花茶(***)10个野生种群共277个个体,进行遗传多样性和遗传结构分析,为保护柠檬金花茶遗传资源提供依据,主要研究结果如下:1)叶绿体DNA(cpDNA)片段序列比对总长度为5192bp,共有15个变异位点;10个种群100个体共检测到11种单倍型,柠檬金花茶在物种水平上具有较高水平的遗传多样性(cpDNA,Hd=0.876,π=0.00056);在种群水平上具低水平的遗传多样性,DG(崇左大更)种群有3种单倍型且为特有单倍型,JB(弄岗保护区100号界碑)种群有2种单倍型为特有单倍型,其余每个种群各只有一种单倍型,为特有单倍型,其中LJ(宁明县陇坚)和LR(宁明县陇荣)种群共享H4,LQ(宁明县陇曲)和LW(龙州县陇旺)共享单倍型H9。SSR标记研究结果表明,柠檬金花茶也具有较高水平的遗传多样性。10对引物在10个柠檬金花茶自然种群共277个个体共检测到161个等位基因,平均每对引物共检测到16.1个等位基因;在物种水平上,10个种群的平均等位基因数(Na)为5.500-8.900,平均为7.120;有效等位基因(Ne)为3.126-4.809,平均为4.073;观测杂合度(Ho)为0.527-0.776,平均0.686;期望杂合度。(He)为0.634-0.754,平均值为0.693。2)基于叶绿体DNA(cpDNA)序列的AMOVA分析结果显示,柠檬金花茶种群间的变异占92.10%,种群内的遗传变异占7.9%。基于SSR分析结果显示,两两种群间的遗传分化系数F在0.052-0.220之间,平均值为0.127,33组介于0.05-015之间,12组介于0.15-0.25之间,表明种群间具有中等水平的遗传分化;种群间的基因流Nm在0.885-4.540之间,平均值为1.94,说明种群间存在一定的基因流;AMOVA分析显示,种群内和种群间的遗传变异分别为88.85%和11.15%,表明遗传变异主要来自种群内。K与?K的关系图显示存在两个较佳的峰值,分别是K=2和K=9;根据STRUCTURE聚类分析结果显示,认为K=9的分组比较合理,10个种群划分为9组,HLZ(龙州咟龙枕)和JM(龙州进明村)种群为一组,其余种群各自单独为一组。Mantel检测表明地理距离与遗传距离之间无显著的相关性(R=0.0537,p>0.05)。中性检验和失配分析均没有检测到柠檬金花茶种群近期发生扩张,BOTTLENECK揭示柠檬金花茶种群未经历瓶颈效应。3)利用Illumina测序的方法,通过测序、组装、基因注释,得到柠檬金花茶完整的叶绿体基因组。柠檬金花茶叶绿体基因组为封闭的环状四分体结构,总长度156571bp,大单拷贝区(LSC)、小单拷贝区(SSC)、反向重复序列为(IRs)长度分别为86246bp、18219bp、26053bp;共注释了121个基因,其中包括了85个蛋白质编码基因,28个tRNA基因和8个rRNA基因,总的GC含量为37.34%。4)本研究叶绿体DNA和微卫星分子标记均揭示了柠檬金花茶具有较高遗传多样性水平;STRUCTURE聚类分析结果显示,HLZ(龙州县咟龙枕)和JM(龙州县进明村)种群为一组,其余柠檬金花茶种群独立成组,建议对各个种群单独进行保护,保护区外DG(崇左大更)和JM(龙州县进明村)的两个种群受到严重的破坏,应该加强保护。

关键词： 假性软骨发育不全   干细胞   胚胎植入前遗传学检测   内质网应激   分子动力学模拟  

摘要： 目的:假性软骨发育不全(PSACH)是一种罕见的常染色体显性遗传病,患病率约为1/30000,与软骨寡聚基质蛋白(COMP)基因突变相关,其特征是短肢型侏儒、鸭步态和早发性骨关节炎等。患者通常在出生时身高和体重无异常,在18-24个月左右出现生长迟缓,成年个体身高通常在82-130厘米之间。临床中,针对PSACH尚无有效的干预手段。COMP基因位于19号染色体,编码COMP蛋白。COMP蛋白是一种细胞外基质糖蛋白,是血小板反应蛋白家族成员之一。COMP蛋白,由5个亚单位组成,每个亚单位有一个N端结构域、四个表皮生长因子区、七个T3重复区和一个羟基末端球状区(CTD)。T3重复区和CTD区富含钙离子结合位点,在蛋白质折叠中起主导作用。在已经发现的200多个导致PSACH的突变中,85%位于T3重复区,15%位于CTD区。电镜研究发现,T3区域突变引起的PSACH患者软骨细胞粗面内质网(ER)中积聚了大量突变的COMP蛋白和其他细胞外基质蛋白,进而引起内质网应激,导致软骨细胞过早凋亡,引发软骨内骨形成受损。目前,CTD区域突变引起的PSACH的发病机制尚无明确定论,有待进一步探索。本研究拟基于高通量测序(NGS)和单核苷酸多态性(SNP)连锁分析技术设计、优化并实施一项针对PSACH的胚胎植入前遗传学检测方案(PGT),避免高遗传风险患儿的出生;同时建立PSACH特异性诱导多能干细胞系(iPS)和经血源间充质干细胞系(MenSCs),克服人源标本来源不足和模式动物的物种限制;利用干细胞模型通过体外和计算机模拟的方法来探究致病性c.1675G>A(p.E559K)变异对COMP蛋白结构和功能的影响,探讨PSACH疾病相关致病分子机制,为疾病的治疗奠定基础。方法:收集于中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心就诊的PSACH患者家系临床信息和样本,明确家系携带的基因变异位点,利用文献数据库检索和生物信息学预测软件对变异位点进行致病性评价,并依据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)发布的针对序列变异的解读标准和指南进行变异位点的有害性分类,明确变异致病性。患者于月经第3天,采用拮抗剂方案促排卵,取卵后行卵胞浆内单精子显微注射,受精卵培养至囊胚期,进行滋养层细胞活检。应用NGS联合SNP连锁分析技术进行PGT检测,筛选出正常囊胚进行冷冻囊胚解冻移植。取患者和正常人月经第2-3天废弃月经血,分离培养MenSCs,传代扩增并鉴定。采用慢病毒法诱导MenSCs重编程,获得PSACH疾病特异性iPS细胞系。通过免疫荧光检测多能性标记物OCT4、SOX2、Nanog,实时荧光定量PCR检测内源多能性基因和外源重编程基因相对表达量,体外分化拟胚体实验鉴定i PS细胞多能性,并对细胞系COMP基因测序验证变异位点。利用体外定向分化技术诱导正常对照组和PSACH组MenSCs成软骨分化,分别于第0天、7天、14天收集软骨细胞提取RNA反转录扩增,实时荧光定量PCR检测COMP、SOX9、COL2A1、COL1A2、COL1A1、ACAN等软骨标记物的转录水平。取两组成软骨分化第21天的软骨小球进行甲苯胺蓝染色,计算并比较染色阳性率,采用TUNEL法检测软骨细胞的凋亡水平。同时采用电镜观察体外诱导的软骨细胞超纤维结构,利用实时荧光定量PCR检测内质网应激特异性标记的表达情况。从蛋白质结构数据库获取野生型COMP蛋白的结构模型,利用点突变建立c.1675G>A(p.E559K)蛋白的三维模型,并评估结构模型的合理性。采用GROMACS进行分子动力学模拟,获取轨迹文件,计算分析均方根偏差(RMSD)、均方根涨落(RMSFs)、回旋半径(Rg)、溶剂可及表面积(SASA)和二级结构,并采用Xmgrace和R软件绘图。本研究所有研究内容均经中国医科大学伦理委员会批准,患者按要求签署知情同意书后执行。结果:通过对该家系进行遗传学分析后,发现该家系患病者均携带COMP基因c.1675G>A(p.E559K)杂合变异,家系内正常个体不携带该变异。依据ACMG遗传变异分类联合标准规则评估c.1675G>A变异为可能致病性的基因变异。结合患者临床表现,经权威遗传学专家评估后,明确c.1675G>A(p.E559K)变异为该家系致病变异位点。患者促排后获卵9枚,受精9枚,囊胚培养4枚,PGT结果提示,1枚胚胎符合移植标准,行冷冻囊胚解冻移植,成功妊娠,于妊娠中期进行羊水穿刺检查,测序结果提示胎儿未携带该变异位点。患者已于2019年6月顺利分娩一健康男婴,目前生长发育良好。从患者及正常人月经血分离培养获得的MenSCs表达CD44、CD73和CD105,不表达CD34、CD38和CD45,且可诱导分化成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞,符合间充质干细胞特性。采用慢病毒感染诱导MenS

关键词： 医学遗传学  

ISBN: (纸本)9787030641663

摘要： 本书共有16章，每章分为三个不同的部分：背景与系统整合；医学遗传学；病例研究应用。

关键词： 高中   遗传学   困惑   对策  

摘要： 遗传学是高中生物学科的重要组成部分,对于高中生认识生命的本质和生物的进化有着极其重要的意义。但是遗传学所涉及到的内容往往较为抽象,导致学生在学习的过程中往往会产生许多困惑。为了帮助学生有效的解决学习上的困难,我们做了较为全面的调查,了解到了他们学习中常见的困惑及其产生的原因,并针对相应困惑研究整理出了一些具有针对性的解决方案,以期帮助他们更好的学习成长。

ISBN: (数字)9780128179659 ISBN: (纸本)9780128179642

摘要： Epigenetics of the Immune System focuses on different aspects of epigenetics and immunology, providing readers with the fundamental mechanisms relating to epigenetics and the immune system. This book provides in-depth information on immune cells as a toolbox in deciphering systematically regulated mechanisms using "omics" and computational biology approaches. In addition, the book presents the translational importance of epigenetics and the immune system in our understanding of pathophysiology in diseases and its therapeutic applications.

关键词： 中华金沙鳅   短身金沙鳅   遗传多样性   长江上游  

摘要： 长江上游鱼类种类丰富,特有种类比例较高,生物多样性十分丰富。向家坝和溪洛渡等大型水电站在该江段相继修建,这些已修和拟修的水电站将影响鱼类栖息地环境,加剧生境破碎化。中华金沙鳅(Jinshaia sinensis)和短身金沙鳅(***),隶属于鲤形目(Cypriniformes)平鳍鳅科(Balitoridae),是长江上游特有鱼类,也是金沙鳅属仅有的两个种。这两种鱼具有相似的生物学特征:均产漂流性卵、底栖杂食性,分布区域基本重叠,但是它们之间也有明显差别,如鳍条数目,体表鳞片,种群大小等,是研究物种适应性进化的良好对象。因此研究其群体遗传多样性有助于阐明近缘同域分布种类的适应性进化,也有助于了解中华金沙鳅和短身金沙鳅的遗传多样性现状,为长江上游金沙鳅属鱼类的资源保护提供科学依据。本研究于2016-2018年在长江上游共采集136尾中华金沙鳅和90尾短身金沙鳅,采用线粒体DNA(Cyt b和D-loop)序列和微卫星DNA(SSR)分子标记对中华金沙鳅和短身金沙鳅群体遗传多样性开展研究,主要研究结果如下:1. 中华金沙鳅:长江上游巴南、江津、合江、宜宾、犍为、巧家、宁南和攀枝花等8个中华金沙鳅群体遗传多样性研究结果显示:(1)线粒体DNA(D-loop和Cyt b)序列平均单倍型多样性(Hd)分别为0.999和0.947,核苷酸多样性(Pi)分别为0.0182和0.0046,具有较高的遗传多样性,各群体之间的遗传多样性大小差别不大。微卫星分析结果同样显示较高的遗传多样性,平均期望杂合度范围为0.709-0.861,平均观测杂合度范围为0.867-0.909。(2)分子变异方差分析(AMOVA)结果显示中华金沙鳅无显著地理遗传分化,但线粒体单倍型系统发育树和网络结构图揭示了存在群体内遗传分化,形成三个谱系,基于微卫星标记的贝叶斯分类和主坐标分析也表明群体内分为3个类群,提示缺乏长期亚群体隔离和高水平基因流。(3)种群历史动态分析显示,中华金沙鳅在历史上曾发生过群体扩张事件,扩张时间约在更新世第四间冰期。2. 短身金沙鳅:长江上游巴南、合江和犍为3个短身金沙鳅群体遗传多样性研究结果显示:(1)基于线粒体DNA(D-loop和Cyt b)序列表明短身金沙鳅具有较低的遗传多样性,单倍型多样性(H)分别为0.411和0.278,核苷酸多样性(P)分别为0.0005和0.0004,各群体之间的遗传多样性高低差别不大;而微卫星分析结果表明其遗传多样性水平较高,平均期望杂合度范围和平均观测杂合度范围分别为0.637-0.692和0.856-0.890。(2)AMOVA分析表明短身金沙鳅无显著地理遗传分化,线粒体单倍型系统发育树和网络结构图也暗示没有发生遗传分化,基于微卫星标记的贝叶斯分类和主坐标分析结果也与线粒体结果相吻合。(3)基于K2P模型计算两种金沙鳅的种间单倍型遗传距离较低,在遗传距离上没有明显种间间隔(species gap),说明这两种鱼物种分化时间比较晚。(4)种群历史动态分析显示,短身金沙鳅在历史上发生过群体扩张事件,扩张时间在更新世第四间冰期。(5)鉴于到长江上游梯级水电站的开发利用,建议加强对鱼类资源和遗传多样性的监测和研究。