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关键词： 新生隐球菌   VNI基因型   群体遗传学   表型特征  

摘要： 【研究目的】 新生隐球菌是一种高致死率的机会性致病酵母,其中VNI基因型新生隐球菌是新生隐球菌中最主要的致病基因型菌株。我国隐球菌病绝大部分(90%以上)是VNI基因型新生隐球菌引起的感染。以往针对我国新生隐球菌的分子流行病学研究往往是基于单个或几个基因位点序列信息的研究,无法精确解析相关菌株的种群结构、各种群间的演化关系及表型特征。本研究拟首次在基因组水平上对我国以及整个亚洲VNI基因型新生隐球菌进行群体遗传学分析和表型研究。第一部分拟研究我国VNI基因型新生隐球菌的基因组分型和群体遗传学特点;第二部分拟从群体基因组学的角度比较我国VNI基因型临床和环境分离菌株的群体遗传学特征的差异;第三部分拟利用全球VNI基因型新生隐球菌的基因组数据探寻整个亚洲VNI基因型隐球菌的种群结构和各群体之间的演化关系;第四部分通过隐球菌生长曲线、胞壁荧光强度和异质性耐药等表型实验以及GWAS分析的方法来探寻VNI型新生隐球菌的表型特点并找出可能与表型相关联的靶位基因集。 【研究方法】 第一部分随机收集了来自我国不同省份的VNI基因型新生隐球菌临床株(26株)和环境分离菌株(23株);对相关隐球菌进行了PE文库构建和全基因组二代测序;通过系统发育学分析和全基因组SNP主成分分析的方法对我国VNI基因型新生隐球菌进行了基因组分型,并将分型结果与以往基于7个基因位点的MLST分型结果进行了比较;使用Tajima’s D值和Fst值对我国VNI基因型新生隐球菌进行群体遗传学分析。 第二部分对我国VNI基因型新生隐球菌临床株群体和环境株群体分别进行了全基因组SNP密度分析和CLR正向选择检测,并找出有差异的基因组区域。提取出差异区域中包含的基因,并对其进行功能注释和GO通路富集分析。通过搜集整理构建VNI基因型新生隐球菌毒力基因库。 第三部分对亚洲VNI基因型新生隐球菌进行了全基因组SNP主成分分析和STRUCTURE分析;对亚洲VNI基因型新生隐球菌各群体的菌株进行了CLR正向选择检测,并对分析得到的目标基因集进行了功能注释和GO通路富集分析;通过Tree Mix软件对亚洲VNI型新生隐球菌各群体间的演化关系进行了推算;通过Beast软件计算了亚洲三个VNI型新生隐球菌群体各自的起源时间;通过Pop Genome软件进行了基因渗人分析;通过GATK软件进行了拷贝数变异分析。 第四部分对86株VNI型新生隐球菌进行了25℃生长曲线表型实验;对75株VNI型新生隐球菌进行了胞壁CFW荧光强度测定的表型实验;对109株VNI型新生隐球菌进行了中等浓度(32mg/L)氟康唑异质性耐药表型实验;对101株VNI型新生隐球菌进行了高浓度(64mg/L)氟康唑异质性耐药表型实验;并采用隐球菌基因组微进化和转录组分析的方法对新生隐球菌异质性耐药表型进行了更深入的研究;对上述表型实验结果均进行了GWAS分析。 【结果】 第一部分我国VNI基因型新生隐球菌临床株感染的绝大多数病人为HIV阴性的病人(96.15%,25/26)。我国VNI型隐球菌群体主要划分为3个群体:China1,China2和China3。China1群体菌株在我国VNI型隐球菌中占据主导地位,其在临床株中占比为81%,在环境株中占比为61%。VNI型隐球菌全基因组分型结果与MLST分型结果不同,MLST分型下的ST359,ST360,ST226与ST5均属于基因组分型下的China1群体,ST31在基因组分型下分属于China2和China3两个群体,提示全基因组分型具有更精准的区分种群遗传多样性的能力;Tajima’s D值的分析结果提示China1群体受到的正向选择作用远强于其他两个群体。 第二部分相比于环境株群体,中国VNI型隐球菌临床株群体有20个独有的高SNP密度基因组区域。这些区域共包含105个基因,并在胞壁荚膜合成相关的通路(GO:0030117)上富集。这105个基因中包含编码α-葡萄糖糖苷酶有关的基因,与隐球菌胞壁荚膜重构有关;CLR正向选择分析的结果提示我国VNI型临床株群体较环境株群体独有43个受高度正向选择的基因组区域。这些区域中包含与隐球菌胞壁几丁质及壳聚糖含量调控相关的基因,与隐球菌的胞壁荚膜重构有关。 第三部分全基因组SNP主成分分析的结果提示亚洲VNI型隐球菌大体分为3个主要群体:Asia1,Asia2和Asia3群体。在我国VNI型隐球菌中占主导地位的China1群体菌株全部属于Asia1群体。Asia1群体菌株在HIV阴性病人的隐球菌感染中占据绝对优势(73.2%,71/97)。Tree Mix推算的结果提示在进化上Asia1群体处于新近发生的位置,Asia3群体处于较为祖先的位置。Beast推算的结果显示Asia1群体则起源于距今约2100年前,Asia3群体起源

摘要： 目的:探讨BCR-ABL融合基因阳性的儿童急性淋巴细胞白血病的临床及细胞遗传学特征.方法:回顾性分析中山大学孙逸仙纪念医院儿科2016年6月至2019年10月收治的13例BCR-ABL阳性的急性淋巴细胞白血病患儿的临床资料.结果:***-ABL阳性急性淋巴细胞白血病患儿大多数有发热、淋巴结肿大.2.外周血白细胞中位数为24.36×109/L,血红蛋白中位数为73g/L,血小板中位数为71×109/L.3.骨髓流式细胞学检测结果以普通型B-ALL为主.4.细胞遗传学检测示2例伴复杂染色体核型.5.实时荧光定量PCR检测BCR-ABL大多数为P190亚型 (76.9%).结论:BCR-ABL融合基因阳性的儿童急性淋巴细胞白血病均有独特的临床及细胞遗传学特征,是一组预后极差的高危亚型.

关键词： 腹膜后脂肪肉瘤   免疫组织化学   细胞遗传学分析   诊断及鉴别诊断   预后  

摘要： 目的探讨腹膜后去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcoma,DDLPS)的临床病理学特征、免疫表型、遗传学特点、诊断及鉴别诊断,旨在提高对DDLPS的认识,为临床治疗和预后评估提供依据。方法回顾性分析青岛大学附属医院病理科2009年1月～2019年11月间诊断的44例腹膜后DDLPS患者的临床资料和组织学特征。应用免疫组化方法检测CD117、Dog-1、S100、CD34、CD99、SMA、p16、MDM2、CDK4、STAT6、MUC4、MyoD1、Myogenin、β-catenin、ALK的表达。采用荧光原位杂交技术(FISH)检测MDM2基因扩增。通过单因素生存分析进行组间比较,检验DDLPS中去分化成分的组织学级别高低、是否侵及周围脏器组织分别与总生存率(OS)以及无进展生存率(PFS)是否存在密切相关。结果44例患者发病年龄38～69岁,平均57.5岁,中位年龄59岁;肿瘤最大直径5～50 cm,平均23.4 cm;18例出现临床症状(腹痛、腹胀或腰痛),26例常规体检发现,且5例有腹膜后WDLPS手术病史;所有病例均行手术切除病灶,其中32例侵犯邻近组织器官的均行肿瘤联合邻近受累脏器切除。镜下肿瘤组织中均可见高分化脂肪肉瘤成分,可见散在分布的核大、深染的异型细胞及多核细胞,部分间质黏液性变,可见分支状或弓背状小血管;去分化区与高分化区分布界限清晰,去分化成分的组织学表现呈多样性和异质性,其中多形性未分化肉瘤样16例,高级别黏液性纤维肉瘤样7例、高级别纤维肉瘤样3例、纤维瘤病样5例、低度恶性纤维黏液样肉瘤样3例、孤立性纤维性肿瘤样3例、炎性肌纤维母细胞瘤样1例、骨肉瘤样2例、平滑肌肉瘤样3例、横纹肌肉瘤样1例,3例出现脑膜瘤样漩涡状结节;免疫组化示p16、MDM2及CDK4阳性表达率分别97.7%、93.2%和88.6%,其中三者同时表达阳性率为81.8%、二者表达阳性率为97.7%;FISH检测示MDM2基因扩增阳性率95.5%;单因素生存分析显示DDLPS中去分化成分的组织学级别高低与总生存率(OS)无关(P=0.1624,P>0.05),与无进展生存率(PFS)也无关(P=0.0618,P>0.05);DDLPS是否侵及周围脏器组织也与OS(P=0.1653,P>0.05)及PFS无关(P=0.1274,P>0.05)。结论腹膜后DDLPS多发于老年人,肿瘤体积巨大,易复发;DDLPS去分化成分的组织学形态多样,容易造成误诊;免疫组化检测p16、MDM2、CDK4和FISH检测MDM2基因扩增具有重要诊断价值;DDLPS中去分化成分的组织学级别高低、是否侵及周围脏器组织与术后复发、生存无关。根治性手术切除肿瘤和/或联合多器官切除是改善患者预后的重要手段。

关键词： FKF1   赤霉素   DELLA   开花   长日照周期   拟南芥  

摘要： 开花是植物生长发育过程中的一个重要阶段,是高等植物由营养生长阶段向生殖生长阶段转化的中心枢纽。该过程受到多种内在及外在因素影响,从而形成多条开花途径。在模式植物拟南芥中至少存在六种开花调控途径:光周期途径,春化途径,温度途径,赤霉素途径,自主途径和年龄途径。这几种开花调控途径既独立又相互联系,共同调控植物在合适的时间开花。研究各个开花途径之间的交叉会话,将使我们更好的了解植物开花的精密调控机制。F-box蛋白FKF1(FLAVINBINDING KELCH REPEAT F-BOX1)是拟南芥中重要的光周期开花调控因子。有研究表明,fkf1突变体在长日照条件下表现为晚开花,用外源赤霉素Gibberellin(GA)处理可以使fkf1突变体正常开花。为探究FKF1与GA调控开花通路之间的联系机制,本论文比较了FKF1过表达株系35S-GFP-FKF1和突变体fkf1-1,fkf1-t植物开花、种子萌发、幼苗下胚轴伸长对外源GA的响应;分析了fkf1突变体中GA合成和代谢关键基因的表达量及植物体内活性GA的含量;研究了FKF1与GA信号通路关键抑制因子DELLA之间的相互作用和遗传关系。具体研究结果如下:(1)为了探究FKF1与GA调控的开花通路之间的联系,分析了GA处理对FKF1过表达株系35S-GFP-FKF1和突变体fkf1开花的影响,发现35S-GFP-FKF1开花对GA的敏感性增强,fkf1突变体的敏感性减弱,说明FKF1正调控植物开花对GA响应。同时,发现fkf1突变体种子萌发和下胚轴伸长对GA合成抑制剂paclobutrazol(PAC)更加敏感,下胚轴伸长对GA的敏感性减弱。这表明FKF1正调控植物对GA的响应。(2)为了研究FKF1正调控植物对GA的响应的具体机制,采用实时荧光定量PCR(q RT-PCR)比较分析GA响应、合成和代谢关键基因在拟南芥野生型和fkf1突变体中的表达,发现与野生型相比,GA响应基因(EXP8和PRE1)在fkf1突变体中的转录表达下调,并且对PAC处理更加敏感;同时,发现GA代谢基因GA2oxs(GA2ox1,GA2ox2,GA2ox4和GA2ox6)在fkf1突变体中的表达下调,GA合成基因GA3ox2的表达上调。通过测量生物活性GA的含量,发现fkf1突变体与野生型之间无明显差异。这表明FKF1可能通过促进GA信号转导而不是GA合成来正调控植物对GA的响应。(3)为了研究FKF1是否能够通过GA信号关键负调控因子DELLA蛋白影响植物开花对GA的响应,采用Western杂交实验分析比较野生型、fkf1突变体和35S-GFP-FKF1过表达植物中DELLA蛋白RGA的水平,发现内源RGA蛋白和TAP-RGA转基因蛋白在fkf1突变体中的稳定性增强,而在35S-GFP-FKF1过表达植物中的稳定性则降低;检测RGA蛋白和TAP-RGA转基因蛋白在长日照下的节律表达,发现FKF1调控RGA蛋白的节律累积,促进RGA蛋白在下午时段(照光8-12h)的降解。这说明FKF1负调控DELLA蛋白RGA的稳定性和节律积累。(4)为了研究FKF1是否直接调控DELLA蛋白的稳定性,采用酵母双杂交,双分子荧光互补(BIFC),免疫共沉淀(Co-IP)和体外蛋白结合(GST pull down)实验分析,发现FKF1能够与DELLA蛋白RGA和GAI在体外体内直接互作。利用293T细胞系统进行Co-IP分析发现,FKF1与DELLA蛋白的相互作用不依赖于蓝光。进一步通过酵母双杂交及GST pull down分析,发现FKF1的Kelch重复结构域与DELLA的GRAS结构域是两者互作的位点。这说明FKF1与DELLA蛋白直接相互作用,且不依赖于蓝光。(5)为了研究FKF1能否调控DELLA蛋白的泛素化降解,利用烟草系统分析FKF1对DELLA RGA和GAI蛋白泛素化的影响,发现FKF1能够促进RGA和GAI蛋白的泛素化。利用无细胞体系和烟草系统分析FKF1对RGA和GAI蛋白稳定性的影响,发现FKF1能够通过26S蛋白酶体途径促进RGA和GAI蛋白的降解。同时,利用拟南芥体系分析FKF1介导的RGA蛋白泛素化降解对蓝光的响应,发现FKF1对RGA蛋白的泛素化降解作用不依赖于蓝光。这说明FKF1促进DELLA蛋白的泛素化降解,且不依赖于蓝光。(6)为了进一步研究FKF1与DELLA蛋白在调控开花中的关系,利用遗传学分析发现,长日照条件下,与fkf1-1单突变体相比,rga-28/gai-t/fkf1-1开花提前了12.8天,叶片数目明显减少,说明rga-28和gai-t突变能够部分恢复fkf1-1突变体的晚花表型,rga-28/gai-t/fkf1-1三突变体中开花整合基因FT,SOC1和LFY的表达

摘要： Schizophrenia is an extensively studied complex psychotic illness, due to the lack of efficient treatment and global prevalence. By means of interdisciplinary research, representative and large study samples, neuroimaging genetics consortia aim to unravel the underlying mechanism of schizophrenia. Despite the wide geographical spread of the members of these consortia, Sub-Saharan African (SSA) populations are largely underrepresented. This literature review aims to pool useful literature and expert opinions to better understand whether this is problematic and whether the incorporation of the SSA population could be used to neuroimaging genetics research of schizophrenia. First, brain-behaviour associations seemed to be predominantly found in frontal and temporal regions. Second, robust associations between genetic risk for schizophrenia and differences in structural and functional brain measures were reported. Third, extrapolation of results derived from European ancestry- to SSA populations may be problematic, due to differences in genetic architecture. The high genetic diversity across SSA populations and the homogeneous genetic nature within SSA subpopulations are suggested to enable the development of genetic prediction models and reliable gene-trait associations. The issues faced by the SSA population in genetic schizophrenia research could, however, complicate the use of these benefits. Finally, some differences seem to exist in schizophrenia epidemiology and prognosis in SSA. In conclusion, extrapolation of schizophrenia research outcomes derived from European ancestry study samples to SSA populations should be carefully considered due to the cross-population differences. However, future collaboration with the SSA population in schizophrenia research could provide deeper insight into the relation between neuroimaging and genetics in schizophrenia due to the unique use of the distinct genetic architecture of this population. Provided that the limitations of th

关键词： 嗜铬细胞瘤   副神经节瘤   遗传学   基因检测  

摘要： 近年来,嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)遗传学方面的进展主要是它的高遗传性的发现、愈来愈多易感基因的鉴定及其不同基因型与临床表型之间关系的不断明晰等。因此,目前推荐对所有PPGL患者进行基因检测;不同个体患者的临床表现,有助于指导基因检测方案的优化和检测成本的控制;通过基因检测了解疾病的基因基础不仅可以加深对该病的理解,而且有助于对患者及其家属进行个体化诊断、治疗和随访。本文主要对新近PPGL遗传学研究和基因检测方面的研究进展作一综述。

关键词： 杉木   分子遗传学   分子标记   遗传多样性   综述  

摘要： 杉木是我国南方重要的商品用材林树种,具有速生、丰产、木材经济价值高等优良特性。与其它用材林树种(马尾松、杨树、桉树等)比较,杉木的研究工作主要集中于地理分布、种源试验、优良家系(无性系)选育及人工林培育等方面,其分子遗传学研究相对滞后,基础薄弱。本文从分子标记的开发、遗传多样性、QTL定位、分子标记辅助选择育种及转录组学分析等方面对杉木分子遗传学研究现状及其进展进行评述,并对其研究前景进行了展望。

关键词： 遗传多态性   白癜风   DDR1   中国汉族人群   遗传学关联分析  

摘要： 目的探讨中国汉族人群中DDR1基因多态性位点与白癜风疾病状态的遗传学关联。方法针对1264例中国汉族受试者(白癜风患者378例,健康对照个体886例)DDR1基因区域的12个标签单核苷酸多态性(SNP)进行了基因分型。利用χ^2检验分别从基因型和等位基因的层次对12个候选SNPs在白癜风和对照受试者中的分布情况进行比较。结果DDR1基因区域的SNP位点rs2267641在基因型和等位基因的层次均与白癜风疾病状态存在着显著性关联(P=0.0008,OR=1.37)。结论在中国人群中验证了DDR1基因的rs2267641位点与白癜风疾病状态具有显著性关联,提示DDR1基因可能是白癜风的易感基因。

关键词： 樱桃色   突变型   模型建构   染色体   非等位基因   基因互补  

摘要： 模型是人们为了某种特定目的而对认识对象所做的一种简化的概述性描述,这种描述可以是定性的,也可以是定量的。有的借助具体的实物或其他形象化手段,有的则通过抽象的形式来表达,掌握模型建构的方法是《普通高中生物学课程标准(2017年版)》对学生提出的能力要求,高中生物学课程中的模型建构活动,其主要价值是让学生通过建构模型,体验其中的思维过程,获得或巩固有关生物学概念。

关键词： 病例   对分课堂   医学遗传学  

摘要： 目的探讨基于病例的"对分"课堂教学模式在医学遗传学中的应用。方法在医学遗传学理论教学中,选择西安医学院2016级口腔医学专业学生为实验组,对照组为本校2015级口腔医学专业学生。对照组医学遗传学课程教学采用传统讲授法,实验组采用讲授法结合"对分"课堂病例的讨论形式。课程结束后通过问卷调查和期末成绩了解教学效果。结果实验组学生期末考试平均卷面成绩优于对照组(P<0.05)。实验组学生学习的兴趣性、课堂参与度和知识的融会贯通能力均显著优于对照组(P<0.05)。结论对分课堂可显著提高医学遗传学的教学效果。