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关键词： 基因工程   基因编辑   遗传学   新兴技术   科技伦理   风险防控   genetic engineering   gene editing   emerging technologies   technological ethics   risk prevention and control  

摘要： 面对带来难于预测后果的新兴技术的迅速发展，现代伦理需要增加一种“提前性”，即加强动机溯源和后果预测。基因工程因为涉及人类的生命、特性和遗传方面的改造，关系尤其重大。在这方面，理想的尤其是完美主义的目的也许并不能带来好的结果，而人们出于现实的复杂动机的、用于人体尤其是生殖细胞的基因编辑实验更是风险巨大。防范这些风险不能只寄希望于科学家的自律，更需要政府加强法律的监管。这同时也迫切需要现代伦理为之提供原则的理据，归纳分析各种行为可能的动机和预防的手段，包括恰当地认识人的本性和人在宇宙中的位置。

摘要： Insecticide application via indoor residual spraying (IRS) and long-lasting insecticide-treated bednets (LLIN) has been a key component in combating malaria in sub-Saharan Africa, with pyrethroids being the traditionally recommended insecticides. However, the resistance of Anopheles gambiae s. s. and An. coluzzii to pyrethroids is high and widespread, especially in West Africa, underpinned in part by high frequencies of the L1014F target-site mutation in the voltage-gated sodium channel (Vgsc). Carbamate (CB) and organophosphate (OP) resistance is generally lower but appears to be spreading via increasing frequencies of acetylcholinesterase (Ace-1) target site mutations involving the G119S polymorphism. Whilst Vgsc-1014F often nears fixation, Ace-1-119S is far more heterogeneous with complex copy number variant (CNV) dynamics. This study seeks to identify the determinants of Ace-1-119S spatial and temporal distribution and use population genetics to quantify the fine-scale population structure of An. gambiae s. s and An. coluzzii to understand how genetic barriers and gene flow may determine the current and future geographical spread. The study across southern Ghana demonstrated that ecological zones and land-use activities are important determinants of Ace-1-119S and Vgsc-1014F distributions. The Vgsc-1014F is associated with rural, mining, and cash crop plantations, while Ace-1-119S is associated with urban agricultural activities. These human-influenced environmental factors are likely to influence selection for, and the spread of the insecticide resistance mutations. Interesting, whilst almost all past studies have shown that insecticidal mortality increased with mosquito age, this was not the case for pirimiphos-methyl. Indeed, mortality was well predicted by Ace-1 mutant type but not age, suggesting that age-dependent costs of resistance may be low, and more broadly that age-specific resistance is not a universal phenomenon and may depend on insecticide class

关键词： 重性抑郁障碍   人格特质   行为学   影像学   遗传学  

摘要： 目的 对重性抑郁障碍人格特质的相关研究进行总结归纳,探讨人格特质对重性抑郁障碍的影响及表现,为进一步研究重性抑郁障碍人格特质提供参考.方法 查阅国内外有关重性抑郁障碍人格特质的文献并进行归纳总结.结果 在行为学研究中,显示重性抑郁障碍人格特质中的神经质和外倾性被认为可能是发生发展为重性抑郁障碍的风险因子和保护因子;遗传学研究提示,5-羟色胺转运体和儿茶酚-O-甲基转移酶及原钙粘连素17与重性抑郁障碍存在着一定的关系;在影像学研究中,发现人格特质与扣带、梭状回、海马、杏仁核和额叶皮质等区域灰质体积的变化有关,与认知功能及情感调节相关的前额叶皮质、扣带回、海马、杏仁核和基底神经节是与抑郁症相关的热点核团或部位.结论 在遗传学、行为学及影像学上,人格特质对重性抑郁障碍有不同程度的影响.

关键词： 影像遗传学   非负矩阵分解   稀疏表示与字典学习   特征提取   典型相关分析   精神分裂症  

摘要： 随着信息化在大脑神经科学领域的不断深入,多模态神经影像数据和基因数据急剧增加,融合多模态数据分析精神疾病致病机理并进一步应用于精准医疗已经成为全球科技界、卫生界和工业界关注的热点。影像遗传学是一门新兴的交叉学科。它主要运用脑影像技术将人类大脑的功能或结构作为内表型来评价基因对个体的影响,使得人们可以在脑的宏观水平上以更客观的测量方式探索基因对人的行为或精神疾病的影响。机器学习算法是分析影像遗传学数据的常用方法之一。通过建立稀疏模型,从多模态的影像遗传学数据中提取特征,这些特征对应的脑区和基因可以为辅助疾病的临床诊断与治疗。但从具有“高维度,小样本”特点的影像遗传数据中发现与精神疾病（例如精神分裂症）相关的风险基因与异常脑区仍具有挑战。因此,寻找能够从多模态影像遗传学数据中提取显著特征的相关分析方法非常重要。本论文主要利用MCIC数据集上的f MRI数据作为影像表型数据,SNP数据和DNA甲基化数据作为基因型数据,开展精神分裂症的影像遗传学数据研究。围绕“提取与精神分裂症有关的风险基因,表观遗传因子和异常大脑区域”问题,分别建立了三个数学模型,具体的工作总结如下。（1）由于影像遗传学数据具有“高维度,小样本”的特点,探索基因突变对脑区功能的影响仍然是一个具有挑战性的问题。传统的方法分别对影像数据和基因数据集进行降维处理后,再计算其相关性,然而这忽略了影像表型变量和基因变量中的结构信息对最终结果的影响。为了提高对精神分裂症风险基因和异常脑区的识别,提出了一种新的基于统计独立性和结构稀疏性的典型相关分析方法（ISCCA）。ISCCA模型在传统CCA模型的基础上引入了独立成分分析（ICA）以降低特征共线性效应,克服了传统CCA特征选择的歧义性。此外,还在CCA模型中引入拉普拉斯图形结构的正则化项,提高了传统CCA模型特征选择的准确性。模拟实验结果表明,与其他CCA模型相比,ISCCA模型在相关系数中取得了优异的性能。此外,将ISCCA应用于MCIC数据集上,一组相互作用的基因-ROI被提取出来,它们被验证在统计学和生物学上均具有显著性。（2）随着神经影像技术和基因检测技术的飞速发展,整合多模态影像数据和基因数据以探索精神分裂症的致病因子的工作仍然十分有限。为了解决这个问题,提出了一种新的正交子空间上组稀疏联合非负矩阵分解（GJNMFO）算法。该算法将单核苷酸多态性（SNP）数据,功能磁共振成像（f MRI）数据和表观遗传因子（DNA甲基化）三模态数据投影到一个公共的基础矩阵和三个不同的系数矩阵中以识别与精神分裂症有关的风险基因、表观遗传因子和异常大脑区域。具体来说,在基矩阵上引入正交约束,以删除系数矩阵行向量中不重要的特征。由于影像遗传数据具有丰富的分组结构信息,因此在三个系数矩阵上施加组稀疏约束,使选择的特征更加准确。模拟和真实的MCIC数据均被执行以验证模型的有效性。仿真结果表明,GJNMFO模型优于其它有竞争力的模型。通过MCIC数据集的实验,GJNMFO揭示了一组与精神分裂症有关的风险基因、表观遗传因子和异常的脑功能区域。（3）精神分裂症是一种复杂的精神疾病,其致病机理目前尚不清楚。利用稀疏表示和字典学习（SDL）算法分析精神分裂症的f MRI数据集是目前研究精神分裂症发病机制的常用方法。SDL方法将f MRI数据分解为稀疏编码矩阵X和字典矩阵D。然而,传统的SDL方法忽略了X中的群结构信息和D中的原子间的相干性。为了解决这个问题,基于SDL模型提出了一种GS2ISDL模型。该模型从f MRI和SNP数据中提取与精神分裂症相关的异常脑区和基因。具体来说,根据AAL解剖模板将f MRI数据进行分组,然后将这些分组信息作为先验用于指导编码矩阵实现组间稀疏。除此以外,还通过1L范数使得编码矩阵实现组内稀疏。此外,GS2ISDL算法还对字典矩阵D施加非相干约束,以减少D中原子之间的相干性,从而保证X的唯一性和原子的判别性。为了验证GS2ISDL模型的有效性和先进性,将其与IK-SVD和SDL算法在MCIC采集的f MRI数据上进行比较。定量结果表明,GS2ISDL的准确率为93.75%、精确率为94.23%、召回率为80.50%、MCC为88.19%,均优于IK-SVD和SDL。与IK-SVD算法相比,GS2ISDL算法的准确率、精确率、召回率和MCC值分别提高了5.5%、8.51%、5.28%和9.06%。与SDL算法相比,GS2ISDL算法的准确率、精确率、召回率和MCC值分别提高了6.24%、13.52%、7.65%和10.73%。本文分别构建了三个数学模型对精神分裂症的多模态影像遗传学数据进行信息提取研究,识别出了一些与精神分裂症有关的有关的风险基因,表观遗传因子和异常大脑区域,为精神疾病的预防、诊断和治疗提供了新的理论基础。

关键词： 金钱鱼   微卫星标记   线粒体标记   遗传多样性   种质资源  

摘要： 金钱鱼（Scatophagus argus）食性广、抗逆性强,是我国东南沿海的名优养殖物种,也是大面积推广养殖的候选物种,经济潜力巨大。开展遗传多样性研究是种质资源保存利用的必要前提及改良物种遗传性状的关键手段。本文利用金钱鱼基因组survey文库分析金钱鱼基因组中微卫星分布特征并开发多态性微卫星标记。使用微卫星、线粒体DNA两种分子标记获取三亚（SY）、海口（HK）、北海（BH）、湛江（ZJ）、珠海（ZH）、高雄（TW）、漳浦（ZP）、罗源（LR）以及乐清（YQ）9个金钱鱼群体的遗传多样性与遗传结构参数,并利用这些参数作为指标对金钱鱼群体遗传多样性与种群历史动态等进行分析。主要结果如下:（1）利用MISA软件对金钱鱼基因组中微卫星进行挖掘并分析其分布特征。金钱鱼基因组总共挖掘390967个SSR位点,相对丰度为653个/Mb。二至六碱基重复的SSR位点249902个,其中二碱基重复类型的SSR最多（52.64%）。随机选择50个SSR位点并成功开发出23个具有多态性的标记,选择其中的7个标记进行毛细管电泳并检测来自湛江的30尾野生金钱鱼遗传多样性。7个SSR标记位点共检测到58个等位基因,平均等位基因数为8.28,期望杂合度为0.431-0.859,观测杂合度0.417-0.861,多态性含量为0.389-0.830。包含六个高多态性标记和一个中度多态性标记。7个标记中有5个符合哈温平衡且遗传信息含量高;1个标记属于中频无效等位基因的位点,在后续研究中应谨慎使用;1个标记属于高频无效等位基因的位点,不适用于后续研究。对12个来自文献的标记进行筛选,其中有5对多态性良好,可用于后续群体遗传研究。本章获取的11个SSR标记可作为金钱鱼群体遗传学研究可靠的分子标记及优先选用标记。（2）利用11个微卫星标记在9个金钱鱼群体中共计检测到149个等位基因,观测杂合度（HO）范围在0.355（LR）-0.971（TW）,平均范围在0.713（SY）-0769（LR）。期望杂合度（HE）范围在0.431（ZJ）-0.899（TW）,平均范围在0.753（ZJ）-0.781（TW）。平均等位基因丰度（AR）范围在7.387（BH）-8.705（TW）,私有等位基因丰度（PAR）的平均范围在0.128（BH）-0.609（TW）。说明金钱鱼群体整体遗传多样性较高。AMOVA分析显示87.65%的变异来自个体间,只有3.29%来自群体间。金钱鱼群体遗传分化的水平较低,群体间遗传相似度较高,群体间遗传分化与地理距离之间并无显著性关联。UPGMA聚类与Structure结果显示,ZJ、ZH和YQ三个群体为一个遗传簇,其余六个群体形成另外一个遗传簇。群体历史动态分析表明,所有群体均未经历遗传瓶颈。（3）两个线粒体基因及二者的联合序列在9个群体中分别鉴定到34（Cyt b）,162（D-Loop）和174（Cyt b+D-Loop）个单倍型,。单倍型多样性范围在0.963（TW）-0.998（HK）之间;核苷酸多态性范围在0.00856（SY）-0.03808（TW）之间。TW群体同时拥有最多的变异位点（182）、简约信息位点（155）及平均核苷酸差异数（58.7933）,遗传多样性最高。FST结果表明TW群体与其他群体间存在显著的遗传分化。根据两个基因划分的单倍型构建的系统发生树及单倍型网络图均显示9个群体被分为3个谱系,但谱系间不存在地理相关性。两个标记的AMOVA结果都表明来自群体内的遗传变异大于群体间。中性检验及错配分布表明部分金钱鱼群体大约在更新世晚期发生了种群扩张。

关键词： 地中海贫血   分子诊断   SNPscanTM   CNVplexTM   临床验证   Hb Agrinio   HbH病  

摘要： 研究背景与目的地中海贫血(thalassemia简称地贫)是一组由于α/β珠蛋白基因簇缺失或者突变导致造血障碍从而引起小细胞低色素性的溶血性贫血。地中海贫血通常为常染色体隐性遗传病,男女双方均携带了同型珠蛋白(同为α或者同为β)基因的点突变或者缺失突变,则该夫妇对为高风险夫妇对,有可能生出Hb Bart’s水肿胎、Hb H病以及中间型或重型β地中海贫血患儿。目前地中海贫血的治疗是规律输血配合铁螯合剂进行去铁治疗,对家庭、对社会来说都是沉重的经济负担以及巨大的精神压力。针对地中海贫血而言,预防的重要性胜于治疗。开展人群普查以及遗传咨询,全面普及婚前以及产前检查,以预防Hb Bart’s水肿胎的发生以及中间型或重型β地中海贫血患儿的出生,是我国公共卫生的重要组成部分。根据最新的 HbVar 数据(http://***/cgi-bin/hbvar),全世界已经发现超过500种与地贫相关的突变类型。其中中国人群中最常见的α缺失有(--SEA/),此外还有(-α3.7/)、(-α4.2/)、(--THAI/)、(--FIL/)、(--11.1kb/)和(-α27.6kb/)等,最常见的α点突变有αQSα/、αCSα/、αWSα/,此外还有αCD31α和αCD78α/等。中国人群中已报道过的β地中海贫血点突变至少有54种,其中以下这八种突变大约占全部突变类型93%以上:HBB:c.12629delCTTT,HBB:c.52A>T,HBB:c.316-197C>T,HBB:c.-78A>G,HBB:c.21617insA,HBB:c.79G>A,HBB:c.92+1G>T和HBB:c.-79A>G,此外还有HBB:c.-123A>T、HBB:c.-140C>T和HBB:c.162delT等;中国人群中已报道过的缺失型β-地中海贫血有5种突变类型,包括Chinese缺失、东南亚型HPFH缺失、Taiwanese缺失、Gantonese 缺失和 Yunnanese 缺失。地中海贫血点突变的基因检测方法目前主要是PCR-RDB、Sanger测序、荧光PCR熔炼曲线法、HPLC、HRM和ARMS-PCR等,缺失型地中海贫血的突变检测方法主要有Southern blot、Gap-PCR、MLPA、荧光定量PCR和array-CGH等。它们或操作繁琐,或检测通量低,虽可以应用于常规临床检测,但不适用于大人群的基因筛查。近年热门的二代测序以其高准确性、高灵敏性以及高通量可以应用于大人群的基因筛查,但是费用昂贵,难以大范围推广应用。建立简单快捷、准确可靠、经济实用的高通量检测技术,既满足地中海贫血大规模人群筛查的公共卫生需要,也是目前地贫基因诊断技术创新的新挑战。本研究的目标即建立一种基于同一检测平台的地贫分子诊断新途径与新方法,准确可靠、简单实用、高通量、低成本,适合当前地贫大规模人群筛查和常规分子诊断。研究方法与内容根据地贫的发病机制及分子基础,针对中国人群中已报道(截止本研究启动时)的α/β地贫点突变以及缺失突变,本研究具体实施了以下研究方案。***的地中海贫血点突变检测技术--利用连接酶的高特异性识别SNP位点的等位基因,在连接探针末端加入长度不同的非特异性序列,然后通过连接酶的连接反应获得不同位点所对应的不同长度的连接产物,接着利用带有荧光标记的通用引物把连接产物作为模板再进行PCR反应,把连接产物扩增出出来,接下来进行毛细管电泳,使不同荧光标记的不同序列分离出来,最后对电泳图谱进行分析以达到对不同SNP位点的基因型分型的目的。***的地中海贫血缺失突变检测技术--利用连接酶的高特异性连接反应使目的片段通过杂交、连接,从而在连接探针末端引入长度不同的非特异性序列以及利用连接酶的特异性连接反应获得不同位点所对应的长度各异的连接产物,再通过带有不同标记荧光的通用引物通过PCR反应将连接产物进行扩增,然后把PCR产物上测序仪跑毛细管电泳从而把不同长度的片段分离出来,最后对毛细管电泳图谱进行分析读取各个位点的峰值,通过计算各个目标区峰相对参照峰的比值,算出待检区域的拷贝数。3.诊断方法初步评价。为当前地贫大规模人群筛查提供简单实用的分子诊断方法,是本研究的目标之一,为初步评价新诊断方法用于地贫人群筛查的实用性与可行性,本研究抽取100份婚前/产前检查标本,应用新诊断方法及gap-PCR、Sanger测序同时进行检测,对检测结果进行比较。4.诊断方法的大样本盲法分析评价。准备了 1747份表型资料齐全、已采用gap-PCR、RDB、Sanger测序等方法进行地贫分子诊断的待检样本,将这些样本进行盲法编号后,应用新诊断方法进行检测分析;然后对比分析相对应的基因检测结果,对于结果不相符的标本,再用gap-PC

关键词： 小黑麦   多属杂交   偃麦草   分子标记  

摘要： 本研究利用形态学及分子细胞遗传学研究方法对八倍体小偃麦(麦草8号,AABBDDEE,2n=56)与六倍体小黑麦(哈师209,AABBRR,2n=42)杂种后代F9中,筛选的17份材料进行分析鉴定,旨在选育出具有抗病、多穗、籽粒饱满等优异性状的三属杂种,为拓宽和丰富小麦遗传育种资源提供。形态学检测结果表明,17份材料中,6份为小黑麦类型材料,2份为小偃麦类型材料,9份为次生小黑麦类型材料,部分植株具有抗病、抗倒伏、千粒重突出、大穗多粒等优异性状。其中小黑麦类型株系6-1籽粒光滑饱满,明显优于亲本,千粒重达到45.83g,结实率最高(73.23%);株系6-5有分离,分为高植株6-5L(114cm)和矮植株6-5S(95cm),6-5S籽粒干瘪,结实率最低(37.60%),6-5L籽粒优于6-5S。抗赤霉病检测结果表明,17份材料中,有3份小黑麦类型株系6-1、6-2、6-4抗赤霉病达到二级,2份小偃麦类型株系6-7、6-15抗赤霉病达到三级。细胞学检测结果表明,小黑麦类型株系6-5S有41条染色体,6-5L有40条染色体,次生小黑麦类型株系8-26有41条染色体,其余小黑麦类型材料和抗赤霉病材料染色体数均为42条;减数分裂观察结果表明,小黑麦株系6-1染色体构型为20Ⅱ+2Ⅰ。分子标记检测结果表明,小黑麦类型材料株系6-1、6-2和6-3和小偃麦类型材料株系6-15同时具有R和E染色体组,是三属杂种。原位杂交检测结果表明,小黑麦类型材料6-1、6-2和6-3含有14条R组染色体,为六倍体小黑麦;小偃麦类型材料6-15和次生小黑麦类型材料8-20、8-23和8-27含有R染色体,检测结果与分子标记检测结果一致,是三属杂种。以上结果表明,三属杂种小黑麦类型材料6-1、6-2抗赤霉病二级,小偃麦类型材料6-15抗赤霉病三级,这些材料可作为小麦新种质加以利用。

关键词： 主动脉夹层   遗传因素   分布差异   COL家族基因   SMC类基因   FBN1基因  

摘要： 【研究背景】主动脉夹层(aortic dissection,AD)病因复杂,发展急骤,死亡率高,是威胁人类生命的重要心血管疾病之一,亦是法医学实践中常见的心源性猝死原因之一。基因突变易导致AD的发生,是AD重要的致病因素,多个基因被证实与AD有关。值得注意的是法医学实践中因主动脉夹层导致的猝死案件中,绝大多数是Stanford A型AD破裂引起的死亡。因此,Stanford A型AD与B型AD的基因型是否存在异同点?是否存在基因型差异导致了Stanford A型AD和B型AD的预后及猝死比例不同?这些问题目前尚不清楚。探索Stanford A型AD(更严重类型)的遗传学特征对法医学实践及临床早期干预以及对高危人群进行预防更具有重要意义。本课题通过采用全外显子测序技术,对72例主动脉夹层案例(57例Stanford A型AD,15例Stanford B型AD)的基因组序列进行测序,并筛选了142个与AD相关的基因进行分析,来探讨Stanford A型AD与Stanford B型AD之间是否存在基因型差异;拓宽AD在中国人群中的致病基因谱,并报道AD相关基因的新突变。【目的】探讨Stanford A型AD与Stanford B型AD之间是否存在基因型差异;拓宽AD在中国人群中的致病基因谱,并报道AD相关基因的新突变。【方法】⑴生物遗传学标本库的建立:依托华中科技大学同济医学院法医学系及附属医院,收集汉族人群AD的死者和临床患者的血液/组织样本保存备用。⑵案例组与对照组的选取:(1)随机选取无血缘关系的AD病例72例。(2)选取2573例健康汉族人群的基因组序列作为对照组。⑶基因组DNA的提取:使用TIANamp血液DNA试剂盒(TIANGEN,DP318)从72例AD病例组的血液中提取基因组DNA。⑷全外显子测序技术:对72例AD案例进行全外显子测序。⑸生物信息学及统计学分析:从142个AD相关基因中挑选出致病性和可能致病性变异位点,统计分析它们的分布特征和分布差异。【结果】⑴本课题检测筛选出58个阳性(致病性和可能致病性)变异位点,AD的基因型阳性诊断率在本研究中为54.2%(39/72),其中有27个是新发变异。⑵“基因型阳性AD组”的平均发病年龄较“基因型阴性AD组”更年轻,“携带多阳性变异位点AD组”较“基因型阴性AD组”的生存期限更短。⑶在1例Stanford A型AD中检测到ACTA2基因的阳性变异,而在3例Stanford B型AD中检测到了MYH11、MYH14和MYLK基因的阳性变异,即“平滑肌细胞收缩类基因”的阳性变异基因在Stanford A、B型AD中的阳性变异率分别为20.0%和1.8%(3/15 vs.1/57,P=0.027)。⑷在45个COL家族基因中,有18个基因发生共27个阳性变异,分布在21例Stanford A型AD和1例Stanford B型AD病例中,阳性变异率分别为36.8%和6.7%(21/57 vs.1/15,P=0.028)。⑸共在10个AD案例中检测出FBN1的阳性变异,其中7个位点位于cb EGF功能域中(5个为Stanford A型AD,2个为Stanford B型AD),3个位于TGFBP功能域中(2个为Stanford A型AD,1个为Stanford B型AD)。【结论】⑴阳性基因突变使得AD的发病更年轻化,携带多个阳性变异位点的AD患者的生存期更短。⑵Stanford A、B型夹层的基因型存在差异性,其中COL家族基因的阳性变异更高频发生于Stanford A型AD的患者中,而“SMC收缩类基因”的阳性位点更多发生于Stanford B型AD患者中。⑶无论是A型还是B型AD,FBN1都是突变次数最高的基因。

关键词： 速课   精准医疗思维   医学遗传学  

摘要： 医学遗传学作为一门基础性学科,在医学人才培养中具有重要位置。但是基于该课程较抽象的特点,以及传统教学方式无法实现理论联系临床实践的问题,学生对于该门课程的重视程度和学习效果不佳。在人类基因组计划和高通量测序等重要技术的推动下,遗传学获得了迅猛的发展,精准医疗已经成为该学科的发展趋势,将该思维渗透到医学遗传学的教学过程中,期望推动教学效果的持续提升。本文介绍基于速课的精准医疗思维在医学遗传学教学中的设计,希望对医学教育提供帮助。

关键词： HDLS   CSF1R突变   临床表型   影像特征  

摘要： 背景:遗传性弥漫性白质脑病伴轴突球状体(HDLS)是一种具有高外显率的常染色体显性遗传脑白质病。临床表现为认知功能减退、人格和行为改变、帕金森症、偏瘫及癫痫等。集落刺激因子1受体(CSF1R)基因突变是HDLS的致病突变。国内CSF1R突变的HDLS相关的报道较少。方法:我们报道了2例临床表现为认知功能减退及肢体无力的脑白质病患者,使用二代测序进行脑白质病基因检测。使用关键词“hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids”或“HDLS”在pubmed及***上进行了文献检索,包括英文和中文文献,收集已报道的通过基因检测确诊的HDLS病例,对HDLS的临床表型、影像特征、遗传学特征进行综述。结果:患者1为40岁男性,临床表现为进行性右侧肢体无力和认知功能减退。其母亲和阿姨有类似的临床症状,并在中年时死亡。基因检测发现CSF1R基因c.1952G>A(p.G651E)杂合错义突变,该突变在HGMDpro数据库和ExAC数据库中均未检出,SIFT、Polyphen2和Mutation Taster等生物信息学软件预测突变对蛋白质功能有影响,根据ACMG标准为可能致病。患者2为39岁女性,临床表现为肢体无力及言语障碍。基因检测发现已知的CSF1R c.2701C>T(p.P901S)杂合错义突变。两者的MRI均显示双侧侧脑室旁白质病变及胼胝体萎缩。文献综述显示HDLS的发病年龄为10-71岁,平均发病年龄为43岁。最常见的临床症状是认知障碍(87%),其次是精神行为异常(55%)和帕金森综合征(41%),其他症状包括偏瘫,癫痫发作,步态障碍,吞咽困难等。最常见的影像学表现为双侧弥漫性脑白质病变(90%),病变部位主要位于侧脑室周围(67%),脑萎缩(37%)和胼胝体变薄(35%)。研究中所检测的80个CSF1R突变位点均位于由外显子12-21编码的酪氨酸激酶结构域(TKD)内,并且主要集中于外显子18-19(43个突变)编码的远端激酶结构域。结论:HDLS的主要临床症状及最常见的初始症状为认知障碍,其次为精神行为异常及偏瘫。MRI主要表现为双侧白质病变和侧脑室扩张、胼胝体萎缩,CT可见脑白质中存在钙化。HDLS患者中CSF1R突变位点几乎都位于CSF1R的TKD结构域内,且主要发生在TKD结构域的远端部分,酪氨酸激酶活性的丧失可能是HDLS致病的原因。