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关键词： 乙肝   HBx   WDR5   表观遗传学   组蛋白甲基化修饰   肝癌  

摘要： 肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是临床上常见的恶性肿瘤之一,中国肝癌的新增病例和死亡人数均居世界首位。在我国,乙型肝炎病毒(HBV)感染是首要原因,并且超过80%肝癌病例是由慢性乙肝感染(慢乙肝)所导致。目前我们对乙肝病毒的致病机制还不完全清楚,慢乙肝以及慢乙肝所致肝癌仍是我国面临的公共卫生挑战。一方面,HBV病毒特异性感染肝细胞,在肝细胞中完成病毒自身复制等生命过程。HBV病毒的共价闭合环状双链DNA(covalent closed circle DNA,ccc DNA)在宿主细胞中会与组蛋白缠绕,形成微小染色质。ccc DNA微小染色质是HBV病毒自身转录复制的模板,但是目前抗HBV药物:核苷类似物(nucleoside analogue,NA)和α-干扰素(interferon-alpha,IFN-α)难以清除或有效抑制ccc DNA微小染色质的转录。目前我们对介导ccc DNA微小染色质的形成、维持和表观调控的分子机制了解有限,对HBV ccc DNA微小染色质表观调控机制的更深入研究十分必要和紧迫。另一方面,HBV病毒基因组也会整合进入宿主肝细胞基因组,会通过各种机制诱导肝细胞转录调控和表观遗传学调控紊乱,从而促进肝癌的发生发展。表观遗传学调控紊乱在肿瘤中广泛存在、并且发挥重要功能。但是,目前我们对乙肝所致肝癌的表观遗传学研究还不够透彻。表观遗传学是指在不改变DNA序列的前提下,基因的表达发生可遗传的调控机制。主要包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、核小体定位、染色质的空间构象等内容。其核心功能就是控制DNA遗传密码根据外界信号指令进行时空有序的开放表达与关闭沉默。在诸多表观遗传调控机制中,核小体组蛋白的翻译后修饰以其重要性和多样性引起国内外学者的广泛研究。其中,组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化(H3K4me3)是基因活化表达的关键标志,主要富集在基因的启动子以及增强子上。既往检测H3K4me3修饰的主要方法为染色质免疫共沉淀(Ch IP)技术,但是该技术要求起始细胞量较大,对于一些临床珍稀标本,如肝穿刺标本,此检测难以开展。用于检测低细胞起始量的表观新技术亟待开发。我们既往的研究发现HBV可以在全基因组水平上调宿主细胞H3K4me3修饰,从而促进了相应基因的表达开放。也有类似研究发现,HBV ccc DNA微小染色质也富集了H3K4me3修饰,对HBV病毒自身的转录复制至关重要。这些研究提示H3K4me3表观修饰可能在乙肝病毒的生命过程及其致病过程中发挥重要作用,但是具体机制有待深入研究。WDR5是催化H3K4me3的表观修饰酶复合体中的关键蛋白,其在多种肿瘤中报道高表达,发挥促癌基因作用。但是在慢乙肝所致肝癌中的表达情况不清。有鉴于此,本文的第一部分探讨了HBV上调H3K4me3修饰的详细分子机制,阐述了H3K4me3修饰对宿主细胞肿瘤发生以及HBV自身复制转录的重要性,找到了潜在的治疗靶点和临床应用。而本文的第二部分则着重从方法学角度出发,构建了从低细胞起始量的样本中检测组蛋白修饰的染色质免疫切割测序(sc Ch IC-seq)技术以及检测单细胞核小体定位以及染色质可接近性的scMNase-seq技术。研究内容和主要结果如下:第一部分HBx上调WDR5对乙肝和肝癌的调控作用和机制研究一、慢乙肝所致HCC中WDR5的表达升高***感染的肝癌组织中WDR5蛋白表达水平显著高于癌旁和正常组织;***5在95例HBV阳性的肝癌患者中高表达与术后生存时间呈负相关;***5在95例HBV阳性的肝癌患者中表达水平与HBx表达水平呈正相关。二、WDR5可促进HCC增殖和转移1.体外实验证实WDR5促进肝癌细胞增殖能力;2.体外实验证实WDR5促进肝癌细胞转移能力;3.裸鼠实验证实WDR5促进肝癌细胞体内成瘤能力。三、WDR5可促进HBV ccc DNA的转录***5可促进ccc DNA转录;***5可促进乙肝复制。四、HBV通过泛素化修饰上调WDR5蛋白***可上调WDR5蛋白水平而不是其m RNA水平;***可延长WDR5蛋白半衰期;***可抑制WDR5蛋白泛素化修饰。五、HBx在WDR5蛋白泛素化调控中发挥作用***可以延长WDR5蛋白半衰期;***直接调控WDR5蛋白泛素化修饰;***可体内体外上调WDR5蛋白水平。六、HBx竞争性结合泛素酶DDB1,拮抗了DDB1对WDR5的泛素化降解***1是WDR5蛋白泛素化修饰的催化酶;***与DDB1的结合对稳定WDR5蛋白至关重要;***与DDB1的结合上调WDR5蛋白水平;***与DDB1的结合可以抑制DDB1对WDR5蛋白的泛素化调控;***与DDB1竞争性结合。七、HBx通过

关键词： 甲基化   基因的表达   马克进化论  

摘要： 结合现在的科技发展和生物学理论的更新,对拉马克进化论进行重新审视,它可以更好地解释生物在进化的过程中形成的一些难以解决的现象,它更是达尔文进化论的一个补充.

关键词： Alport综合征   高通量测序   基因诊断   基因型   临床表型   剪接突变   Mini基因  

摘要： 研究目的:本研究对43例Alport综合征(Alport Syndrome,AS)患者的临床资料进行分析,初步探讨AS临床特点;利用目标序列捕获联合高通量测序技术对患者进行基因检测,丰富AS基因突变谱;结合患者临床特点、病理检查和基因检测结果,完善AS个体化诊断;明确AS基因突变类型,分析AS基因型和临床表型之间的关系;利用体外Mini基因实验对3个COL4A5基因突变进行功能性分析,促进对AS发病机制的理解。研究方法:1.选取2015年1月至2018年12月在东部战区总医院儿科或肾脏科就诊的43例临床确诊或疑诊为AS患者,通过基因检测后所有患者均明确AS诊断。对患者的临床资料进行分析,包括性别、发病年龄、首发症状、发现首发症状原因、有无血尿蛋白尿、有无眼耳异常、有无肾炎或终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)家族史、肾功能情况、肾脏及皮肤组织病理学检查结果等,初步探讨AS患者临床特征。使用SPSS软件进行统计学分析,计量资料使用均数±标准差(？)表示,采用t检验分析;计数资料使用例数和百分比表示;不同性别AS患者进展至ESRD的时间比较采用Kaplan-Meier法分析。以α=0.05为检验水准,P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01认为差异显著。2.经东部战区总医院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书后,收集43例确诊或疑诊为AS的患者及部分家系成员外周血标本,利用目标序列捕获联合高通量测序技术对所有先证者进行基因检测,并进行家系验证。结合患者临床表型、病理检查结果,完善AS个体化诊断。将X连锁显性Alport综合征(XLAS)家系按基因型分为2组:无义突变、移码突变及经典剪接位点突变为1组,错义突变为2组,比较两组基因型与临床表型之间的关系。3.通过生物信息学软件预测可能影响pre-mRNA剪接过程的突变,利用体外Mini基因实验对1个COL4A5基因错义突变(c.2767G>T,p.G923C)和2个发生在同一位点的剪接突变(c.2917+1 G>C和c.2917+1 G>A)进行功能性研究,分析不同突变对pre-mRNA剪接过程产生的影响。研究结果:1.43名AS患者,男女比例为1:1.39。患者发病年龄从3个月到22岁不等,男女发病年龄无统计学差异(P>0.05)。AS发病年龄较早,其中39.5%患者在3岁前即出现症状,大部分(81.4%)患者在10岁前发病。AS患者首发症状表现多样,以肉眼血尿、镜下血尿及蛋白尿为主(76.7%),此外还可有尿频尿急、泡沫尿、浮肿、皮疹、听力下降等表现;大部分患者(60.5%)发病时无自觉症状,常因呼吸道感染或其他类型疾病就诊偶然发现尿检异常。家系调查发现27名家系成员进展至ESRD,其中男性16名,进展至ESRD平均年龄为29.2±1.6岁;女性11名,进展至ESRD平均年龄为57.2±2.4岁,不同性别患者进展至ESRD年龄有显著差异(P<0.01)。血尿为AS最常见的临床表现,肾外表现少见。肾组织电镜检查、肾组织Ⅳ型胶原α链染色及皮肤组织Ⅳ型胶原α链染色的诊断率分别为77.8%、72.2%和62.5%。2.经基因检测后,43名先证者均明确AS诊断,包括XLAS 36例(83.7%);ARAS5例(11.6%);ADAS 2例(4.7%)。共发现48个COL4A3、COL4A4、COL4A5和COL4A6基因突变,经HMGD、LOVD和Clinver数据库以及文献检索,29个基因突变为新发现的突变。家系验证结果:36例XLAS先证者,24位遗传自母亲,4位遗传自父亲,6位为新生突变,2位来源未知;5例ARAS先证者检出突变均为复合杂合突变,即两个突变一个遗传自父亲,一个遗传自母亲;2例ADAS先证者1例遗传自母亲,1例来源未知。将XLAS家系按基因型分为2组:无义突变、移码突变及经典剪接位点突变为1组,错义突变为2组。两组之间的发病年龄无统计学差异(P>0.05),1组平均蛋白尿水平为1.16±0.89 g/24h,2组平均蛋白尿水平为0.58±0.54,差异有统计学意义(P<0.05)。1组男性患者发展至ESRD平均年龄为22.89±3.02岁;2组男性患者发展至ESRD平均年龄为28.20±5.59岁,差异有统计学意义(P<0.05)。3.36个COL4A5基因突变经生物信息学软件预测,共11个突变可能影响pre-mRNA剪接过程,包括4个经典剪接位点突变(c.2918-1G>C、c.2917+1G>C、c.2917+1G>A、c.834+2T>G)、3个非经典剪接位点突变(c.780+5G>A、c.2395+3A>G、c.1032+5delG)、3个错义突变(c.4706G>T、c.2767G>T、c.2509G>T)和1个无义突

关键词： 华山新麦草   比较转录组学   简单重复序列   海拔   遗传变异   物种保护  

摘要： 新麦草属是一个仅含不到十个物种的小属,隶属于禾本科,小麦族,分布于整个中亚地区。华山新麦草是该属内的一种多年生异花授粉的草本植物。作为中国特有种,华山新麦草与该属的其他物种不同,仅分布于中国中部陕西省的“华山”山脉中,生长在海拔范围350米到2100米的狭窄区域。华山新麦草具有早熟、抗生物和非生物胁迫性等特点,被认为是重要的种质资源,并应用于小麦和牧草的改良。在严酷的生境中,它是一种优势种,零散分布,且种群规模小。目前,华山新麦草已被列为“国家一级珍稀保护植物”和“急需保护的农作物野生近缘种”。是近年来不断受到人们保护的一个例子。以往的研究表明,有三个关键因素(抗旱和耐盐能力、生境、或种群的发展过程)可能是华山新麦草受到危害的原因,但非生物因素的影响似乎最为严重。然而,由于基因组信息有限,且缺乏转录组和关键的遗传标记,华山新麦草的适应性进化和物种形成的研究面临许多困难。本研究进行了高通量的比较转录组测序,并且获得了大量的转录组序列用于研究其功能特征和EST-SSR标记的开发。另外,本研究开发了华山新麦草的基因组资源,并揭示华山新麦草为何以及如何适应寒冷、盐碱以及干旱为特征的恶劣环境,并利用ESTSSR标记对12个居群的149个个体的群体遗传结构进行了探索。最终,经Ilumina双端测序,从大约9,900万个Reads中得到了118,173个unigene。差异表达基因在海拔梯度上的表达揭示了11个与耐寒、耐盐、耐旱相关的候选基因。同时,KEGG和GO注释推测这些候选基因可能与环境适应性有关。华山新麦草似乎对盐胁迫更加敏感。在118,173个unigene中,共检测到13,261个EST-SSR位点,其中三核苷酸的EST-SSR最多。通过设计EST-SSR引物,随机选取110对引物用于进一步验证。其中,11对为多态性引物,可用于后续分析遗传多样性和群体遗传结构。群体遗传学的研究结果表明:11个引物共发现了88个等位基因,而每个引物的等位基因数为2到11个。12个自然居群的遗传多样性较高(Ho=0.537±0.102,He=0.547±0.069,PPL=91.37%)。沿着海拔梯度来看,主成分分析和贝叶斯群体遗传结构分析均显示来自12个居群的个体具有混合现象,其中高海拔地区的2个居群与其它居群分化较大。采集到的大部分居群在其物种进化历史上均经历过瓶颈效应的影响。遗传多样性高的物种比较容易适应环境的变化。而受到瓶颈效应作用的居群可能抑制了其遗传分化。有人认为,在某种程度上可能会发生栖息地片段化的负面结果。然而,先前对华山新麦草的研究显示,随着海拔的升高,其遗传多样性逐渐降低,这符合该物种在当前研究中发现的遗传瓶颈的假设。此外,本研究还发现了一些高海拔居群的上调/高表达基因,以及低海拔的下调/非表达基因。这种沿海拔梯度的基因组差异可能是由与海拔相关的基因功能引起的。沿海拔梯度的关键胁迫响应基因的鉴定以及高海拔居群的低水平的遗传分化可以阐明华山新麦草的发生和遗传分化水平。本研究为在恶劣条件下的寒冷、盐碱和干旱耐受的相关基因提供了重要的见解。在保护价值方面,有必要通过原地保护来保护这种重要的野生遗传资源,从而维持其高水平的遗传多样性。本研究获得的分子遗传学资源将有助于进一步进行新麦草属物种的功能基因组学和群体遗传学研究。沿海拔梯度的低水平的遗传分化表明,这种濒危物种可能处于遗传分化的早期阶段,未来可能会发展成为独特的生态型。结合比较转录组,我们的研究解释了华山新麦草在华山不同海拔的适应性。适应性分化可能增加了沿着海拔梯度的居群的遗传变异。与寒冷,盐碱和干旱相关的候选基因以及该物种的遗传分化模式可为其野生近缘种的繁殖和物种保护提供重要的遗传资源。

关键词： 光遗传学   光敏感蛋白   猪   感音神经性耳聋   螺旋神经节细胞   光学耳蜗  

摘要： 对于重度、极重度感音神经性耳聋(Sensorineural Hearing Loss,SNHL)患者来说,电子耳蜗(Cochlear Implant,CI)是目前唯一有效的治疗手段,迄今为止已帮助约50万听障患者重获新声。但在复杂的声音环境中,他们的言语识别能力仍远低于常人,这是由于CI本身编码能力有限所致。正常人能区分2000种不同频率的声音,而目前的CI只有12-24个频率通道,因此这些患者在音乐鉴赏方面,特别是听辨高音和音色时仍不理想。光遗传学技术的问世为这一困境带来了希望,光敏感蛋白兼具高时间敏感性和高空间特异性,可精准调控耳蜗螺旋神经节细胞(Spiral Ganglion Neurons,SGNs),提高听觉敏感度及强度,帮助听障患者获得更好的听觉体验。2014年德国学者Moser将光敏感蛋白表达在小鼠耳蜗SGNs上,并利用蓝光成功诱发了听觉电位。Wrobel等在2018年通过光遗传学刺激重建了部分耳聋沙鼠的听觉行为。这些重要发现显示光遗传学技术不论在CI的优化改良还是耳聋治疗领域均大有可为。目前用于光遗传学耳蜗刺激研究的主要动物模型为啮齿类,我们认为这些重要的研究成果如能在听觉系统更接近于人的大动物模型上得到验证,对于光学耳蜗(Optical Cochlear Implant,oCI)的临床转化研究及SNHL的临床治疗意义会更加重大。本研究中我们利用腺相关病毒介导的光敏感蛋白?视紫红质通道蛋白2(Channelrhodopsin-2 ChR2)基因转染白化耳聋荣昌猪耳蜗SGNs,建立遗传学大型耳聋动物模型,探索光敏感蛋白对耳聋大动物SGNs的调控机制,为光耳蜗的研发及SNHL的临床治疗提供直接的实验和理论支持。第一部分豚鼠光遗传学技术验证目的:构建光遗传学成年哺乳动物模型,验证病毒及导入方式的安全性,探索成年哺乳动物光遗传学刺激参数。方法:选取350-400g的成年豚鼠20只,随机均分为两组,一组经圆窗导入AAV2/8-hSyn-ChR2(H134R)-mCherry构建光遗传学成年哺乳动物模型,一组经圆窗导入生理盐水作为对照组。记录分析导入前后短声(Click)诱发的听性脑干反应(Auditory Brainstem Response ABR)阈值,潜伏期及振幅,共聚焦显微镜观察病毒导入3周后光敏感蛋白在耳蜗SGNs的表达情况,470nm蓝光刺激转染SGNs并记录光诱发复合动作电位(Optically Evoked Compound Action Potential,oCAP)探索光遗传学刺激实验参数。结果:导入后豚鼠ABR阈值较导入前增加约6dB,手术及病毒导入对豚鼠听力影响较小。免疫荧光染色发现转染3周后豚鼠SGNs可见光敏感蛋白表达,利用470nm蓝色激光刺激SGNs成功诱发出oCAP。oCAP在激光强度高于3.7mW时可被诱发,其幅值随着激光强度增加而增大。5.8mW的激光能量所诱发的oCAP幅值最大,为0.78μv,这与40dB SPL声刺激诱发的复合动作电位(Acoustically Evoked Compound Action Potential,aCAP)接近,40dB SPL的aCAP幅值为0.7μv。结论:成功利用成年豚鼠建立光遗传学哺乳动物模型,动物耳蜗转染前后听力损失较小,证明经圆窗导入的转染方式安全。免疫组化染色验证了光敏感蛋白在成年豚鼠SGNs的表达、电生理实验成功记录到oCAP,表明光遗传学刺激参数可靠,为探索光遗传学转染大型哺乳动物SGNs奠定了基础。第二部分荣昌猪听功能及内耳形态学研究目的:研究荣昌猪听功能及内耳形态学特征,选择年龄合适的荣昌猪用于光遗传学大动物模型构建。方法:记录分析出生后不同阶段(P1,P7,P14和P28)的正常荣昌猪与白化荣昌猪Click-ABR阈值、潜伏期及振幅,测听结束后进行耳蜗取材,分别制作耳蜗基底膜铺片及冰冻切片,结合免疫荧光染色观察耳蜗毛细胞、血管纹及SGNs等结构。结果:白化荣昌猪P1时即为双耳重度感音神经性聋,正常荣昌猪ABR阈值为35-40dB SPL,ABR波形与人类的相似,均有七个波,各波潜伏期和振幅随着年龄增长而变化,在P14趋于稳定;白化荣昌猪P1时毛细胞及纤毛与正常荣昌猪无明显差异,P7时开始出现外毛细胞确缺失,部分纤毛聚集成簇、倒伏甚至缺失,内毛细胞在P28时仍存在;P14时SGNs仍与正常荣昌猪的无明显差异,P28时较P1减少23.72%,较同龄正常荣昌猪的SGNs减少24.94%;血管纹P1时即变薄。结论:通过研究分析正常荣昌猪及白化荣昌猪的听功能及内耳形态学特征,首次发现P14-P28是白化耳聋荣昌猪病理进展的一个重要节点,建议相关治疗研究在该时间窗内或此前进行。第三部分白化耳聋荣昌猪光遗传学研究目的:建立光遗传学耳聋大动

关键词： 混合表型急性白血病   遗传学特征   病理特点   单纯化疗   临床预后  

摘要： 目的：　　分析混合表型急性白血病(MPAL)临床特点、遗传学特征、疗效及预后影响因素。　　方法：　　以2016WHO血液肿瘤分类标准为诊断标准回顾性收集郑州大学人民医院2011年1月至2018年1月收治的初诊MPAL患者的资料，分析细胞遗传学核型、融合基因、基因突变情况、治疗经过及预后。　　结果：　　31例患者中男性22例，女性9例，中位年龄39岁，临床表现主要为贫血、出血、感染、肝脾淋巴结肿大。免疫分型：B/M型20例，T/M型10例，T/B型1例，高表达CD34、HLA-DR、CD38、CD123。遗传学分析：30例成功核型分析，正常核型12例，异常核型18例：PH染色体7例，Y染色体缺失2例，复杂核型1例，t(2;14)、add(1)(q?)、+8、+12、dup(1)(q24q44)、add(9)(q34)各1例，其他核型2例。融合基因：BCR-ABL基因7例，MLL-AF4基因1例：15例进行了二代测序，11例检出基因突变，涉及18个基因(ASXL1、ATRX、DNMT3A、EZH2、FBXW7、FLT3、IDH2、IKZF1、JAK1、KRAS、KMT2A、NOTCH1、NRAS、PHF6、RUNX1、SF3B1、TET2、WT1)。疗效及预后：缓解率：总缓解率为67%(20/30)，髓系方案57%(8/14)、淋髓兼顾方案73%(8/11)、淋系方案80%(4/5)，三种化疗方案缓解率相比无统计学差异(P=0.562);到随访终点，25例死亡，6例存活，1年总生存率为45.2%，2年总生存率为16.1%，全体患者中位OS为11.1个月(范围1.0-76.0个月)。儿童组中位OS为18.0个月，成人组中位OS为10.1个月，OS有统计学差异(P=0.041)。Ph阳性组中位OS为8.9个月，Ph阴性组中位OS12.3个月，OS有统计学差异(P=0.032)。B/M组与和T/M组、男性组与女性组的0S差异无统计学意义(P=0.395，P=0.738)。20例缓解患者中14例单纯化疗，6例进行了异基因造血干细胞移植：14例单纯化疗患者中10例死于复发，2例死于化疗后感染，2例无病生存;移植后患者中1例Ph阳性患者死于复发，1例患者死于肺癌，余4例无病生存。缓解后移植组OS优于单纯化疗组(P=0.009)。　　结论：　　***是一种高度异质性白血病类型，Ph染色体是最常见的异常核型，基因突变检出率高。　　***预后差，Ph染色体、年龄是预后影响因素。　　***复发率高，单纯化疗长期生存率低，建议在缓解期尽早行异基因造血干细胞移植治疗。

摘要： 参考文献著录格式基本参照执行GB/T 7714-2005 《文后参考文献著录规则》 ,采用顺序编码制,即按文献在文中出现的先后顺序用阿拉伯数字连续编码,并将序号置于方括号中.文后参考文献中的各篇文献应按文中引用的顺序依次排列,同一文献作者不超过3 人全部著录;超过3 人可以只著录前3人,后依文种加表示',等. '的文字(如西文加',et al. ').著录作者姓名时将姓放在前,名缩写放在姓的后面.外文期刊名称用缩写,以Index Medicus 中的格式为准;中文期刊用全名.每条参考文献均须

关键词： 乳酸乳球菌乳酸亚种   群体遗传学   功能基因组学   全基因组关联分析  

摘要： 乳酸乳球菌乳酸亚种(Lactococcus ***,***)是乳球菌属的模式种,既是自然发酵乳中常见乳酸菌,也是生产奶酪和低温发酵乳等发酵乳制品常用的发酵剂菌种之一。*** ***具有广泛的应用前景和较高的经济价值。系统解析*** ***的遗传背景、进化历程和功能特征对开发利用*** ***有着极为重要的意义。但从群体基因组水平解析*** ***遗传背景和功能特征的研究鲜有报道。本研究采用Illumina Hiseq高通量测序平台完成了 227株分离自自然发酵乳制品中的*** ***基因组重测序技术,结合NCBI已公布的89株全基因组序列,利用群体遗传学手段解析了*** ***群体的遗传背景、系统发育关系和种群结构,揭示了不同遗传谱系菌株的功能特征,利用全基因关联分析(genome-wide association analysis,GWAS)在基因组中对与关键表型相关的基因和位点进行了定位。主要研究结果如下:(1)完成了 227株L..lactis ***基因组草图的绘制,从全基因组水平对*** ***的遗传多样性进行分析,结合ANI值和TNI值,阐明*** ***遗传多样性极其丰富,高于传统细菌分类学定义中的亚种水平。(2)以*** *** IL1403为参考序列对单核苷酸多态性进行分析,共鉴定78,624个SNP位点和4,517个InDel。在全基因水平对群体的进化推动力进行了分析,整个重组带来的SNP多于突变,有效种群大,且受到较强的纯化选择压力。(3)结合NCBI已公布89株基因组数据,构建了 435个核心基因和18,719个泛基因集。深入的系统发育分析和群体结构分析发现,*** ***群体可以划分为四个分支,其中包含一个环境谱系和三个驯化谱系。四个谱系之间存在至少两个以上的独立的驯化事件。环境谱系菌株先出现驯化谱系后出现,且环境谱系菌株为整个群体遗传多样性的提供者。(4)功能基因组学研究发现,不同遗传谱系菌株之间在碳水化合物活性酶、冷热应激蛋白等功能基因拷贝数上存在显著差异,且这些差异大多是由插入序列及质粒等可移动遗传元件导致。结果表明,可移动遗传元件可能帮助不同谱系的菌株适应环境。(5)不同驯化谱系菌株之间,发酵能力存在差异。通过GWAS将菌株基因组与发酵表型数据进行关联,定位影响关键表型的基因位点。GWAS共定位到76个位点和152个基因与34个表型存在关联,关联的基因主要集中于蛋白水解酶pepF、pepO、寡肽转运酶oppC、oppD和竞争蛋白CoiA五个基因上。上述基因可能影响菌株的生长,故影响大多数表型。基于上述位点构建随机森林模型以区分菌株发酵速度快慢,模型准确度AUC高达82.19%。本研究从基因组水平,基于群体遗传学和功能基因组学方法解析*** ***群体遗传背景和功能特征,定位影响表型差异的关键功能基因位点,为优良生产特性菌株的挖掘提供科学的指导,具有重要的实际生产意义。

摘要： 本刊1978 年创刊,由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管,中华医学会与哈尔滨医科大学共同主办,是公开发行的国家级学术期刊.总编为傅松滨教授.国内统一连续出版物号为 CN 23-1536/R,ISSN 1673-4386. 2008 年本刊被中国科技论文统计源期刊(中国科技核心期刊)收录.本刊为中华医学会国际医学系列杂志之一,系公开发行的专业学术期刊. 《国际遗传学杂志》主要报道国内外遗传学与医学遗传学领域的研究成果与技术创新,主要报道形式为论著、综述、技术与方法、教学园地、研究快报、讲座和会议介绍等,适于生命科学与遗传学相关领域科研人员、教师、临床医师和研究生参考阅读.投稿需登录网站( http:/ /cmaes. medline. org. cn)进行注册投稿.

摘要： 列于该条文献末尾.文献的中英文书写示例如下: