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关键词： pregnancy   tolerance   autoimmunity   allorecognition   HLA   KIR  

摘要： Pregnancy presents a singular physiological scenario during which the maternal immune system must accommodate the semiallogeneic fetus. Fluctuations between pro- and anti-inflammatory states are required throughout gestation to facilitate uterine tissue remodeling, fetal growth and development, and finally birth. Tolerance for the fetus must be established and maintained without fundamentally compromising the maternal immune system function, so that both the mother and fetus are protected from foreign insults. Here, we review our current understanding of how genetic variation at both maternal and fetal loci affects implantation and placenta formation, thereby determining the likelihood of a successful pregnancy outcome or the development of pregnancy-related complications. We also consider the impact of pregnancy on both the maternal and fetal systemic immune systems and the related implications for modulating ongoing autoimmune diseases and triggering their development.

关键词： Molecular biology   Medicine   Bioinformatics  

摘要： Heart failure (HF) is the clinical endpoint of numerous diseases that negatively impact the heart's capacity to pump and/or fill with blood. A variety of genetic and environmental factors have been identified as critical determinants of HF susceptibility; however, these factors cannot independently explain the phenotypic diversity of human HF. Instead, a complex interplay has been theorized to exist between genetics and the environment, although the molecular underpinnings of this synergy remain poorly understood. Of the possible mechanisms, epigenetic influences are uniquely capable of explaining how acute stressors of the cardiac microenvironment trigger the stable – yet reversible – reprogramming of gene expression. DNA methylation is one such epigenetic modification that has been previously associated with metabolic adaptation to various cellular stresses in other contexts; however, its contribution to cardiac remodeling in HF remains unknown. The current dissertation therefore tests the hypothesis that epigenetics, specifically DNA methylation, encodes a cardiac transcriptional reprogramming in response to etiology-specific environmental stresses. To test this hypothesis, we first used left ventricle (LV) samples obtained from either human subjects with end-stage (NYHA Class IV-D) HF or donor controls. These cardiac biopsies were analyzed using whole-genome DNA methylation and paired next-generation RNA-sequencing. Integrative analysis revealed a robust reprogramming of cardiac DNA methylation in HF. Differential DNA methylation disproportionately affected metabolic genes in a manner consistent with the failing heart's reactivation of a glycolytic, or "fetal-like," program. Specifically, we identified promoter hyper-methylation and gene silencing of numerous oxidative intermediates, along with hypo-methylation and increased expression of glycolytic genes relative to non-failing donor hearts. Subsequent analysis from within a single cohort of HF patients also di

关键词： Ecology   Genetics  

摘要： My work aimed at investigating the aspects of reproductive biology and population genetics of three iconic prairie forbs. Microsatellite genotypes were used to determine the extent of clonal growth, genetic diversity, and genetic structure in nine populations of Asclepias lanuginosa and five populations of A. viridiflora. A nearly complete shift in the mode of reproduction, from sexual to asexual, in A. lanuginosa, appears to be the most immediate threat to survival of A. lanuginosa in these fragmented prairie remnants. For my work on Castilleja coccinea, the focus was understanding the biology underlying bract color polymorphism. Castilleja coccinea displays showy scarlet bracts throughout its range in eastern North America, but yellow bracts are predominant colors of some Midwestern populations. These populations exhibit a bract color polymorphism, with each population having predominantly yellow or scarlet bracts. I conducted hand-pollination experiments in two nearby populations, one predominantly yellow and one predominantly scarlet. Both color morphs of C. coccinea were self-compatible. I found reproductive trade-offs between a higher reproductive output in the scarlet morph and a reproductive assurance advantage in the yellow morph, which may explain the maintenance of the polymorphism in C. coccinea. Population genomics of the Midwestern C. coccinea was conducted using 958 single nucleotide polymorphisms that were variable among 10 populations and 5,532 SNPs that were variable between the color morphs, which were discovered by double digest Restriction-Site Associated DNA sequencing. Results suggest the distribution of bract colors is not correlated to the patterns of population structure and genetic diversity. Further, the two color morphs were not genetically differentiated. Geographic distance or evolutionary history scenarios failed to explain the apparent population structure and genetic differentiation. I found some indirect evidence that neutral proce

关键词： 汗孔角化症   高通量目标区域测序   致病基因   SSH1   免疫组化  

摘要： 研究背景汗孔角化病(Porokeratosis,PK)是一组罕见的、具有遗传异质性的角质形成细胞克隆异常性皮肤病。该病遗传模式主要表现为单基因常染色体显性遗传性,其病因尚不完全明确,遗传因素、机体免疫抑制、日光暴露等多项因素均可参与疾病的发生。各亚型PK共同的组织病理学特点:皮肤中央沟内的角化不全柱。根据临床特征如皮损的数量、大小、形态等以及组织病理学特点对PK进行分类。临床上可分为多个临床亚型,其中经典分型包括至少6个临床亚型:经典型Mibelli型(PM)、浅表播散型汗孔角化症(DSP),播散浅表性光化性汗孔角化症(DSAP)、线状汗孔角化症(LP),掌跖合并播散性汗孔角化症(PPPD),点状汗孔角化症(PP)。除此之外,尚有10余种较少见临床亚型被报道,既往研究发现PK患者除了临床特点的异质性外,遗传学也存在异质性。截止目前共发现至少7个连锁区域基因位点(12q23.2-24.1,15q25.1-26.1,18p11.3,1p31.3-p31.1,16q24.1-24.3,12q24.1-24.2)及 7 个致病基因(SSH1、SART3、SLC17A9及甲羟戊酸代谢通路相关4个基因(MVK,PMVK,MVD,FDPS)与PK发病密切相关。PK基因型和表型存在一定相关性。但既往研究尚存在以下问题1.既往文献报道已经发现的致病基因只能解释部分PK病例发病原因:1)MVK可解释29%(25/87)PK家系患者及20%(13/65)散发患者;2)2015年zhang等报道MVK,PMVK,MVD,FDPS基因以来,上述4个基因可以解释96%家系PK患者及67%散发PK患者。2.甲羟戊酸代谢通路上其他基因与PK相关性有待进一步研究:自2012年MVK被报道与PK发病相关以来,已发现该通路上4个基因与PK发病相关。该通路共有12个相关基因,是否都与PK发病相关有待进一步研究。***遗传异质性强,致病基因较多,Sanger测序方法检测存在多种弊端。***1,SART3,SLC1 7A9既往报道与PK相关,但存在质疑:2004年自SSH1、SART3被报道与PK相关以来,多个团队对该基因进行检查,但未发现致病突变。国外学者认为SSH1可能并不是DSAP致病基因,截止2015年国内认为只有MVK是DSAP的致病基因。SSH1,SART3,SLC1 7A9与PK的关联性有待于进一步研究。针对上述背景开展本项研究,通过本项研究以期解决以下问题:1.总结上述患者临床特征,研究发现其致病变异,并总结基因型和表型之间关系;2.验证甲羟戊酸代谢通路上其他基因是否与PK发病相关;3.进一步验证SSH1,SART3,SLC1 7A9基因与PK之间的关联性。第一部分140例汗孔角化症患者临床特点分析1.研究目的:通过对PK患者的发病特点、临床表现、临床亚型等进行回顾性分析,全面认识PK。同时通过临床特点总结,以期发现其与基因型之间相关性。2.研究方法:总结2003年-2017年我院收集的140例(64个家系及76个散发PK患者)PK患者临床资料,调取其临床登记信息如性别、年龄、发病年龄、临床亚型等信息,对上述信息进行汇总分析。3.研究结果:140例先证者中,男性87例,女性53例,男女比例为1.64:1。发病年龄从出生至76岁,平均发病年龄31.2岁。患者的发病年龄主要集中在40岁之前,40岁之后发病人群逐渐减少。140例先证者分为以下7个亚型:112例DSAP/DSP患者,9例PM,7例大斑块型(PPt),4例线性(LP),5例角化过度型(HPM)及3例生殖器受累患者(Genital PK)(其中1例合并DSP)。DSAP/DSP发病年龄跨度最大,从出生-76岁;PM型多于出生时即发病;PPt发病年龄较晚,平均发病年龄31岁;局限于生殖器部位的2例患者均于50岁以后发病。4.研究结论:从上述临床特征分析,PK患者男性患病高于女性,男女发病比例约为1.64:1;发病年龄跨度较大,从出生至60岁以上均可发病,但主要发病期位于出生起至40岁之间,青春期发病率较高。PK临床亚型以DSAP\DSP患者最多,约为总患者数量的80%。且不同的临床亚型与发病年龄之间存在一定关联性。第二部分采用高通量目标区域测序对140例汗孔角化症进行遗传学分析1.研究目的:1)发现与PK相关的致病基因或新的致病变异;2)验证甲羟戊酸代谢通路上12个基因是否均参与了 PK的发生3)验证既往报道的3个基因(SSH1,SART3,SLC1 7A9)是否为PK的致病基因;4)通过本项研究结果发现的基因型与表型之间对比,发现基因型与表型之间关联性。2.研究对象:选取自2003年-2017年本院收集的PK患者共140例(64个家系及76个散发PK患者),无亲缘关系、且不患该病的正常对照38

关键词： 景宁木兰   RAD-seq   SNP   遗传多样性   叶绿体全基因组   系统发育  

摘要： 景宁木兰(Magnolia sinostellata)是我国亚热带地区特有的木兰科木兰属植物,具有极高的科研意义与观赏价值。然而,景宁木兰分布狭窄、自然种群少、自身结实率低,加上人为活动导致的生境破碎和滥采盗挖等原因,现已被IUCN列为“濒危”物种。为了探讨景宁木兰的种质遗传状况和濒危机制,本文采用RAD-seq技术对景宁木兰群体进行SNP开发,并利用筛选出来的SNP位点对现有的6个野生居群进行群体遗传学研究,探讨其群体遗传多样性、遗传结构和群体分化,为景宁木兰种质资源保护以及合理利用提供重要的参考依据。同时,本研究采用高通量测序技术对景宁木兰叶绿体全基因组进行了研究,构建了木兰科系统发育树,开发了34对叶绿体SSR引物,为以后的研究提供了理论基础。主要结果如下:1、对景宁木兰6个居群47个个体进行RAD测序分析,共获得394.5 Gb高质量数据(Clean data),平均每个样品8.4 Gb,测序深度达3×以上,经生物信息学分析后,获得49,066,178个RAD-Tag,最终鉴定出267,168个具有代表性的SNP位点用于后续的群体遗传学分析。2、利用开发的代表性SNP位点对景宁木兰6个居群进行遗传多样性分析,结果表明景宁木兰物种水平(He=0.27312,Pi=0.32323)和居群水平上的遗传多样性(He,0.07391-0.1585;Pi,0.09986-0.19583)均较低,其可能是由以下三方面原因造成的:(1)景宁木兰自身的繁殖障碍,如自交结实率低、配子体减数分裂期间染色体结构异常等;(2)生境破碎化以及人为盗挖等原因导致种群内个体数量减少,采样不充分;(3)景宁木兰自然条件下种子萌发率低、以特殊的萌枝方式增殖等。3、基于STRUCTURE分析、PCA分析和遗传进化树分析表明,景宁木兰6个居群可分为4个遗传群组。最大似然法显示6个居群的界限清晰,NTS和QJD的亲缘关系最近。4、Fst值分析表明,景宁木兰居群间遗传分化处于中等水平(Fst:0.05962-0.44565),BGJ居群与其他居群之间具有显著分化(Fst>0.3)。AMOVA分析显示景宁木兰居群间遗传变异占19.28%(P<0.001),大部分的遗传变异发生在居群内(80.72%);按照STRUCTURE划分的遗传群组进行AMOVA分析显示:群组间的遗传变异为17.1%,群组内居群间的遗传变异仅占4.13%,而大部分的遗传变异(78.77%)发生在群组内居群内。表明景宁木兰居群间已出现一定的分化,但居群内的变异对整体变异的贡献相对更大。5、景宁木兰叶绿体全基因组总长160,076 bp,呈现典型的四分体结构,由一个大单拷贝区(LSC)、一个小单拷贝区(SSC)和一对反向重复区(IRs)构成,共编码了113种不同的基因,其中蛋白编码基因(PCGs)79个,转运RNA(t RNA)基因30个和4个核糖体RNA(r RNA)基因。通过与近缘种类群的叶绿体重复序列比较分析,最终开发了34对叶绿体SSR引物。基于叶绿体基因组全序列和蛋白编码序列构建的进化树显示,鹅掌楸属的系统位置清晰,而木兰属内部关系还不十分明确,尤其是木兰亚属和雌柄亚属的关系尚未确定。

关键词： 胶质瘤   患者源性异种移植瘤(Patient-derived Xenografts   PDXs)   侵袭生长   组织病理学   遗传学  

摘要： 研究背景:人脑胶质瘤是成年人中发病率最高、预后不良的原发性脑肿瘤,由世界卫生组织(World Health Organization,WHO)分级的Ⅰ-Ⅳ级不同恶性程度的脑肿瘤组成。弥漫性胶质瘤因其丰富的新生血管和浸润性生长的特性,导致肿瘤复发,严重威胁着人类的生命健康。尤其是恶性程度最高的胶质母细胞瘤,预后极差,患者的平均中位生存期仅为14.8月,5年生存率不到3%。胶质瘤起源于中枢神经系统的胶质细胞,异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)突变是驱动胶质瘤发生的早期关键事件。据此,2016年WHO将IDH突变状态、1p/19q共缺失和其它基因(如ATRX缺失、TP53突变)状态引入胶质瘤的诊断归类中,形成了联合组织学和分子学共同特征的“整合诊断”新标准,即将前期以组织学特征命名的星形细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤对应地分为弥漫性星形细胞瘤(IDH突变型、IDH野生型和NOS型)、少突胶质细胞瘤(IDH突变和1p/19q共缺失和NOS型)少突星形细胞瘤,NOS型和胶质母细胞瘤(IDH突变型、IDH野生型和NOS型)。其中弥漫性星形细胞瘤由WHO Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤,IDH突变型和WHO Ⅲ级间变性星形细胞瘤,IDH突变型组成;少突胶质瘤可由WHO Ⅱ级的少突胶质细胞瘤,IDH突变和1p/19q共缺失以及WHO Ⅲ级的间变性少突胶质细胞瘤,IDH突变和1p/19q共缺失组成;而胶质母细胞瘤皆为恶性程度最高的WHO Ⅳ级组成,分为胶质母细胞瘤,IDH突变型,胶质母细胞瘤IDH野生型以及儿童的弥漫性中线胶质瘤,H3K27M突变型。不同胶质瘤类型在基因突变、恶性分级、临床表现、生长方式以及对治疗的敏感性、反应性和临床结局等方面存在高度异质性和复杂性,由此导致胶质瘤的治疗效果仍不理想的结局。而研究和开发出有效的肿瘤特异性治疗方法或药物是目前解决这一困境的热点和焦点课题。建立可靠的能够模拟患者生物学特性的临床前动物模型是实现胶质瘤个体化治疗和药物筛选与评价的关键途径。基于传统的来源于胶质瘤细胞系如U87、U251、T98G的移植瘤,由于这些细胞经过长期的体外培养,其生物学特性与人胶质瘤有巨大差异,不能代表人胶质瘤的生物学特征。胶质瘤患者源性异种移植瘤(Patient-derived Xenografts,PDXs)在肿瘤形态和分子生物学等特征方面与人脑胶质瘤特性最为接近,被公认为目前最可靠的胶质瘤临床前研究模型。有关胶质瘤的PDXs研究主要集中于脑原位的PDXs和皮下PDXs两大类。将患者胶质瘤组织消化经过短期培养获得肿瘤细胞或干样肿瘤细胞移植至动物脑原位建立的患者源性原位异种移植(Patient-derived Orthotopic Xenograft,PDOX)模型与患者原发肿瘤在组织形态、生长方式以及分子遗传等方面有很大程度的相似性,且简便可行。但由于移植细胞为肿瘤实质细胞,缺少肿瘤细胞赖以生存和演进的基质细胞如成纤维细胞、免疫细胞或血管内皮细胞等,故而缺乏影响肿瘤生长的微环境。新鲜组织块的PDOX模型实施难度较大,早期有两个研究团队先后报道通过组织块法成功建立了胶质母细胞瘤PDOXs,但最近韩国学者报道应用组织块法未能成功建立PDOX模型。除PDOX模型外,将胶质瘤患者来源的组织块移植于免疫缺陷小鼠皮下建立的胶质瘤异位PDXs因具有操作简单、方便,移植瘤易于观察和传代等优点而广泛应用于生物样本库的建立、新药筛选与测试、患者预后的生物标记预测以及患者个性化治疗研究。目前通过组织块法建立的胶质瘤异位PDX模型主要集中于人胶质母细胞瘤,这些研究报道移植瘤仅在皮下呈局限性生长,从未观察到皮下移植瘤的侵袭和复发。同时包括WHO Ⅱ—Ⅳ级在内的多种级别联合胶质瘤PDXs模型的建立及其生物学特性的研究并未见报道。基于以上研究背景,我们的研究围绕以下两个部分展开:1.在获得患者知情同意后,收集WHO Ⅱ—Ⅳ级胶质瘤患者术中手术切除的肿瘤组织,经皮下移植到NOD-Prkdcscid 112rgnull(NPG)小鼠建立PDX模型,通过大体观察移植瘤存活情况,统计分析成瘤与患者临床参数的相关性,确定成瘤与胶质瘤患者年龄、性别以及胶质瘤级别、IDH突变状态和核增殖指数Ki67表达的相关性;待移植瘤生长至合适大小,进行传代至1-6代,应用游标卡尺测量移植瘤生长,评价各代次移植瘤生长潜伏期和生长速度;手术切除肉眼所见的全部移植瘤,观察切除后的移植位置是否再次生长出移植瘤,评价移植瘤保持患者胶质瘤的复发特性;通过观察除移植位置之外的移植瘤生长情况,评价移植瘤保持患者胶质瘤的侵袭性生长或扩散生长的特性。通过上述研究,以期评价患者胶质瘤来源的异种移植瘤模型成功建立的相关因素及其生长特性。2.取不同代次的

关键词： 肥胖   抑郁   遗传学   炎症   微生物  

摘要： 肥胖和抑郁都已成为严重的公共卫生问题。大量人群调查及动物研究发现,肥胖不仅是心脑血管疾病、糖尿病、癌症的危险因素,还与抑郁密切相关,所以肥胖和抑郁在生物学水平上的关联机制研究成为热点。这些生物学机制可机械地解释肥胖和抑郁之间的关系,包括遗传学的多种重叠基因,脑源性神经营养因子、维生素D及瘦素抵抗等神经内分泌因素,CRP、IL-6和TNF-α等炎症因子及微生物等机制。因此,本文就肥胖与抑郁的关联生物学机制研究进展作一综述。

关键词： 统计   遗传   教学  

摘要： 遗传学的统计部分是高等教育教学的重难点,单纯教授遗传问题中的统计分析计算部分,效果较差,学生也很难内化并灵活运用。本文解析了统计思想的内涵和其在遗传学中的重要性,从设计思想、调查思想、整理思想和分析思想方面探究了统计思想在遗传学的重要性及实践应用,提出以统计思想为切入点,结合遗传实践,将统计思想的教授渗透在遗传学教学的各个方面的教学方案,使学生更容易更深入的学习遗传学中的统计知识,并能灵活运用。

关键词： 黔灵山公园猕猴   城市岛屿化生境   人工投食   遗传多样性  

摘要： 黔灵山公园是贵阳市内一个典型的“城市岛屿”,黔灵山公园猕猴(Macaca mulatta)种群是已被隔离了60年的,由1958年从贵阳市防疫站和贵阳医学院逃逸到黔灵山公园内的6-8只猕猴形成的小种群发展而来,1985年猕猴种群数量为30只,上个世纪80年代末开始进行人工投喂猴群食物,在此之后黔灵山公园猕猴种群数量快速增长。2017年野外调查结果显示,黔灵山公园猕猴种群数量达1123只。近30年来,虽然黔灵山公园猕猴种群数量得到明显的恢复,但是其遗传背景,以及种群遗传多样性的状况没有相关研究进行过准确评估。因此,本研究旨在对黔灵山公园猕猴种群的遗传多样性、遗传结构、种群动态等内容进行探讨。得到主要结果:1)本研究根据自从2011年9月开始对黔灵山公园猕猴种群进行长期观察的数据发现,目前黔灵山公园现存猕猴种群数量为1123只,分为6个小群。从80年代末黔灵山公园内开始人工投食后,共记录到人工投食的食物种类29种,各猴群的日均投食总量超过20kg,已基本能够满足猴群的生存需要。2)采集108号新鲜粪便样品,成功扩增出了104份线粒体控制区(D-loop区)的特异性产物,基于线粒体控制区分子标记水平,检测黔灵山公园猕猴种群遗传多样性及遗传结构发现:黔灵山公园猕猴种群单倍型多样性(h)为0.614,核苷酸多样性(pi)为0.02617,遗传多样性处于中等水平;104个猕猴个体共检测到7个单倍型,其中单倍型3是最先形成的单倍型;基于马尔科夫链的蒙特卡洛方法,贝叶斯系统分析结果显示104个黔灵山公园猕猴个体在遗传上聚为3个支系,这与从Genebank上下载的来自中国267条猕猴的线粒体D-loop区序列和104黔灵山公园猕猴序列共同构建的ML系统发育树结果一致,表明黔灵山公园猕猴种群的遗传背景极可能来自3个地理单元;分子方差分析(AMOVA)和在Structure群体遗传结构分析显示黔灵山公园猕猴现存种群的遗传结构稳定,没有出现遗传分化现象,各群体间存在一定程度的基因交流现象,基因流值在(0.91458-6.66900)之间。3)本研究成功筛选出6个高多态性(PIC>0.5)微卫星位点,基于微卫星分子标记水平对黔灵山公园现存猕猴种群遗传学检测显示:6对微卫星引物在108个猕猴个体中共检测到77个等位基因,平均种群观察杂合度值为0.644,遗传多样性处于中等水平;黔灵山公园猕猴一直生活在黔灵山公园“城市岛屿”生境中,整个种群存在低到中度的近亲交配现象,这极可能是由于长达60余年的隔离,导致无外来个体的迁入,同时也缺乏扩散机会和途径;而且弥猴的社会结构是一夫多妻的婚配制度,猴王优先具有交配权,导致其它雄猴交配机会少。现存有效种群数量为177,满足保护生物学中哺乳动物较高概率的中期或长期存活目标。