关键词：
先天缺牙
家系病例对照研究
危险因素
遗传结构
摘要：
研究目的
先天缺牙是最常见的颅颌面发育畸形之一,全球约2亿人存在一颗及以上牙齿先天缺失。先天缺牙的病因理论涉及遗传因素、表观遗传因素、环境因素、进化或解剖因素等,其中遗传因素和环境因素最令人关注,但具体有哪些遗传或环境危险因素导致先天缺牙的发生、这些因素之间存在哪些关联或相互作用尚不明确,而且特别缺乏大规模人群研究或者病例对照研究以明确先天缺牙相关的遗传和环境因素,为先天缺牙个体或患病风险人群的疾病预防带来了挑战。本课题计划通过家系病例对照研究、人群研究及遗传研究,全面筛查先天缺牙的危险因素、探讨遗传和环境因素的作用模式及其相互关系。
研究方法
第一部分先天缺牙家系病例对照研究
采用1:2性别配比的家系病例对照研究方法。收集2022年2月-2023年6月在空军军医大学第三附属医院参与研究的106个先天缺牙家庭及197个健康对照家庭(共1003个参与者)。所有参与者及其家庭成员都接受了全面的医学评估和详细的检查,并由医生完成《临床评估表》。临床评估表详细记录了参与者的口腔牙齿信息及其他软硬组织情况。随后采用曲面断层片和口腔颌面锥形束CT(Cone beam CT,CBCT)等影像检查以确定缺牙数目,并观察余留牙与骨组织情况。通过多学科会诊和常规临床生化检查,进一步对参与者的口腔和全身特征进行评估。随后总结了病例组与对照组家庭一级亲属的口腔及全身特征,并计算了先天缺牙在一级亲属的患病率。
由已完成统一培训的医生对患儿的父母或其监护人进行危险因素评估,并填写《先天缺牙危险因素评估表》。分析母孕期及父亲备孕期危险因素,相关数据进行单因素和多因素Logistic回归分析。
采用了Penrose方法估计先天缺牙的遗传模型。利用Falconer方法估计先天缺牙一级亲属的遗传度。
第二部分先天缺牙遗传结构分析
收集第一部分研究中20个先天缺牙家系,根据临床表型特征绘制家系图谱,并分析其遗传方式。采集20个患病家系共66人的外周血样本,并从中提取基因组DNA,开展全外显子组测序和生物信息学分析,进一步开展PCR和一代测序。总结和分析各个家系的临床表型与基因型的关系、相关的遗传模式和基因变异特征。
第三部分先天缺牙问卷研究
从2022年2月至2022年4月,来自全国各地的志愿者通过手机软件扫描二维码匿名参与问卷研究。问卷采用专业的问卷设计平台“问卷星”来设计并开展调查。本研究共纳入1184份问卷用于临床分析。我们随后按1:2的病例对照比例(103例病例和229例对照)选择问卷进行危险因素分析。
研究结果
第一部分先天缺牙家系病例对照研究
1.在106个病例家庭中,106个先证者和57个家庭成员存在先天缺牙。在197对照组家庭中,共18个家庭成员存在先天缺牙。
2.病例组先证者的表型分析发现,非综合征型先天缺牙占83.0%,综合征型先天缺牙17.0%。17.92%的先证者存在余留牙小牙畸形。在综合征型先天缺牙患者伴发的系统病变中,最容易受累的为中枢神经系统,其次为皮肤及毛发异常。
3.通过对比先证者及其父母先天缺牙表型特征,发现67.50%的先证者与其父母缺牙数目相似,而剩余32.50%较其父母缺失更多牙齿。
4.危险因素分析发现,具有统计学意义的危险因素包括:先天缺牙家族史、社会经济学地位(中、低水平)、母亲孕期罹患系统性疾病、二手烟暴露(≥3天/周)、使用电子设备频率(≥4h/天)等。
5.先天缺牙是一个复杂性状,总体符合多基因遗传模式。先天缺牙遗传度为82.1%,女性遗传度高于男性,综合征型高于非综合征型;多数牙缺失或全口无牙的遗传度高于少数牙缺失。
第二部分先天缺牙遗传结构分析
1.先天缺牙遗传与环境因素的归因比分别占82.1%和17.9%。除了3.8%的患者与染色体变异有关外,先天缺牙表现出多种遗传模式,约44.7%病例符合传统的单基因模式,42.1%表现为寡基因模式,另有13.2%表现为潜在多基因或其他遗传模式。
2.对比不同类型先天缺牙携带已知先天缺牙致病基因的有害性发现,Ⅱ型及Ⅲ型先天缺牙携带致病性及良性基因变异的几率高于I型先天缺牙及无表型变异携带者,并呈现出梯度效应。
3.一半以上先天缺牙患者携带WNT10A基因变异,并常以单基因或寡基因模式遗传。
第三部分先天缺牙问卷研究
1.问卷研究估算出先天缺牙总体患病率为8.70%,其中缺失不足6颗牙齿的I型先天缺牙、缺失6颗及以上牙齿的Ⅱ型与Ⅲ型先天缺牙患病率分别为8.28%和0.42%。
2.问卷研究中各个危险因素在病例与对照组的暴露率总体低于家系研究。
3.先天缺牙家族史、母孕期患系统性疾病、父亲备孕期接触有毒化学物或放射物是先天缺牙发生的3个危险因素。
结论
1.先天缺牙属于复杂性状,不仅造成不同数目的牙齿先天缺失,还可伴有牙
