关键词：
主动脉缩窄
产前诊断
染色体微阵列分析
全外显子测序
主动脉峡部Z评分
预后
摘要：
目的
1.联合应用染色体微阵列分析(Chromosome microarray analysis,CMA)和全外显子测序(Whole exome sequencing,WES)对产前超声诊断为疑似主动脉缩窄(Coarctation of aorta,COA)的胎儿进行遗传学病因分析,评估CMA和WES对胎儿COA的诊断价值。
2.对胎儿COA进行基因型和表型关联分析,识别与COA相关的染色体异常、拷贝数变异(Copy number variation,CNV)和单核苷酸变异(Singlenucleotide variant,SNV)。
3.收集产前超声首次诊断为疑似COA时的主动脉峡部Z评分(Z-scores of the aortic isthmus,ZAI),据此对胎儿COA病例进行分组,分析不同严重程度COA的遗传性疾病风险。
4.随访COA胎儿的围产期结局和产后生长发育情况,为COA的产前诊断和遗传咨询提供更多客观依据。
方法
1.本研究采用回顾性分析,收集2014年9月至2023年9月期间在广州市妇女儿童医疗中心经胎儿超声心动图和/或III级彩超首次诊断为疑似COA,并在本院行侵入性产前诊断CMA和/或核型分析的184例胎儿病例,部分CMA未明诊断病例进一步行WES核心家系检测(n=54)。
2.根据是否合并其他超声异常,将所有疑诊为COA的胎儿分为两组,分别为孤立性COA胎儿组(n=24)和非孤立性COA胎儿组(n=160)。非孤立性COA进一步分为COA合并其他心内畸形(n=63)、COA合并胎儿生长受限(n=15)、COA合并中枢神经系统畸形(n=1)、COA合并骨骼系统畸形(n=2)、COA合并泌尿系统畸形(n=2)、COA合并胸/腹腔异常(n=1)、COA合并多系统畸形(n=63)、COA合并超声软指标(n=12)和COA合并脉管畸形和脐带实性包块(疑似畸胎瘤)(n=1)。
3.回顾所有胎儿首次诊断为疑似COA时的超声心动图和/或III级彩超报告,共记录了97例胎儿主动脉峡部Z评分(ZAI)。其中,-2.00C,EP300基因c.277dup(***93Profs Ter28),NR2F2基因c.265A>G(***89Glu)和ZMIZ1基因c.3204A>G(***1068Trpext Ter131)。
4.孤立性COA胎儿的CMA及WES检出率均为0(0/24和0/2),非孤立性COA胎儿的CMA及WES检出率分别为11.3%(18/160)和15.4%(8/52),这两组间的CMA和WES检出率均无显著差异(P>0.05)。非孤立性COA胎儿病例中,COA合并胎儿生长受限的CMA检出率最高(20%,3/15),而COA合并多系统畸形的WES检出率最高(22.7%,5/22)。COA合并超声软指标的CMA和WES检出率较高,均为16.7%(2/12和1/6)。
5.本研究中共24例COA胎儿获得遗传学诊断,其中2例为双重诊断,同时检出致病性CNVs和SNVs,占所有阳性诊断病例的8.4%(2/24)。
6.在可获得ZAI的97例胎儿中,-4.000.05)。这三组的WES检出率分别为12.5%(2/16)、14.3%(1/7)和37.5%(3/8),ZAI≤-5.00SDs组的WES检出率高于前两组,但差异未达统计学意义(P>0.05)。孤立性COA病例中,无ZAI≤-5.00SDs病例(n=0),且其余两组的CMA和WES检出率均为0。
7.本研究共成功随访156例(84.8%,156/184)胎儿。24例阳性诊断病例中,17例终止妊娠,2例失访,1例流产,4例出生(3例遗传自父母一方,1例为新发CNVs)。11例VUS病例中,6例终止妊娠,4例继续妊娠,1例失访。CMA(包括CMA及WES均阴性)阴性病例(n=149)中,23例终止妊娠,101例继续妊娠,25例失访。
8.共有106例胎儿出生,中位随访时间为生后8个月。33例(31.1%,33/106)婴儿出生后确诊COA,其中75.8%(25/33)接受COA手术。孤立性COA中仅有两例胎儿出生后确诊COA,且在接受COA手术后均发育良好。绝大多数(91.5%,97/106)婴儿短期预后良好。产前遗传学检测阴性的病例中,92.9%(92/99)的患者短期预后良好。
结论
1.对于产前超声疑似为COA的胎儿病例,CMA和WES的检出率分别为9.8%和14.8%。在阳性诊断病例中,8.4%的病例同时检出致病性CNVs和SNVs,因此对COA胎儿病例可考虑同时或序贯行CMA和WES检测,以利于查明完整的遗传学病因,评估胎儿预后及再发风险。
2.7q11.23微缺失(Williams-Beuren综合征)、1
